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DYNASTAT


DYNASTAT
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
DYNASTAT 20 mg Polvere per soluzione iniettabile
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Flaconcino da 20 mg: ciascun flaconcino contiene 20 mg di
parecoxib (pari a 21,18 mg di parecoxib sodico) da ricostituire.
Dopo ricostituzione, la concentrazione finale di parecoxib e` di
20 mg/ml.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Polvere per soluzione iniettabile.
Polvere da bianca a biancastra.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento a breve termine del dolore postoperatorio.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La dose raccomandata di 40 mg, somministrata per via endovenosa
(e.v.) o intramuscolare (i.m.); ad essa possono seguire ad
intervalli di 6-12 ore somministrazioni di 20 mg o di 40 mg
secondo necessita`, purche` non si superi la dose giornaliera di
80 mg. L`iniezione endovenosa in bolo puo` essere praticata
rapidamente e direttamente in vena o in una linea esistente.
L`iniezione intramuscolare deve essere eseguita lentamente e in
profondita` nel muscolo (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni
per la ricostituzione).
ANZIANI:
nei pazienti anziani (eta`=65 anni) non e` in genere
necessario un aggiustamento del dosaggio. Tuttavia, nei pazienti
anziani con un peso corporeo inferiore ai 50 kg, il trattamento
deve essere iniziato con un dosaggio di Dynastat pari alla meta`
di quello normalmente raccomandato e la dose massima giornaliera
deve essere ridotta a 40 mg (vedere 5.2).
ALTERATA FUNZIONALITA` EPATICA:
nei pazienti con lieve alterazione
della funzionalita` epatica (scala Child-Pugh 5-6) non e`
generalmente necessario procedere ad un aggiustamento del
dosaggio. I pazienti con moderata alterazione della funzionalita`
epatica (scala Child-Pugh 7-9) devono iniziare la terapia con
cautela e con un dosaggio di Dynastat pari alla meta` di quello
normalmente raccomandato e ridurre la dose massima giornaliera a
40 mg. Non sono disponibili dati clinici in pazienti affetti da
grave alterazione della funzionalita` epatica (scala Child-Pugh
maggiore 9), pertanto l`impiego di Dynastat non e` raccomandato in
questa categoria di pazienti (vedere 4.3 e 5.2).
ALTERATA FUNZIONALITA` RENALE:
sulla base dei risultati di
farmacocinetica, nei pazienti con alterazione lieve-moderata della
funzionalita` renale (clearance della creatinina 30-80 ml/min.) o
grave (clearance della creatinina minore 30 ml/min.) non e`
necessario procedere ad un aggiustamento del dosaggio. Tuttavia si
raccomanda cautela riguardo ai pazienti con alterazione della
funzionalita` renale o ai pazienti che possono essere predisposti
alla ritenzione di fluidi (vedere 4.4 e 5.2).
BAMBINI ED ADOLESCENTI:
Dynastat non e` stato studiato in pazienti
di eta` inferiore ai 18 anni. Pertanto l`uso di Dynastat non e`
raccomandato in questi pazienti.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti (vedere 6.1).
Pazienti nei quali si siano verificati broncospasmo, rinite acuta,
polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo
allergico successivamente all`assunzione di acido acetilsalicilico
o FANS o altri inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi-2 (COX-
2).
Terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere 4.6 e 5.3).
Grave alterazione della funzionalita` epatica (scala Child-Pugh
maggiore 9).
Ulcera peptica in fase attiva o sanguinamento gastrointestinale.
Malattie infiammatorie intestinali.
Grave insufficienza cardiaca congestizia.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E SPECIALI PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
L`esperienza clinica con Dynastat oltre i due giorni e` limitata.
Dynastat e` stato studiato in chirurgia odontoiatrica, ortopedica,
ginecologica (principalmente in caso di isterectomia) e in
interventi di by-pass aortocoronarico. L`esperienza nell`ambito di
altre tipologie di intervento chirurgico, ad esempio in chirurgia
gastrointestinale o urologica, e` limitata.
