DIFLUCANINFUSIONE ENDOVENOSA
PFIZER ITALIANA SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Fluconazolo.
ECCIPIENTI:
Cloruro di sodio, acqua p.p.i.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antimicotici per uso sistemico.
INDICAZIONI:
Criptococcosi: Diflucan e` indicato nella terapia delle infezioni micotiche profondedovute a Cryptococcus neoformans, incluse quelle che si verificano in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunode-ficienza acquisita o le micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. Il farmaco puo` quindi essere utilizzato nel trattamento della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimentoper la prevenzione delle recidive nonche` nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare. Candidiasi sistemiche: incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme inva-sive di infezioni da Candida tra cui: esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito-urinarie. Pazienti affetti da patologie maligne ricoverati pressounita` di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive o chemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida. Candidiasi delle mucose:candidiasi orofaringea (mughetto) ed esofagea, infezioni broncopolmonari non-invasive, candiduria, candidiasi mucocutanea e candidiasi orale atrofica cronica. Il farmaco e` inoltre indicatonella prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea in pazienti AIDS. Candidiasi genitale: candidiasi vaginali acute e ricorrenti; profilassi per ridurre l`incidenza delle ricadute della can-didiasi vaginale (3 o piu` episodi in un anno). Balanite da Candida. Pazienti immunocompromessi: E` indicato inoltre nella prevenzione delle infezioni micotiche nei pazienticon compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nella prevenzione delle micosi secondarie a chemioterapia an-tineoplastica. Dermatomicosi: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea capitis e pytiriasis versicolor e nel trattamento delle candidiasi cutanee. Nel trattamento delle infezioni della pellee delle membrane mucose, l`uso del prodotto deve essere limitato solo a quei casi di particolare estensione o gravita` che non abbiano risposto alla terapia topica tradizionale. Micosi endemi-che profonde: tra cui coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi ed istoplasmosi nei pazienti immunocompetenti.
CONTROINDICAZIONI:
Non deve essere usato in pazienti con ipersensibilita` verso i componentidel prodotto o altre sostanze strettamente correlate da un punto di vista chimico. Epatopatie
acute e croniche, insufficienza epatica. Generalmente controindicato durante la gravidanza el`allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
Gli effetti indesiderati piu` comuni, sia nell`adulto che nel bambino sono sintomicorrelati all`apparato gastrointestinale e comprendono: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea e flatulenza. Dopo i sintomi gastrointestinali, l`altro effetto indesiderato piu` frequente-mente osservato e` il rash cutaneo; sono possibili inoltre cefalea, astenia, vertigini e alterazioni a carico degli enzimi epatici. In alcuni pazienti, in particolare quelli affetti da gravi patologie qualil`AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzionalita` epatica, renale o ematologica durante trattamento con fluconazolo e farmaci di confronto, ma il significato clinico e lacorrelazione con il trattamento sono incerti. Occasionalmente sono state osservate reazioni cutanee esfoliative, convulsioni, leucopenia, trombocitopenia e alopecia, tutti eventi per i qualinon e` stato possibile stabilire una correlazione certa con il farmaco. In rari casi, come per altri azoli, e` possibile il verificarsi di fenomeni anafilattici.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Uso in pazienti con insufficienza renale . Viene eliminato immodificatoprincipalmente attraverso le urine. Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose (candidiasi vaginale). Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetutenei pazienti con insufficienza renale, dovra` essere somministrata una dose iniziale di carico compresa tra 50 mg e 400 mg; successivamente, il dosaggio giornaliero (a seconda dell`indi-cazione) andra` modificato in base al seguente schema: Clearance della creatinina (ml/min.) Dose raccomandata (%)>50 100% 11-50 50%Pazienti dializzati su base regolare 1 dose dopo ogni seduta di dialisi Nei pazienti immunocompromessi, la terapia puo` essere iniziata prima che i risultati dei test colturali e di laboratorio siano disponibili; successivamente il trattamento antimicotico dovra` es-sere conformemente modificato. I pazienti che nel corso della terapia evidenziano alterazioni
della funzionalita` epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici piu` gravi. Nel caso si manifestassero segni o sintomi clinici di disturbi epatici at-tribuibili al farmaco la terapia dovra` essere sospesa. Diflucan e` stato raramente associato a casi
di tossicita` epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicita` associata al fluconazolo non e` stato possibile stabilire una relazione con ladose utilizzata, con la durata della terapia, il sesso o l`eta` del paziente; questi episodi si sono
generalmente rivelati reversibili alla sospensione del trattamento. In corso di terapia si sono verificati solo rari episodi di reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson ela necrolisi epidermica tossica; i pazienti AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Qualora si manifestasse rash cutaneo in un paziente trattato con Diflucan per infezioni micotiche superficiali, la terapia con questo agente dovra` essere in-terrotta. I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento dovra` essere sospeso qualora si manifestassero lesioni bollose o un eritema multiforme. Poiche` studi condotti sugli animali han-no evidenziato che il prodotto determina moderate alterazioni cardiovascolari (aumento della
pressione arteriosa e diminuzione della frequenza cardiaca) di breve durata e correlate alla dose, e` consigliabile grande cautela qualora il farmaco venga impiegato per via endovenosa. USO IN GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO. Non ci sono dati sufficienti relativi all`uso del fluconazolo in gra-vidanza. Pertanto, l`uso del prodotto durante la gravidanza deve essere limitato ai casi di infezioni micotiche gravi, quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischipossibili. I livelli di fluconazolo raggiunti nel latte materno sono simili ai livelli plasmatici; pertanto si sconsiglia l`uso del prodotto durante l`allattamento. USO DI MACCHINE/GUIDA DI AUTOVEICOLI. L`esperienza effettuata dimostra che questo farmaco non altera la capacita` del paziente aguidare o ad usare macchine.
