DESFERAL
NOVARTISFARMA SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Deferossamina metansolfonato.
ECCIPIENTI:
Acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
E` un chelante dei metalli.
INDICAZIONI:
Trattamento dell`accumulo cronico di ferro, come: emosiderosi trasfusionale, spe-cialmente nella talassemia maggiore, anemia sideroblastica, anemia emolitica autoimmune ed
altre anemie croniche; emocromatosi idiopatica in pazienti nei quali malattie concomitanti (peres. grave anemia, ipoproteinemia) impediscono la flebotomia; accumulo di ferro associato con porfiria cutanea tardiva. Trattamento dell`intossicazione marziale acuta. Trattamento dell`accu-mulo cronico di alluminio in pazienti con insufficienza renale terminale (in dialisi di mantenimento) con: malattie ossee correlate ad alluminio e/o encefalopatia dialitica e/o anemia riferitaad alluminio. Uso diagnostico. Per la diagnosi di accumulo di ferro o alluminio. Test al Desferal. Si basa sul principio che, nel soggetto sano, la deferossamina (DFO) non induce un aumentodell`escrezione del ferro e dell`alluminio superiore a determinati valori. Test al Desferal in pazienti con normale funzionalita` renale. Si iniettano 500 mg di Desferal intramuscolo e si raccolgonole urine delle successive 6 ore, determinandone il contenuto in ferro. Se il valore ottenuto oscilla tra 1-1,5 mg (18-27 mmol) si puo` sospettare un accumulo patologico di ferro; valori superioria 1,5 mg (27 mmol) sono senz`altro patologici. Il test e` affidabile solo se la funzionalita` renale e` normale. Test al Desferal in pazienti con insufficienza renale terminale. Nei pazienti con in-sufficienza renale terminale ed emodializzati, si dovrebbero calcolare i valori di ferro ed alluminio serici prima e dopo la somministrazione di Desferal (500 mg i.m. o per infusione lentaendovenosa per la diagnosi di accumulo di ferro e 1 g per infusione lenta endovenosa per la diagnosi di accumulo di alluminio). Un continuo aumento del ferro e/o dell`alluminio serico nelleore successive indica l`accumulo di metallo.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` gia` nota verso il farmaco, tranne quando sia possibile unadesensibilizzazione. Grave insufficienza renale o anuria, nei casi in cui non si possa ricorrere alla dialisi.
EFFETTI INDESIDERATI:
Sono stati osservati: reazioni cutanee allergiche, reazioni anafilattiche; segni diirritazione locale nella sede di iniezione, specialmente nel caso di infusione sottocutanea o di
somministrazione di concentrazioni e/o dosi superiori a quelle raccomandate; disturbi della vi-sione e dell`udito, intorbidamento del cristallino; turbe gastro-enteriche (dolori addominali, diarrea); alterazioni della funzionalita` epatica e renale; modificazioni della formula sanguigna (peres. trombocitopenia); turbe cardiovascolari (ipotensione, shock, aritmie cardiache); turbe neurologiche (vertigini, convulsioni); crampi muscolari, febbre. Alcune manifestazioni citate pos-sono essere segni o sintomi dell`accumulo di ferro o alluminio.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
