DEPAKIN
SANOFI-SYNTHELABO SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Compresse: sodio valproato 200 - 500 mg. Soluzione orale: 100 ml conten-gono: sodio valproato 20 g.
ECCIPIENTI:
Compresse: polividone, calcio silicato, magnesio stearato, talco, polietilenglicole400, amido di mais, titanio biossido, cellulosa acetoftalato, dietilftalato, ferro ossido giallo (solo cpr 500 mg). Soluzione orale: urea, sodio idrossido, acqua depurata.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antiepilettico ad ampio spettro.
INDICAZIONI:
Piccolo male tipo assenza, dove normalmente Depakin e` utilizzato da solo. Grandemale, dove Depakin e` utilizzato piu` frequentemente in associazione con barbiturici. Epilessia mista essenziale grande male/piccolo male, dove Depakin puo` essere utilizzato sia da solo che inassociazione ai barbiturici e sia ancora associato, nei casi particolarmente ribelli, ad altri medicamenti con cui il paziente era gia` stato trattato in precedenza. Differenti forme di epilessiafocalizzata, che reagiscono male ai mezzi terapeutici antiepilettici classici; in queste forme Depakin permette di ottenere sovente risultati molto validi sui fenomeni parossistici.
CONTROINDICAZIONI:
Epatite acuta. Epatite cronica. Anamnesi personale o familiare di grave epa-topatia, soprattutto indotta da farmaci. Ipersensibilita` verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Porfiria. Emorragie in atto. Allattamento.Generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di eta`.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Prima dell`inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalita`epatica, che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio. Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumentidegli enzimi epatici, particolarmente all`inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio piu` ap-profondite (compreso il tempo di protrombina), si puo` inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi. La prescrizione diuna monoterapia e` raccomandata nei bambini al di sotto dei 3 anni, ma il beneficio potenziale deve essere valutato prima dell`inizio della terapia, in confronto all`elevato rischio di danno epa-tico in questi pazienti. L`uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicita`. -Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emo-cromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell`inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o san-guinamenti spontanei. Nei pazienti con insufficienza renale e` necessario tenere conto dell`aumento dei livelli sierici di acido valproico libero e diminuire di conseguenza la posologia.Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l`uso di valproato, e` bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio inpazienti con lupus erythematosus sistemico. Poiche` sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, e` raccomandabile che nei pazienti con dolore addominale acuto venga dosatal`amilasiemia. Qualora si sospetti un ciclo dell`urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l`iperammoniemia poiche` con valproato e` possibile un peggioramento.
AVVERTENZE SPECIALI:
EPATOPATIE. Condizioni di insorgenza . E` stato eccezionalmente riportato ungrave danno epatico che talvolta si e` rivelato fatale. I pazienti piu` a rischio soprattutto in casi di
terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epi-lessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita. Dopo il compimento dei 3 anni l`incidenza si riduce significativamen-te e diminuisce progressivamente con l`eta`. Nella maggior parte dei casi il danno epatico si e` verificato durante i primi 6 mesi di terapia. Sintomatologia. I sintomi clinici sono essenziali peruna diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere condizioni di insorgenza), devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono pre-cedere l`ittero: ricomparsa degli attacchi epilettici; sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto edolore addominale. I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopra-riportati. Oltre ai controlli clinici dovra` essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalita` epatica. Rilevazione. La funzionalita` epatica deve essere controllata periodi-camente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le piu` pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentualedi attivita` protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento deilivelli di bilirubina e aumento delle transaminasi) richiede l`interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere inter-rotti anche i salicilati, poiche` metabolizzati per la stessa via. In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attivita` depressiva del sistema nervoso cen-trale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia e sonnolenza. Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcooliche. Di cio` devonoessere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrita` del grado di vigilanza. Rari casi di epatite. Rischio teratogeno.Stati confusionali o convulsivi: qualche caso di stato stuporoso e` stato descritto durante la terapia con sodio valproato; erano casi isolati o associati ad un aumento dell`incidenza di attacchiepilettici durante la terapia e sono regrediti con l`interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (inparticolare con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. Disturbi digestivi (nausea, gastralgia) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all`inizio del trattamento,ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento. Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: perdita dei capelli, fine tre-more posturale. Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con altedosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell`aggregazione piastrinica). Comparsa frequente di trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia. Sono statioccasionalmente riportati casi di pancreatite, talvolta letale. E` stata riportata la comparsa di vasculiti. Puo` frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazio-ne dei test di funzionalita` epatica e cio` non deve essere causa di interruzione del trattamento. Puo` verificarsi aumento di peso; sono state anche riportate amenorrea e mestruazioni irregolari.Raramente e` stata riportata perdita dell`udito, sia reversibile che irreversibile; comunque non e` stato stabilito un rapporto causa - effetto. Rash, irritabilita` (occasionalmente aggressivita`, ipe-rattivita` e disturbi comportamentali), ipoplasia dei globuli rossi, riduzione del fibrinogeno. Sono stati riportati anche casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica.