INTERAZIONI:
Anticoagulanti: Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani disesso maschile, il Diflucan ha comportato un prolungamento del tempo di protrombina in seguito alla somministrazione di warfarin. Sebbene la modificazione sia stata di lieve entita` (12%),si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti che assumono il Diflucan (fluconazolo) in associazione ad anticoagulanti cumarinici. Sulfoniluree: Il Diflucansomministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell`emivita sierica delle sufoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, gli-pizide e tolbutamide). Il fluconazolo e le sulfoniluree orali possono essere cosomministrati ai pazienti diabetici, ma dovra` essere presa in considerazione la possibilita` di un episodio ipoglicemico. Idroclorotiazide: Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani cheassumevano il Diflucan, la cosomministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del fluconazolo. Un effetto di questa portata, non richiede una modificazione del regime posologico del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici; tuttavia il medico dovra` tenere conto di questaeventualita`. Fenitoina: La somministrazione concomitante di Diflucan e di fenitoina puo` determinare un aumento clinicamente significativo dei livelli di fenitoina. Quando la cosomministrazione dei due farmaci e` necessaria, bisogna controllare le concentrazioni plasmatiche delle fenitoina ed il dosaggio di quest`ultima deve essere modificato in modo da assicurare i livelli terapeutici del farmaco. Contraccettivi orali: Sono stati condotti due studi di farmacocineticacon una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi
multiple di Diflucan. Non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti nei livelli dei due ormoni nei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, laddove le AUC dell`etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. L`impiego di dosi multiple di Diflucan a questi dosaggi nonmodifica l`efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali. Rifampicina: La somministrazione concomitante di Diflucan e rifampicina ha comportato una riduzione del 25%dell`AUC ed una riduzione del 20% dell`emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, dovra` essere preso in considerazione un aumentodella dose del fluconazolo. Ciclosporina: Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene ha evidenziato che il fluconazolo alla dose di 200 mg/die comporta un lento incremento delle concentrazioni di ciclosporina. Tuttavia, nel corso di un altro studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto di midollo con dosi multiple da 100 mg/die, il fluconazolo non ha modificato i livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo. Siraccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina nei pazienti in
terapia con fluconazolo. Teofillina: Nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicita` indotti dalla teofillina devo-no essere attentamente controllati quando assumono contemporaneamente il fluconazolo e la
terapia dovra` essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi. Terfenadina: In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri azoli antimicotici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione tra la terfenadina ed il fluconazolo; tali studi non hanno evidenziato alcuna interazione clinicamentesignificativa tra i due farmaci. Tuttavia, l`eventuale cosomministrazione di fluconazolo e terfenadina deve essere attentamente monitorata. Zidovudina: Nel corso di due studi di farmacocinetica con fluconazolo e zidovudina e` stato osservato un aumento dei livelli della zidovudina, causato molto probabilmente da una ridotta conversione della zidovudina nel suo metabolita principale. Nel primo studio, condotto sui pazienti AIDS o pazienti affetti da complicazioni AIDS-correlate, sono stati determinati i livelli della zidovudina prima e dopo la somministrazione di
200 mg/die di fluconazolo per un periodo di 15 giorni ed e` stato osservato un significativo aumento della AUC della zidovudina (20%). Nel corso del secondo studio randomizzato crossover condotto in due diversi periodi con la co-somministrazione di fluconazolo e zidovudina sono stati presi in esame i livelli della zidovudina nel pazienti HIV. Per due volte, a distanza di21 giorni, ai pazienti e` stata somministrata per 7 giorni una dose da 200 mg di zidovudina ogni
8 ore associata e non associata ad una dose da 400 mg/die di fluconazolo. L`AUC della zidovudina e` aumentata in modo significativo (74%) durante la co-somministrazione con il fluconazolo. Pertanto, i pazienti sottoposti ad una terapia concomitante con i 2 farmaci devono essere attentamente monitorati a causa del possibile sviluppo di eventi avversi correlati alla zi-dovudina. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative durante la somministrazione contemporanea di Diflucan (fluconazolo) e cimetidina o antiacidi. Inoltre in pazientisottoposti ad irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nell`assorbimento del fluconazolo.
