DEPAMIDE
SANOFI-SYNTHELABO SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Valpromide.
ECCIPIENTI:
Sodio docusato, sodio amido glicolato, silice colloidale anidra, talco, magnesio ste-arato, cellulosa acetoftalato, dietile ftalato, saccarosio, gelatina, gomma arabica, titanio biossido, ferro ossido giallo, cera bianca.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antiepilettico. Timolettico.
INDICAZIONI:
Epilessia generalizzata e focalizzata, piccolo male tipo assenza, piccolo male mio-clonico, epilessia psicomotoria, turbe del carattere. Coadiuvante negli stati depressivi e di eccitamento maniacale, nella agitazione psicomotoria primaria o secondaria a stati tossiciendogeni ed esogeni (alterazioni cerebrali senili, tossicomanie).
CONTROINDICAZIONI:
Epatite acuta. Epatite cronica. Anamnesi personale o familiare di grave epa-topatia, soprattutto indotta da farmaci. Ipersensibilita` verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Porfiria. Emorragie in atto. Allattamento.Generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di eta`.
EFFETTI INDESIDERATI:
Poiche` il principale metabolita attivo della valpromide e` l`acido valproico, pos-sono presentarsi gli eventi avversi segnalati per l`acido valproico o i valproati. Rari casi di epatite. Rischio teratogeno. Stati confusionali o convulsivi: qualche caso di stato stuporoso e` statodescritto durante la terapia con sodio valproato; erano casi isolati o associati ad un aumento dell`incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l`interruzione del trat-tamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi divalproato. Disturbi digestivi (nausea, gastralgia) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all`inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompe-re il trattamento. Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: perdita dei capelli, fine tremore posturale. Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibri-nogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fasedell`aggregazione piastrinica). Comparsa frequente di trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia. Sono stati occasionalmente riportati casi di pancreatite, talvolta letale.E` stata riportata la comparsa di vasculiti. Puo` frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalita` epatica e cio` non deve esserecausa di interruzione del trattamento. Puo` verificarsi aumento di peso; sono state anche riportate amenorrea e mestruazioni irregolari. Raramente e` stata riportata perdita dell`udito, sia re-versibile che irreversibile; comunque non e` stato stabilito un rapporto causa - effetto. Rash, irritabilita` (occasionalmente aggressivita`, iperattivita` e disturbi comportamentali), ipoplasia deiglobuli rossi, riduzione del fibrinogeno. Sono stati riportati anche casi di sindrome di StevensJohnson e di necrolisi epidermica tossica.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Poiche` il principale metabolita attivo della valpromide e` l`acido valproi-co, le precauzioni da adottare sono le stesse raccomandate per l`acido valproico o i valproati.
Prima dell`inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalita` epatica, che periodica-mente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio. Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, parti-colarmente all`inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio piu` approfondite (compreso iltempo di protrombina), si puo` inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi. La prescrizione di una monoterapia e` rac-comandata nei bambini al di sotto dei 3 anni, ma il beneficio potenziale deve essere valutato prima dell`inizio della terapia, in confronto all`elevato rischio di danno epatico in questi pazienti.L`uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicita`. Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completocon conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell`inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamenti spon-tanei. Nei pazienti con insufficienza renale e` necessario tenere conto dell`aumento dei livelli sierici di acido valproico libero e diminuire di conseguenza la posologia. Sebbene siano state soloeccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l`uso di valproato, e` bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythe-matosus sistemico. Poiche` sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, e` raccomandabile che nei pazienti con dolore addominale acuto venga dosata l`amilasiemia. Qualora sisospetti un ciclo dell`urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l`iperammoniemia poiche` con valproato e` possibile un peggioramento.
AVVERTENZE SPECIALI:
Poiche` il principale metabolita attivo della valpromide e` l`acido valproico, leavvertenze da seguire sono le stesse segnalate per l`acido valproico o i valproati. E
PATOPATIECondizioni di insorgenza E` stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta
si e` rivelato fatale. I pazienti piu` a rischio soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multiplasono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita. Dopoil compimento dei 3 anni l`incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l`eta`. Nella maggior parte dei casi il danno epatico si e` verificato durante i primi 6 mesi diterapia. Sintomatologia I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere condizioni di insorgenza), devono essere prese in con-siderazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l`ittero: ricomparsa degli attacchi epilettici; sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, le-targia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale. I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il propriomedico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati. Oltre ai controlli clinici dovra` essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalita` epatica. Rilevazione Lafunzionalita` epatica deve essere controllata periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le piu` pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto iltempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attivita` protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione delfibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi) richiede l`interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essisiano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiche` metabolizzati per la stessa via. In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici e altri far-maci ad attivita` depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia e sonnolenza. Le stesse manifestazioni si possono osserva-re dopo assunzione di bevande alcooliche. Di cio` devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrita`del grado di vigilanza.