Si raccomanda di utilizzare Dynastat con cautela nel trattamento
del dolore in pazienti che si sono sottoposti ad un intervento di
by-pass aortocoronarico in quanto questi possono essere esposti ad
un piu` elevato rischio di eventi avversi quali accidenti
cerebrovascolari, disfunzioni renali o complicazioni alla ferita
sternale (infezioni, deiscenze), in particolar modo quelli con
anamnesi positiva per malattie cerebrovascolari o con un indice di
massa corporea maggiore 30 kg/m2 (vedere 4.8).
Poiche` l`inibizione della sintesi delle prostaglandine puo`
determinare un deterioramente della funzionalita` renale e
ritenzione di liquidi, occorre cautela nel somministrare Dynastat
a pazienti con alterata funzionalita` renale (vedere 4.2) o
ipertensione, o a pazienti con funzionalita` cardiaca o epatica
compromessa o qualora questi siano affetti da altre condizioni che
predispongano alla ritenzione di liquidi.
Si raccomanda cautela quando si inizi la terapia con Dynastat in
pazienti disidratati. In questo caso e` consigliabile procedere
alla loro reidratazione prima di iniziare la terapia con Dynastat.
Si raccomanda di utilizzare Dynastat con cautela in pazienti con
moderata alterazione della funzionalita` epatica (scala di Child-
Pugh: 7-9) (vedere 4.2).
Dynastat puo` mascherare gli stati febbrili (vedere 5.1). Sono
stati segnalati casi isolati relativi all`aggravarsi di infezioni
dei tessuti molli in concomitanza all`uso di FANS e nel corso di
studi preclinici con Dynastat (vedere 5.3). Si raccomanda cautela
nel monitorare l`incisione chirurgica nei pazienti operati
trattati con Dynastat verificandone eventuali segni di infezione.
Perforazioni, ulcere o sanguinamenti del tratto gastrointestinale
superiore, sono stati riscontrati in pazienti trattati con
Dynastat. Pertanto, pazienti con anamnesi positiva per
perforazioni, ulcere o sanguinamenti del tratto gastrointestinale
superiore devono essere trattati con cautela.
Poiche` non ha effetti sulle piastrine, Dynastat non e` un
sostituito dell`acido acetilsalicilico per la profilassi
cardiovascolare.
Si raccomanda cautela nel somministrare Dynastat in concomitanza a
warfarin (vedere 4.5).
Analogamente a qualsiasi farmaco che inibisce la COX-2, l`uso di
Dynastat non e` raccomandato a donne che hanno pianificato una
gravidanza (vedere 4.6 e 5.1).
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
La terapia anticoagulante deve essere monitorata, in particolare
durante i primi giorni di terapia con Dynastat in pazienti gia` in
trattamento con warfarin o sostanze simili, dal momento che questa
tipologia di pazienti presenta un piu` elevato rischio di
complicanze emorragiche.
Dynastat non ha avuto alcun effetto sull`inibizione
dell`aggregazione piastrinica o del tempo di sanguinamento mediati
dall`acido acetilsalicilico. Studi clinici hanno dimostrato che
Dynastat puo` essere utilizzato in associazione a bassi dosaggi di
acido acetilsalicilico (= 325 mg).
La somministrazione concomitante di parecoxib sodico e di eparina
non ha avuto effetti sulla farmacodinamica dell`eparina (tempo di
tromboplastina parziale attivata) rispetto alla sola eparina.
I FANS possono ridurre l`effetto dei diuretici e degli
antiipertensivi. Analogamente ai FANS il rischio di insufficienza
renale acuta puo` essere aumentato quando gli ACE inibitori o
diuretici vengano somministrati insieme a parecoxib sodico.
L`associazione di FANS con ciclosporina o tacrolimus puo`
aumentare l`effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus. La
funzionalita` renale dovrebbe essere monitorata quando parecoxib
sodico e una qualsiasi di queste sostanze vengano somministrate
contemporaneamente.
Dynastat puo` essere utilizzato in associazione agli analgesici
oppiacei. Quando Dynastat viene utilizzato in associazione a
morfina, puo` essere impiegata una dose ridotta di morfina
(inferiore del 28-36%) per ottenere lo stesso livello clinico di
analgesia.
EFFETTI DI ALTRI PRODOTTI MEDICINALI SULLA FARMACOCINETICA DI
PARECOXIB (O DELLA SUA PORZIONE ATTIVA VALDECOXIB)
Parecoxib viene rapidamente idrolizzato in sostanza attiva
valdecoxib. Studi condotti nell`uomo hanno dimostrato che il
metabolismo di valdecoxib e` mediato principalmente dagli
isoenzimi citocromiali 3A4 e 2C9.