In pazienti con accumulo patologico di ferro, Desferal puo` favorire leinfezioni (compresa la setticemia), specialmente con Yersinia enterocolitica e Yersinia pseudotubercolosis. Se un paziente in terapia con Desferal ha febbre e enterite/entercolite acuta, doloreaddominale diffuso o faringite, occorre sospendere temporaneamente il trattamento, effettuare idonei tests batteriologici ed istituire subito un`adatta terapia antibiotica. Dopo la scomparsadell`infezione si puo` riprendere il trattamento con Desferal. In pazienti sottoposti a emodialisi e a terapia con Desferal sono state raramente segnalate gravi infezioni micotiche (per es. casi dimucormicosi). Non e` stata comunque stabilita una relazione causale col farmaco. Durante un trattamento prolungato con Desferal, particolarmente con dosi superiori a quelle raccomandatee/o quando le dosi non siano state adattate a bassi livelli di ferritina o alluminio serici, sono stati osservati disturbi della visione e dell`udito. Prima di iniziare una terapia con Desferal, ed in se-guito ad intervalli di circa 3 mesi, dovrebbero percio` essere eseguiti tests oftalmologici ed audiologici. Se si verificano disturbi della visione e dell`udito occorre sospendere il trattamentocon Desferal per favorirne la reversibilita`. Se si riprende la terapia con Desferal a dosi ridotte e` necessario uno stretto controllo oftalmologico e/o audiologico ed una valutazione del rapportorischio/beneficio. Nei pazienti con insufficienza renale occorre prudenza in quanto il complesso Desferal-metallo e` eliminato soprattutto per via renale. I complessi con ferro ed alluminio sonodializzabili per cui, in pazienti con insufficienza renale, la loro eliminazione puo` essere aumentata con la dialisi. Desferal puo` esacerbare la disfunzione neurologica (attacchi epilettici) in pa-zienti con encefalopatia alluminio-correlata, probabilmente a causa di un aumento violento dell`alluminio in circolo. Per prevenire questo peggioramento neurologico si e` rivelato utile unpretrattamento con clonazepam.
AVVERTENZE SPECIALI:
Desferal per via endovenosa deve essere somministrato solo mediante infu-sione lenta. Un`iniezione endovenosa rapida (per es. nel caso di un`iniezione i.m. somministrata incidentalmente in vena) puo` provocare collasso. L`escrezione del complesso col ferro puo`conferire all`urina una tinta rossastra. U
SO IN GRAVIDANZA E DURANTE L`ALLATTAMENTO. Poiche` nellasperimentazione sull`animale Desferal si e` dimostrato teratogeno, esso non deve essere somministrato durante la gravidanza, specialmente nei primi tre mesi, tranne nei casi in cui, a giu-dizio del medico, il suo impiego sia di vitale necessita`. Non e` noto se Desferal passa nel latte materno. Comunque i benefici per la madre devono essere soppesati con eventuali rischi per ilbambino. E
FFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE AUTOVEICOLI O UTILIZZARE MACCHINE. I pazienti che ma-nifestino disturbi della vista o dell`udito, capogiri o altri disturbi del sistema nervoso dovrebbero
evitare di guidare un veicolo od azionare macchinari il cui uso richieda particolare attenzione.
INTERAZIONI:
Un trattamento concomitante con Desferal e proclorperazina, un derivato fenotia-zinico, puo` causare una temporanea alterazione della coscienza: tale associazione va pertanto
sconsigliata. In pazienti con accumulo di ferro, una contemporanea terapia orale con vitaminaC (150-250 mg/die) e Desferal puo` aumentare l`escrezione del complesso di ferro. Tale effetto non viene pero` aumentato con dosi maggiori di vitamina C. L`associazione con vitamina C vaeffettuata solo dopo 1-2 settimane di trattamento con Desferal. Nei casi gravi e cronici di accumulo di ferro, quando Desferal venga associato ad un trattamento ad alte dosi di vitamina C (piu`di 500 mg/die), e` stata osservata una alterazione della funzione cardiaca, per altro reversibile dopo sospensione della vitamina C. Nel caso di tale associazione e` quindi opportuno sorveglia-re la funzione cardiaca.