POSOLOGIA:
La dose giornaliera dovrebbe essere basata sulla natura e severita` dell`infezione micotica. La maggior parte dei casi di candidiasi vaginale risponde alla dose singola. La terapia per le infezioni che richiedono dosi multiple dovrebbe essere continuata fino a che i parametriclinici ed i test di laboratorio non indicano che l`infezione micotica attiva e` risolta. Un periodo
inadeguato di trattamento puo` portare alla recidiva dell`infezione attiva. I pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidiasi orofaringea ricorrente usualmente richiedono la terapia di mantenimento per prevenire le recidive. ADULTO. Criptococcosi: Per le gravi patologie che possono mettere in pericolo la vita del paziente, inclusa la meningite criptococcica la doseusuale e` di 400 mg in unica somministrazione giornaliera in 1a giornata. Nei giorni seguenti si
consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose puo` essere aumentata a 400 mg/die. Generalmente la durata del trattamento della meningite criptococcica e` di 6-8 settimane. Per la prevenzione delle recidive della meningite criptococcicanei pazienti affetti da AIDS, il Diflucan puo` essere somministrato indefinitamente alla dose di
200 mg al di`, dopo che il paziente ha terminato il primo ciclo di terapia ed e` diventato negativo all`esame colturale. Candidiasi sistemiche: Per la candidemia, la candidiasi disseminata ed altre infezioni invasive da candida la dose usuale e` di 400 mg in 1a giornata; successivamente si consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica del paziente, questa dosepuo` essere aumentata a 400 mg/die. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.
Candidiasi delle mucose: Per la candidiasi orofaringea, inclusi i pazienti immunocompromessi, la dose usuale e` di 50-100 mg una volta al di` per 7 - 14 giorni. Se necessario, nei pazienti gravemente immunodepressi, il trattamento puo` essere proseguito per periodi piu` lunghi. Per la candidiasi orale atrofica nei portatori di protesi dentale, la dose normale e` di 50 mg una voltaal di` per 14 giorni. In questi casi si deve prevedere una contemporanea terapia antisettica del
cavo orale e della protesi. Per le altre infezioni da candida localizzate, quali esofagite, candiduria, infezioni broncopolmonari non-invasive, candidiasi mucocutanee, ecc., la dose usuale efficace e` di 50-100 mg al giorno, per 14-30 giorni. Candidiasi genitale: Per il trattamento della candidiasi vaginale, somministrare una singola dose orale da 150 mg per un solo giorno di te-rapia. Per ridurre l`incidenza delle recidive della candidiasi vaginale si puo` assumere una dose
da 150 mg di fluconazolo una volta al mese per 4-12 mesi. Alcune pazienti possono richiedere una somministrazione piu` frequente. Per la balanite da Candida il dosaggio e` di 150 mg in unica somministrazione orale. Pazienti immunocompromessi: Per la prevenzione della candidiasi la dose raccomandata e` di 50-400 mg in monosomministrazione giornaliera, in relazione al ri-schio del paziente di sviluppare l`infezione micotica. Per i pazienti ad alto rischio, ovvero i pazienti che possono sviluppare una neutropenia profonda o prolungata, il dosaggio giornaliero raccomandato e` di 400 mg in dose singola. La somministrazione di Diflucan dovra` iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni quando la conta dei neutrofili avra` raggiunto un valore superiore a 1000 cellule/mm 3. Dermatomicosi: Per le dermatomicosi, incluse tinea pedis, corporis, cruris, pityriasis versicolor e le infezioni cu-tanee da Candida, la dose usuale e` di 50-100 mg al di` in unica somministrazione per 2-4 settimane di terapia. La tinea pedis puo` richiedere un trattamento fino a 6 settimane. Micosi
endemiche profonde: Per le infezioni micotiche endemiche profonde il farmaco deve esseresomministrato in base allo schema seguente: Tipo di infezione Dosaggio Durata del trattamentoCoccidioidomicosi 200 - 400 mg 11 - 24 mesi Paracoccidioidomicosi 200 - 400 mg 2 - 17 mesi Sporotricosi 200 - 400 mg 1 - 16 mesiIstoplasmosi 200 - 400 mg 3 - 17 mesi