L`esposizione plasmatica (AUC e Cmax) e valdecoxib e` risultata
incrementata (38% e 24% rispettivamente) in caso di
somministrazione concomitante al ketoconazolo (inibitore del
CYP3A4), tuttavia un aggiustamento del dosaggio non e` ritenuto in
generale necessario per i pazienti trattati con ketoconazolo.
Gli effetti dell`induzione enzimatica non sono stati studiati. Il
metabolismo di valdecoxib puo` aumentare nel caso in cui questo
venga somministrato insieme a farmaci che inducono enzimi quali
rifampicina, fenitoina, carbamazepina o desometasone.
EFFETTI DI PARECOXIB (O DEL SUO METABOLITA ATTIVO VALDECOXIB)
SULLA FARMACOCINETICA DI ALTRI PRODOTTI MEDICINALI
Il trattamento con valdecoxib (40 mg due volte al giorno per 7
giorni) ha aumentato di 3 volte la concentrazione plasmatica di
destrometorfano (substrato del citocromo CYP2D6). Pertanto si
raccomanda cautela nel somministrare Dynastat insieme ad altri
medicinali metabolizzati prevalentemente dal citocromo CYP2D6 che
hanno margini terapeutici ristretti (ad esempio, flecainide,
propafenone e metoprololo).
L`esposizione plasmatica di omeprazolo (substrato del citocromo
CYP2C19) somministrato ad un dosaggio di 40 mg una volta al giorno
e` aumentata del 46% in seguito a somministrazione di valdecoxib
40 mg due volte al giorno per 7 giorni, mentre l`esposizione
plasmatica al valdecoxib e` rimasta inalterata.
Questi risultati dimostrano che, nonostante valdecoxib non sia
metabolizzato dal citocromo CYP2C19, valdecoxib potrebbe essere un
inibitore di questo isoenzima. Pertanto si raccomanda cautela nel
somministrare Dynastat in associazione a farmaci noti per essere
substrati del citocromo CYP2C19 (ad esempio fenitoina, diazepam o
imipramina).
Nel corso di studi di interazione in pazienti con artrite
reumatoide trattati settimanalmente con metotrexato per via
intramuscolare, valdecoxib somministrato per via orale (40 mg due
volte al giorno) non ha indotto effetti clinicamente significativi
sulle concentrazioni plasmatiche del metotrexato. Tuttavia un
monitoraggio adeguato della tossicita` da metotrexato deve essere
tenuto in considerazione qualora questi due prodotti medicinali
vengano somministrati in associazione.
La somministrazione concomitante di valdecoxib e litio ha
provocato riduzioni significative della clearance sierica (25%) e
della clearance renale (30%) del litio con un`esposizione sierica
superiore del 34% rispetto al solo litio. Le concentrazioni
sieriche del litio devono essere attentamente monitorate quando
viene avviata o monitorata la terapia con parecoxib sodico in
pazienti in trattamento con litio.
La somministrazione concomitante di valdecoxib e glibenclamide
(substrato del citocromo CYP3A4) non ha avuto effetti sulla
farmacocinetica (esposizione) o sulla farmacodinamica (livelli di
glucosio e di insulina nel sangue) di glibenclamide.
ANESTETICI INIETTABILI:
la somministrazione concomitante di
parecoxib sodico 40 mg per via endovenosa e propofol (substrato
del CYP2C9) o midazolam (substrato del CYP3A4) non ha modificato
la farmacocinetica (metabolismo ed esposizione) o la
farmacodinamica (effetti sull`elettrocardiogramma, test
psicomotori e tempo di risveglio dalla sedazione) di propofol o
midazolam somministrati per via endovenosa. Inoltre, la
somministrazione concomitante di valdecoxib non ha avuto effetti
significativi sul metabolismo a livello epatico o intestinale
mediato dal citocromo CYP3A4 di midazolam somministrato per via
orale. La somministrazione di parecoxib sodico 40 mg per via
endovenosa non ha alterato la farmacocinetica di fentanile o
alfentanile (substrati del CYP3A4) somministrati per via
endovenosa.