POSOLOGIA:
TRATTAMENTO DELL`ACCUMULO CRONICO DI FERRO. Lo scopo principale della terapiachelante nei giovani e` raggiungere un equilibrio del ferro e prevenire l`emosiderosi mentre nei pazienti piu` anziani e` preferibile un bilancio negativo del ferro per ridurre lentamente gli aumen-tati depositi di ferro e prevenirne gli effetti tossici. Lo schema posologico per bambini e adulti deve essere adattato individualmente a seconda dell`entita` del carico personale del ferro. Pervalutare la risposta alla terapia chelante si dovrebbe controllare giornalmente l`escrezione urinaria del ferro nelle 24 ore e stabilire la risposta a dosi crescenti di Desferal iniziando con unadose giornaliera di 0,5 g ed aumentandola fino al raggiungimento di un`escrezione costante di ferro. Stabilita la giusta dose si valutera` l`escrezione urinaria del ferro ad intervalli di qualche set-timana. Per stabilire l`entita` dei depositi di ferro si consiglia di registrare accuratamente la quantita` di ferro ricevuta mediante trasfusione nella determinazione della ferritina serica. In base allaquantita` di ferro escreta con l`urina si puo` calcolare il bilancio del ferro individuale: esso sara` negativo quando la quantita` totale di ferro escreta con l`urina piu` un ulteriore 30-50% (che corrispondono approssimativamente all`escrezione media di ferro nelle feci) supera la quantita` to-tale di ferro ricevuta mediante trasfusione sanguigna. La terapia chelante e` giudicata efficace quando i livelli di ferritina serica sono vicini ai valori normali (< 300 mg/l). La dose esatta ed ilmodo di somministrazione devono essere determinati individualmente ed il dosaggio adattato nel corso della terapia; si dovra` impiegare la dose minima capace di negativizzare il bilancio delferro. Nella maggior parte dei pazienti sono sufficienti dosi giornaliere di 20-40 mg/kg di peso. Dosi superiori potranno essere somministrate solo nel caso in cui i benefici per il paziente com-pensino il rischio di effetti collaterali associati alla ripetizione di alte dosi giornaliere. L`infusione endovenosa e` generalmente un po` piu` efficace di quella sottocutanea ma la somministrazionesottocutanea lenta, effettuata mediante una pompa portatile leggera per 8-12 ore, e` ritenuta efficace e specialmente adatta ai pazienti ambulatoriali. In alcuni casi e` possibile ottenere un ul-teriore aumento dell`escrezione del ferro perfondendo la stessa dose giornaliera in un periodo di 24 ore. I pazienti con imponente accumulo di ferro dovrebbero utilizzare la pompa 5-7 volteper settimana, a protezione dalla tossicita` da ferro. Se il carico di ferro e` minimo, l`infusione puo` avvenire 3-5 volte per settimana. Desferal puo` essere anche somministrato per via intramusco-lare, anche se l`infusione sottocutanea e` molto piu` efficace. Qualunque sia la via di somministrazione, la dose di mantenimento individuale dipende dall`escrezione del ferro. Nota: comecoadiuvante della terapia chelante, si puo` somministrare vitamina C (200 mg/die ca) a pazienti gia` in trattamento con Desferal. Dosi di 150-250 mg/die di vitamina C aumentano l`escrezioneurinaria di ferro, ma dosi molto alte possono comportare complicanze cardiache. I
NTOSSICAZIONE MARZIALE ACUTA. Desferal viene somministrato come terapia aggiuntiva alle misure standard ge-neralmente impie-gate per il trattamento dell`intossicazione marziale acuta, che possono comprendere lavanda gastrica, induzione di vomito, controllo dello shock e correzione dell`acidosi.Dopo aspirazione gastrica e lavaggio possono essere lasciati nello stomaco 5-10 g di Desferal per legare il ferro non assorbito dal tratto gastrointestinale. Non e` chiaramente stabilita l`effica-cia di Desferal somministrato oralmente a questo scopo. Per eliminare il ferro gia` assorbito si dovrebbe somministrare Desferal per via i.m. o e.v La dose e la via di somministrazione di-pendono dalla gravita` dell`avvelenamento, preferibilmente dai livelli serici di ferro e dalla capacita` totale di legarlo, che devono essere