BAMBINO. Per il mughetto e per le dermatomicosi (tinee e candidosi cutanee) si raccomanda il dosaggio di 1 mg/Kg/die: 7-14 giorni per il mughetto e 14-28 giorni per le dermatomicosi. Perla candidiasi orofaringea, inclusi i bambini immunocompromessi, la dose usuale e` di 2-3 mg/
Kg/die per 7-14 giorni; 3 mg/kg/die e` la dose usuale ma, in casi meno gravi, 2 mg/kg/die si sono dimostrati essere ugualmente efficaci. Se necessario, il trattamento puo` essere prosegui-to per periodi piu` lunghi. Inoltre una dose maggiore pari a 6 mg/kg/die puo` essere usata il primo
giorno di trattamento al fine di raggiungere piu` rapidamente lo steady-state. Per le altre infezionida candida, localizzate e sistemiche e per la criptococcosi la dose indicata e` di 6 mg/Kg/die che puo` essere aumentata fino a 12 mg/kg/die in funzione della gravita` della patologia. Queste indicazioni sono simili a quelle usate nell`adulto. La dose massima giornaliera di 400 mg/die pre-vista per l`adulto non deve essere superata. Nella profilassi delle infezioni fungine nel paziente
immunocompromesso, in particolare nei pazienti sottoposti a chemio- e/o radio-terapia che causano neutropenia, il dosaggio raccomandato e` di 3-12 mg/kg/die in funzione dell`estensionee della durata della neutropenia indotta. Per i bambini con funzionalita` renale alterata la dose
giornaliera deve essere ridotta secondo gli stessi parametri indicati per gli adulti, in relazione al grado della compromissione renale. SCHEMA TERAPEUTICO IN NEONATI ENTRO LE PRIME 4 SETTIMANE DI VITA. In questi pazienti il fluconazolo viene escreto piu` lentamente; pertanto il farmaco dovra`essere somministrato alle stesse dosi (in mg/kg) del bambino, ma con una frequenza diversa
secondo quanto indicato nel seguente schema:Settimane di vita Frequenza della somministrazione (ore) 1 - 2 ogni 72 3 - 4 ogni 48> 4 ogni 24
ANZIANO. Se non c`e` evidenza di compromissione renale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato. Diflucan puo` essere somministrato sia per via orale che per via endovenosa me-diante infusione la cui velocita` non deve essere superiore a 10 ml/minuto, mentre la scelta della
via di somministrazione dipendera` dalle condizioni cliniche del paziente. Nel passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non e` necessario modificare il do-saggio giornaliero. La velocita` di infusione non deve essere superiore a 10 ml/minuto. Diflucan
soluzione per infusione endovenosa e` formulato in soluzione di cloruro di sodio 0.9%; ogni 200 mg (flacone da 100 ml) contengono 15 mmoli di Na+ e Cl-. Poiche` il prodotto e` disponibilediluito in soluzione salina, va ben considerata la percentuale di liquido somministrato per pazienti che richiedono restrizione di sodio o di liquido. Diflucan soluzione per infusione endovenosa e` compatibile con la somministrazione dei seguenti liquidi: destrosio 20%; soluzione diringer; soluzione di hartmann; cloruro di potassio in destrosio; bicarbonato di sodio 4,2%;
aminofusina; soluzione per dialisi peritoneale; soluzione salina normale. Diflucan soluzione per infusione endovenosa puo` essere somministrato utilizzando una preesistente via d`accesso en-dovenosa con una delle soluzioni sopra elencate. Sebbene non siano state notate incompatibilita` specifiche, si sconsiglia di miscelare altri farmaci prima dell`infusione.
SOVRADOSAGGIO:
E` stato riportato un solo caso di sovradosaggio. Un paziente di 42 anni affetto dalvirus HIV, ha manifestato allucinazioni e comportamento paranoico in seguito all`ingestione di
8200 mg di fluconazolo. Il paziente e` stato ospedalizzato e le sue condizioni si sono risolte dopo48 ore. In caso di accidentale sovradosaggio, si puo` rendere necessario un trattamento sintomatico (con un`adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica). Diflucan vieneescreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata probabilmente aumenta la percentuale di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circail 50%.