ANESTETICI INALABILI:
non sono stati condotti studi specifici di
interazione. In studi di chirurgia nel corso dei quali parecoxib
e` stato somministrato in fase preoperatoria, non e` stata
osservata alcuna interazione a livello di farmacodinamica in
pazienti trattati con parecoxib sodico e sostanze anestetiche per
via inalatoria quali ossido nitroso ed isoflurano (vedere 5.1).
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

GRAVIDANZA:
L`uso di Dynastat e` controindicato durante l`ultimo trimestre di
gravidanza in quanto, analogamente agli altri farmaci che
inibiscono la sintesi delle prostaglandine, puo` provocare la
chiusura prematura del dotto arterioso o inerzia uterina (vedere
4.3, 5.1 e 5.3).
Analogamente ad altri inibitori della COX-2, l`uso di Dynastat non
e` raccomandato in donne che hanno pianificato una gravidanza
(vedere 4.4, 5.1 e 5.3).
Non sono disponibili dati clinici adeguati relativi all`uso di
parecoxib sodico in gravidanza o durante il travaglio. Studi
condotti sull`animale hanno dimostrato effetti sulla capacita`
riproduttiva (vedere 5.1 e 5.3). Il rischio potenziale per l`uomo
non e` noto. Dynastat non deve essere impiegato nel corso dei
primi due trimestri di gravidanza o durante il travaglio a meno
che il potenziale beneficio per la paziente non sia superiore al
potenziale rischio per il feto.
ALLATTAMENTO:
Parecoxib, valdecoxib (il suo metabolita attivo) e un metabolita
attivo del valdecoxib sono escreti nel latte di ratti. Non e` noto
se valdecoxib sia escreto nel latte umano. Dynastat non deve
essere somministrato durante l`allattamento (vedere 4.3 e 5.3).
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati effettuati studi sull`effetto di Dynastat sulla
capacita` di guidare veicoli e sull`uso di macchinari. Tuttavia,
i pazienti che avvertano capogiri, vertigini o sonnolenza in
seguito a somministrazione di Dynastat devono evitare di guidare o
di usare macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Di tutti i pazienti trattati con Dynastat durante studi clinici
controllati, 1962 pazienti presentavano dolore postoperatorio.
In 12 studi controllati verso placebo, durante i quali 1543
pazienti sono stati trattati con Dynastat 20 mg o 40 mg in dose
singola o multipla (fino a 80 mg/die) e in cui erano previste la
somministrazione in chirurgia odontoiatrica, ginecologica,
ortopedica o in interventi di by-pass aortocoronarico nonche` la
somministrazione preoperatoria in chirurgia odontoiatrica ed
ortopedica, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati
che hanno avuto un`incidenza superiore a placebo. L`incidenza di
ritiri da questi studi per eventi avversi e` stata pari al 5,0%
per i pazienti trattati con Dynastat e del 4,3% per i pazienti
trattati con placebo.
COMUNI (MAGGIORE/UGUALE 1/100, MINORE 1/10)
DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO:
ipertensione, ipotensione.
EFFETTI SISTEMICI -
DISTURBI DI CARATTERE GENERALE:
mal di
schiena, edema periferico.
DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO:
ipoestesia.
DISTURBI DELL`APPARATO GASTROINTESTINALE:
osteite alveolare
(alveolite postestrazione), dispepsia, flatulenza.
DISTURBI METABOLICI E NUTRIZIONALI:
aumento della creatinina,
ipopotassiemia.
DISTURBI PSICHIATRICI:
agitazione, insonnia.
DISTURBI DEI GLOBULI ROSSI:
anemia postoperatoria.
DISTURBI RESPIRATORI:
faringite, insufficienza respiratoria.
DISTURBI DELLA CUTE E DEGLI ANNESSI CUTANEI:
prurito.
DISTURBI DELL`APPARATO URINARIO:
oliguria.
NON COMUNI (MAGGIORE/UGUALE 1/1000, MINORE 1/100)
DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO:
ipertensione aggravata.
EFFETTI SISTEMICI -
DISTURBI DI CARATTERE GENERALE:
drenaggio
anomalo del siero dalla ferita chirurgica sternale, infezione di
ferita.