controllati regolarmente. Occorre anche tener presentela quantita` totale di ferro ingerita e rimasta nel tratto gastrointestinale. Se il paziente e` normoteso Desferal viene generalmente somministrato in dose intramuscolare singola (2 g per l`adulto e 1g per il bambino). Se il paziente e` in stato di collasso cardiovascolare si raccomanda la somministrazione e.v. nella quantita` massima di 15 mg/kg/ora, riducendo poi la dose dopo 4-6 ore,in modo che la quantita` totale non superi gli 80 mg/kg/24 ore (dose media 1,5-4 g/die). In un adulto con grave intossicazione marziale e` stata comunque tollerata anche un`infusione di 37,1g di Desferal in 52 ore senza apparenti effetti collaterali. La terapia deve essere proseguita finche` i livelli serici di ferro siano minori della capacita` totale di legare il ferro. L`efficacia del trat-tamento dipende da un`adeguata escrezione urinaria che assicura l`eliminazione del complesso FO. In caso di oliguria o anuria, per la rimozione della FO puo` essere necessaria una dialisi pe-ritoneale o una emodialisi. T
RATTAMENTO DELL`ACCUMULO DI ALLUMINIO IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE TERMINALE. I complessi Desferal-Fe e Desferal-Al sono dializzabili e la loro eliminazionepuo` essere aumentata con la dialisi, in pazienti con insufficienza renale. Dosi comprese tra 1 e
4 g di Desferal per settimana si sono rivelate efficaci in pazienti in emodialisi o emofiltrazionedi mantenimento. In pazienti con moderato accumulo di alluminio (senza contemporaneo accumulo di ferro) la somministrazione di 1 g di Desferal e.v. durante le ultime 2 ore di ogni terzadialisi provoca generalmente un adeguato aumento dei livelli serici di alluminio (non significativamente diverso da quello osservato dopo dosi superiori) ed una maggiore eliminazione neldialisato. Nel caso di impiego di dosaggi piu` elevati in pazienti con grave accumulo di alluminio occorre determinare i livelli di alluminio plasmatico prima e dopo la somministrazione di diversedosi di Desferal e scegliere la minima dose efficace. In pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o in dialisi peritoneale ciclica continua (CCPD) Desferal puo` essere som-ministrato per via intramuscolare, per infusione endovenosa o sottocutanea lenta o per via intraperitoneale. Per quanto riguarda l`eliminazione dell`alluminio, l`effetto terapeutico delle di-verse vie di somministrazione e` simile. Poiche` nei pazienti in CAPD e CCPD i livelli serici di alluminio diminuiscono solo lentamente, e` necessario somministrare 1-1,5 g di Desferal una odue volte la settimana. L`esatta dose e la via di somministrazione devono essere stabilite individualmente, adattando il dosaggio nel corso del trattamento.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Per via parenterale, il farmaco viene generalmente utilizzatosotto forma di una soluzione al 10% in acqua per preparazioni iniettabili. Si devono usare solo
le soluzioni limpide. La soluzione di Desferal al 10% puo` essere ulteriormente diluita con i nor-mali liquidi trasfusionali (NaCl, glucosio). Desferal disciolto puo` essere anche aggiunto alla soluzione di dialisi e somministrato per via intraperitoneale a pazienti in CAPD e CCPD.
SOVRADOSAGGIO:
In pazienti trattati con dosi molto elevate di Desferal si possono manifestare au-mento della frequenza del battito cardiaco, diminuzione della pressione sanguigna e disturbi gastrointestinali. L`involontaria somministrazione di una dose eccessiva per via endovenosa puo`causare temporanea perdita della vista, incapacita` di esprimersi, agitazione, mal di testa, nausea, battito cardiaco rallentato, diminuzione della pressione sanguigna. In tali casi interrompereil trattamento e informare il medico.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare il farmaco in un luogo fresco (a temperaturainferiore a 15-oC).
STABILITA`:
La soluzione di Desferal, una volta ricostituita, non deve essere conservata a temperatura ambiente (inferiore o uguale a 23-oC) per piu` di 24 ore.