USO IN GRAVIDANZA:
RISCHIO ASSOCIATO ALL`EPILESSIA E AGLI ANTIEPILETTICI:
nei figli di madri epilettichetrattate con antiepilettici durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2-3 volte
superiore rispetto al tasso normale (circa 3%). Sebbene sia stato riportato un aumento del nu-mero di bambini con malformazioni nel caso di terapie con piu` farmaci, non e` stato realmente stabilito quanto nell`insorgenza delle malformazioni dipenda dai trattamenti e quanto dalla ma-lattia. Le malformazioni riscontrate piu` frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari. L`interruzione improvvisa della terapia antiepilettica puo` determinare unpeggioramento della malattia nella madre, tale situazione puo` essere dannosa per il feto. R
ISCHIO ASSOCIATO AL SODIO VALPROATO Nell`animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati di-mostrati effetti teratogeni. Nell`uomo: il rischio globale di malformazioni in seguito a
somministrazione di valproato durante il primo trimestre di gravidanza non e` superiore al rischiodescritto per altri antiepilettici. Sono stati riportati casi di dismorfia facciale. Sono stati osservati alcuni casi di malformazione multipla, in particolare agli arti. La frequenza di questi effetti none` ancora stata chiaramente stabilita. Tuttavia il sodio valproato determina soprattutto anomalie nella chiusura del tubo neurale: mielomeningocele, spina bifida. La frequenza di questi effetti e`stimata nell`ordine dell`1-2%. In considerazione dei dati soprariportati: una gravidanza programmata puo` offrire l`opportunita` di valutare di nuovo se la terapia antiepilettica e` indicata; puo` es-sere preso in considerazione un supplemento di folato; durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con valproato non deve essere interrotto se e` risultato efficace. In questi casi siraccomanda la monoterapia e il dosaggio minimo efficace giornaliero deve essere somministrato in varie dosi suddivise durante la giornata. Tuttavia, deve essere istituito un monitoraggiospecialistico prenatale per rilevare l`eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un`altra malformazione.
INTERAZIONI:
Poiche` il principale metabolita attivo della valpromide e` l`acido valproico, possonopresentarsi le stesse interazioni che si hanno con l`acido valproico o i valproati. E
FFETTI DELLA VALPROMIDE SU ALTRI FARMACI Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi Il valproato puo` potenziarel`effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli antidepressivi; quindi si
consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del do-saggio. Fenobarbital Poiche` il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puo` verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Siraccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale deilivelli plasmatici di fenobarbital. Primidone Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trat-tamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all`inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.Fenitoina Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone pero` la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l`acido valproicosposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si devetenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Lamotrigina Ilvalproato puo` ridurre il metabolismo della lamotrigina, quindi quando necessario e` opportuno diminuire il dosaggio di quest`ultima. Etosuccimide Il valproato puo` causare aumento delle con-centrazioni plasmatiche della etosuccimide. E
FFETTI DI ALTRI FARMACI SULLA VALPROMIDE Gli antie-pilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e
carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato. Nel caso di terapia com-binata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. La meflochina aumenta il metabolismo dell`acido valproico ed ha per di piu` effetto convulsivante; quindi nei casi di terapiacombinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di val-proato possono aumentare. I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina. A LTRE INTERAZIONI Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenzanon riduce l`efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. In caso di uso
concomitante di farmaci anticoagulanti orali deve essere effettuato un attento monitoraggio deltempo di protrombina.
POSOLOGIA:
Da 2 a 6 compresse rivestite al giorno, secondo prescrizione medica. Prima di ini-ziare la terapia tenere presente che: se Depamide viene prescritta da sola, la posologia va aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di unasettimana circa; nel caso in cui il paziente sia gia` in trattamento con altri farmaci psicotropi, occorre aumentare la dose di Depamide progressivamente, in modo da raggiungere quella ot-timale nel giro di due settimane circa e contemporaneamente, se necessario, ridurre gradualmente la posologia degli psicotropi associati per portarla alla meta` o anche ad un terzo delledosi iniziali. Depamide, per la sua forma di presentazione in compresse rivestite di 300 mg, e` indicata essenzialmente nel trattamento degli adolescenti e degli adulti. Maggio
2000 SOVRADOSAGGIO:
I segni clinici di massivo sovradosaggio acuto comprendono coma con ipotoniamuscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria. I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati riportati in presenza di livelli plasma-tici molto elevati. Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono includere: lavanda gastrica, che e` utile fino a 10-12 ore dopo l`ingestione; diuresi osmotica; monitoraggio cardiacoe respiratorio. In casi molto gravi si puo` effettuare una dialisi o una exsanguino-trasfusione. Il naloxone e` stato utilizzato con successo in un caso. In seguito a sovradosaggio massivo sisono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni e` generalmente favorevole.