DISTURBI DELL`APPARATO GASTROINTESTINALE:
ulcerazione
gastrointestinale.
DISTURBI DELLA FREQUENZA E DEL RITMO CARDIACO:
bradicardia.
DISTURBI EPATICI E DEL SISTEMA BILIARE:
aumento di SGOT, aumento
di SGPT.
DISTURBI METABOLICI E NUTRIZIONALI:
iperazotemia.
DISTURBI DELLE PIASTRINE, PROBLEMI DI SANGUINAMENTO E
COAGULAZIONE:
ecchimosi, trombocitopenia.
DISTURBI VASCOLARI (EXTRACARDIACI): disturbi cerebrovascolari.
I seguenti effetti indesiderati gravi manifestatisi con frequenza
rara sono stati riportati in associazione con l`uso di FANS e non
si possono pertanto escludere per Dynastat: insufficienza renale
acuta, insufficienza cardiaca congestizia, shock anafilattico,
broncospasmo, epatite.
Pazienti in trattamento con Dynastat sottoposti ad un intervento
di by-pass coronarico possono essere esposti ad un piu` elevato
rischio di eventi avversi quali accidenti cerebrovascolari,
disfunzioni renali o complicazioni alla ferita sternale.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati evidenziati casi di sovradosaggio da parecoxib nel
corso degli studi clinici.
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattati con un
trattamento sintomatico e di supporto. Valdecoxib non viene
eliminato tramite emodialisi. La diuresi o l`alcalinizzazione
dell`urina possono non essere metodi efficaci dato l`elevato
legame di valdecoxib alle proteine plasmatiche.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: Coxib, codice
ATC:
M01AH
Parecoxib e` un profarmaco di valdecoxib. Il meccanismo d`azione
di valdecoxib e` riconducibile all`inibizione della sintesi delle
prostaglandine mediata dalla cicloossigenasi-2 (COX-2). La
cicloossigenasi e` responsabile della genesi delle prostaglandine.
Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. E`
stato dimostrato che la COX-2 e` l`isoforma dell`enzima la cui
concentrazione viene aumentata in risposta a stimoli pro-
infiammatori e si ritiene essere principalmente responsabile della
sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e
febbre. Alle dosi terapeutiche, valdecoxib e` un inibitore
selettivo della COX-2 sia delle prostaglandine periferiche sia di
quelle centrali mentre non inibisce la COX-1, risparmiando quindi
i processi fisiologici mediati dalla COX-1 a livello dei tessuti,
particolarmente nello stomaco, intestino e piastrine. La COX-2 e`
probabilmente coinvolta anche nei processi di ovulazione, impianto
dell`ovulo e chiusura del dotto arterioso, nell`attivita` del
sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del
dolore e funzionalita` cognitiva).
L`efficacia di Dynastat e` stata stabilita nel corso di studi
clinici in cui era presente una componente dolorosa nell`ambito di
interventi di chirurgia odontoiatrica, ginecologica
(isterectomia), ortopedica (inserimento di protesi del ginocchio e
d`anca) e di by-pass coronarico. La comparsa del primo
percettibile effetto analgesico si e` manifestata in 7-13 minuti,
l`effetto analgesico clinicamente significativo in 23-39 minuti e
l`effetto di picco entro le 2 ore successive la somministrazione
di Dynastat 40 mg a dosi singole per via endovenosa o
intramuscolare.
La portata dell`effetto analgesico della dose di 40 mg e`
risultata comparabile a quella di ketorolac 60 mg somministrato
per via intramuscolare o di ketorolac 30 mg somministrato per via
via endovenosa.
Dopo somministrazione singola, la durata dell`effetto analgesico
si e` dimostrata dipendente dalla dose e dal modello clinico del
dolore ed e` variata da 6 ore fino a piu` di 12 ore.
STUDI SULL`APPARATO GASTROINTESTINALE:
in studi di breve durata (7
giorni), l`incidenza di ulcere gastroduodenali o di erosioni
osservate endoscopicamente in soggetti sani giovani o anziani
(eta` maggiore/uguale 65 anni) dopo somministrazione di Dynastat
(5-21%), sebbene sia risultata superiore a quella riscontata con
placebo (5-12%), e` significativamente piu` bassa da un punto di
vista statistico rispetto all`incidenza osservata con i FANS (66-
90%).
STUDI SULLE PIASTRINE:
nel corso di una serie di studi clinici di
piccole dimensioni, a dosi multiple condotti in soggetti sani
giovani e anziani, la somministrazione di Dynastat 20 mg o 40 mg
due volte al giorno, non ha evidenziato alcun effetto
sull`aggregazione piastrinica o sul sanguinamento rispetto a
placebo. In soggetti giovani la somministrazione di Dynastat 40 mg
due volte al giorno non ha determinato un effetto clinicamente
significativo sull`inibizione della funzionalita` piastrinica
mediata da aspirina (vedere 4.5).
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Dopo somministrazione per via endovenosa o intramuscolare,
parecoxib viene rapidamente convertito a valdecoxib, la porzione
farmacologicamente attiva, mediante idrolisi enzimatica nel
fegato.
ASSORBIMENTO
L`esposizione di valdecoxib dopo somministrazione di dosi singole
di Dynastat, determinata sia in base all`area sotto la curva
concentrazione plasmatica verso tempo (AUC) che al picco di
concentrazione plasmatica (Cmax), e` approssimativamente lineare
nell`intervallo delle dosi cliniche. I valori di AUC e di Cmax
dopo somministrazione di dosi due volte al giorno sono risultati
lineari fino a 50 mg per via endovenosa e 20 mg per via
intramuscolare. Le concentrazioni plasmatiche di valdecoxib allo
STEADY STATE sono state raggiunte entro 4 giorni in regime di
doppia somministrazione giornaliera.
La massima concentrazione plasmatica di valdecoxib e` stata
raggiunta in circa 30 minuti e in 1 ora circa rispettivamente dopo
la somministrazione di dosi singole per via endovenosa e
intramuscolare di parecoxib sodico 20 mg. L`esposizione a
valdecoxib dopo somministrazioni per via endovenosa e
intramuscolare e` risultata simile in termini di AUC e Cmax.
L`esposizione a parecoxib e` risultata simile in termini di AUC
dopo somministrazione sia per via endovenosa sia per via
intramuscolare. Il valore di Cmax medio di parecoxib
successivamente a somministrazione per via intramuscolare e`
risultato inferiore rispetto alla somministrazione endovenosa in
bolo, fattore attribuibile ad un assorbimento extravascolare
rallentato dopo somministrazione per via intramuscolare. Queste
riduzioni non sono da considerarsi di rilievo clinico dal momento
che il valore di Cmax di valdecoxib e` comparibile in seguito a
somministrazione per via intramuscolare e endovenosa.
DISTRIBUZIONE
Il volume di distribuzione di valdecoxib dopo somministrazione per
via endovenosa e` di circa 55 litri. Il legame alle proteine
plasmatiche e` circa del 98% nell`intervalo di concentrazione
ottenuto con i piu` alti dosaggi raccomandati, ovvero 80 mg/die.
Valdecoxib, ma non parecoxib, e` ampiamente ripartito negli
eritrociti.
METABOLISMO
IN VIVO parecoxib viene rapidamente convertito quasi completamente
a valdecoxib ed acido propionico con un`emivita plasmatica di
circa 22 minuti. L`eliminazione di valdecoxib e` da ascrivere ad
un intenso metabolismo epatico che coinvolge molteplici vie
metaboliche tra le quali quella del citocromo P450 (CYP) frazioni
3A4 e 2C9 e la glucuronizzazione della porzione sulfonamidica (20%
circa). Nel plasma umano e` stato identificato un metabolita
idrossilato di valdecoxib (attraverso la via citocromiale) che e`
attivo quale inibitore della COX-2. Questo metabolita rappresenta
circa il 10% della concentrazione di valdecoxib; a causa della
bassa concentrazione di questo metabolita non si ritiene che
questo possa avere un effetto clinicamente significativo
successivamente alla somministrazione di dosi terapeutiche di
parecoxib sodico.
ELIMINAZIONE
Valdecoxib e` eliminato mediante metabolismo epatico e meno del 5%
di valdecoxib si ritrova nelle urine in forma immodificata.
Nessuna traccia di parecoxib e` stata ritrovata immodifcata nelle
urine mentre nelle feci sono state riscontrate solo tracce. Circa
il 70% della dose e` escreto nelle urine sotto forma di metaboliti
inattivi. La clerance plasmatica (CLp) di valdecoxib e` di circa 6
litri/ora. L`emivita di eliminazione (t/1/2) di valdecoxib dopo
somministrazione per via endovenosa o intramuscolare di parecoxib
sodico e` pari a circa 8 ore.
ANZIANI:
Dynastat e` stato somministrato nel corso di studi
farmacocinetici e clinici a 335 soggetti anziani (di eta` compresa
tra 65 e 96 anni). In soggetti anziani sani, la clearance
apparente di valdecoxib assunto per via orale e` risultata ridotta
dimostrando un`esposizione plasmatica di valdecoxib superiore di
circa il 40% rispetto a soggetti giovani sani.
L`esposizione plasmatica di valdecoxib allo STEADY STATE
aggiustata sulla base del peso corporeo e` risultata piu` elevata
di circa il 16% nelle donne anziane rispetto a quanto osservato
nei soggetti anziani di sesso maschile (vedere 4.2).
ALTERATA FUNZIONALITA` RENALE:
nei pazienti con insufficienza
renale di vario grado ai quali e` stato somministrato Dynastat 20
mg per via endovenosa, parecoxib e` stato rapidamente allontanato
dal plasma. Poiche` l`eliminazione di valdecoxib non avviene
principalmente a livello renale, non e` stata riscontrata alcuna
variazione nella clearance di valdecoxib neppure in pazienti con
grave alterazione della funzionalita` renale o in soggetti
dializzati (vedere 4.2).
ALTERATA FUNZIONALITA` EPATICA:
una moderata alterazione della
funzionalita` epatica non ha provocato una ridotta velocita` o
efficienza dei meccanismi di conversione di parecoxib e
valdecoxib. I pazienti con moderata alterazione della
funzionalita` epatica (scala di Child-Pugh: 7-9) devono iniziare
il trattamento alla meta` del dosaggio di Dynastat usualmente
raccomandato e la dose massima giornaliera deve essere ridotta a
40 mg, dal momento che in questa categoria di pazienti le
concentrazioni di valdecoxib sono risultate piu` che raddoppiate
(130%). I pazienti con grave alterazione della funzionalita`
epatica non sono stati studiati e pertanto non e` raccomandato
l`uso di Dynastat nei pazienti con grave alterazione della
funzionalita` epatica (vedere 4.2 e 4.3).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati preclinici rivelano assenza di rischi particolari per gli
esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di
sicurezza o tossicita` per somministrazioni ripetute a 2 volte la
massima esposizione nell`uomo a parecoxib. Tuttavia in studi di
tossicita` a dosi ripetute nel cane e nel ratto, l`esposizione
sistemica a valdecoxib (il metabolita attivo di parecoxib) e`
risultata di circa 0,8 volte maggiore dell`esposizione sistemica
nell`anziano alla massima dose terapeutica raccomandata di 80 mg
al giorno. Dosi piu` elevate sono state associate con un
aggravarsi e una piu` lenta cicatrizzazione delle infezioni della
pelle, un effetto associato probabilmente con l`inibizione della
COX-2.
In studi di tossicita` riproduttiva, l`incidenza della perdita del
prodotto del concepimento nella fase seguente l`impianto, del
riassorbimento e del ritardo di crescita fetale si sono
manifestate a dosaggi che non hanno dato luogo a tossicita` per la
madre nel corso di studi condotti sul coniglio. Parecoxib non ha
alterato la fertilita` di ratti di sesso maschile o femminile.
Gli effetti di parecoxib sodico non sono stati valutati
nell`ultimo periodo di gravidanza o nel periodo prenatale o
postnatale.
Successivamente alla somministrazione di dosi singole di parecoxib
sodico per via endovenosa a ratti in allattamento sono state
riscontrate nel latte concentrazioni di parecoxib, valdecoxib e di
un metabolita attivo di valdecoxib simili a quelle del plasma
materno.
Il potenziale cancerogeno di parecoxib sodico non e` stato
valutato.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
POLVERE
Sodio fosfato bibasico eptaidrato.
Acido fosforico e/o sodico idrossido (per aggiustare il pH)
Flaconcini da 20 mg: quando ricostituito con soluzione di cloruro
di sodio 9 mg/ml (0,9%), Dynastat contiene all`incirca 0,22 mEq di
sodio per flaconcino.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Il farmaco NON deve essere miscelato con prodotti medicinali
diversi da quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Dynastat e gli oppioidi non devono essere somministrati insieme
nella stessa siringa.
L`impiego per la ricostituzione di soluzione di Ringer lattato per
preparazioni iniettabili o di glucosio 50 g/l (5%) in soluzione di
Ringer lattato per preparazioni iniettabili provoca la
precipitazione di parecoxib dalla soluzione e percio` NON e`
raccomandato.
L`impiego di acqua sterile per preparazioni iniettabili NON e`
raccomandato in quanto la soluzione derivante non risulta
isotonica.
L`iniezione in linea e.v. che somministra glucosio 50 g/l (5%) in
soluzione di Ringer lattato o altri fluidi per impiego endovenoso
non elencati nel paragrafo 6.6 NON e` raccomandata in quanto puo`
provocare precipitazione del prodotto in soluzione.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
3 anni.
La stabilita` chimica e fisica della soluzione ricostituita e`
stata dimostrata per 24 ore a 25 gradi C. Da un punto di vista
microbiologico, il prodotto preparato in condizioni di asepsi
dovrebbe essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato
immediatamente, i tempi di conservazione del ricostituito e le
condizioni prima dell`uso sono sotto la responsabilita`
dell`utilizzatore e non dovrebbero di norma eccedere le 12 ore a
25 gradi C a meno che la ricostituzione non abbia avuto luogo in
condizioni di asepsi conrollate e validate.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione prima della
ricostituzione.
Le soluzioni ricostituite non devono essere conservate in
frigorifero o nel congelatore.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
PARECOXIB SODICO FLACONCINI
Flaconcini da 20 mg: flaconcini di vetro in colore neutro di tipo
I (2 ml) con tappo laminato, sigillati con sovracapsula rimovibile
gialla montata su di una ghiera di alluminio.
Dynastat e` disponibile in confezioni da 10 flaconcini.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE E LO SMALTIMENTO:
I solventi idonei per la ricostituzione di Dynastat sono:
soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%)
soluzione di glucosio 50 g/l (5%) per infusione
soluzione di cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45%) e di glucosio 50
g/l (5%) per preparazioni iniettabili.
Usare una tecnica asettica per ricostituire parecoxib (come
parecoxib sodico) liofilizzato. Togliere la sovracapsula
rimovibile gialla fino a quando non sia visibile la parte centrale
del tappo di gomma del flaconcino di parecoxib da 20 mg.
Aspirare, utilizzando ago e siringa sterili, 1 ml di un solvente
idoneo ed inserire l`ago attraverso la parte centrale del tappo di
gomma del flaconcino in modo da trasferire il solvente all`interno
del flaconcino da 20 mg. Dissolvere completamente la polvere con
un delicato movimento rotatorio e verificare il prodotto
ricostituito prima dell`utilizzo. L`intero contenuto del
flaconcino deve essere aspirato per una somministrazione unica.
La soluzione ricostituita e` chiara ed incolore. Deve essere
sottoposta a controllo visivo delle sostanze particellari e dello
scoloramento prima della somministrazione. La soluzione non deve
essere utilizzata qualora si presenti scolorata o torbida o
qualora si riscontri la presenza di residui di sostanze
particellari.
Il prodotto ricostituito e` isotonico.
Successivamente alla ricostituzione con solventi idonei, Dynastat
puo` essere iniettato UNICAMENTE per via endovenosa o
intramuscolare o in linee per endovena che somministrino:
soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%)
soluzione di glucosio 50 g/l (5%) per infusione
soluzione di cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45%) e di glucosio 50
g/l (5%) per preparazioni iniettabili
soluzione di Ringer-lattato per preparazioni iniettabili
Impiego unicamente monouso. La soluzione non utilizzata ed i
rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in
conformita` ai requisiti di legge locali.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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Pharmacia Europe EEIG
Hillbottom Road
High Wycombe
Buckinghamshire
HP12 4PX
Regno Unito
8) NUMERO(I)
DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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EU/1/02/209/01
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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22 marzo 2002.
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL APRILE 2002)


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