USO IN GRAVIDANZA:
RISCHIO ASSOCIATO ALL`EPILESSIA E AGLI ANTIEPILETTICI:
nei figli di madri epilettichetrattate con antiepilettici durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2-3 volte
superiore rispetto al tasso normale (circa 3%). Sebbene sia stato riportato un aumento del nu-mero di bambini con malformazioni nel caso di terapie con piu` farmaci, non e` stato realmente stabilito quanto nell`insorgenza delle malformazioni dipenda dai trattamenti e quanto dalla malattia. Le malformazioni riscontrate piu` frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni car-diovascolari. L`interruzione improvvisa della terapia antiepilettica puo` determinare un peggioramento della malattia nella madre, tale situazione puo` essere dannosa per il feto. R ISCHIO ASSOCIATO AL SODIO VALPROATO. Nell`animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono statidimostrati effetti teratogeni. Nell`uomo: il rischio globale di malformazioni in seguito a somministrazione di valproato durante il primo trimestre di gravidanza non e` superiore al rischio de-scritto per altri antiepilettici. Sono stati riportati casi di dismorfia facciale. Sono stati osservati alcuni casi di malformazione multipla, in particolare agli arti. La frequenza di questi effetti none` ancora stata chiaramente stabilita. Tuttavia il sodio valproato determina soprattutto anomalie nella chiusura del tubo neurale: mielomeningocele, spina bifida. La frequenza di questi effetti e`stimata nell`ordine dell`1-2%. In considerazione dei dati soprariportati: una gravidanza programmata puo` offrire l`opportunita` di valutare di nuovo se la terapia antiepilettica e` ndicata; puo` es-sere preso in considerazione un supplemento di folato; durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con valproato non deve essere interrotto se e` risultato efficace. In questi casi siraccomanda la monoterapia e il dosaggio minimo efficace giornaliero deve essere somministrato in varie dosi suddivise durante la giornata. Tuttavia, deve essere istituito un monitoraggiospecialistico prenatale per rilevare l`eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un`altra malformazione.
INTERAZIONI:
EFFETTI DEL VALPROATO SU ALTRI FARMACI. Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi. Ilvalproato puo` potenziare l`effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e
gli antidepressivi; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario,un aggiustamento del dosaggio. Fenobarbital. Poiche` il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puo` verificarsi sedazionesoprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione,e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone. Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa in-terazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all`inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidonequando necessario. Fenitoina. Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone pero` la frazione libera, con possibili sintomi di sovrado-saggio (l`acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio pla-smatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valoriiniziali pre-valproato. Lamotrigina. Il valproato puo` ridurre il metabolismo della lamotrigina, quindi quando necessario e` opportuno diminuire il dosaggio di quest`ultima. Etosuccimide. Ilvalproato puo` causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. E
FFETTI DI ALTRI FARMACI SUL VALPROATO. Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolarefenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato.
Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. La meflochinaaumenta il metabolismo dell`acido valproico ed ha per di piu` effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante divalproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di valproato possono aumentare. I livelli sierici di valproato possono aumentare (pereffetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina. ALTRE INTERAZIONI. Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; diconseguenza non riduce l`efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. In caso di uso concomitante di farmaci anticoagulanti orali deve essere effettuato un attentomonitoraggio del tempo di protrombina.
POSOLOGIA:
ADULTI:
2-3 compresse da 500 mg al giorno; 4-6 compresse da 200 mg al giorno;4-6 ml di soluzione al giorno. B
AMBINI:
20-30 mg per Kg di peso al giorno. Un ml di soluzionecontiene 200 mg di sodio valproato. Depakin deve essere somministrato preferibilmente durante i pasti: la soluzione deve essere assunta con acqua non gasata.
SOVRADOSAGGIO:
Il quadro clinico di intossicazione acuta massima comporta generalmente uncoma piu` o meno profondo con ipossia muscolare, iporeflessia, miosi, diminuzione della autonomia respiratoria. Le misure da intraprendere in ambito ospedaliero sono: lavanda gastrica,instaurazione di una diuresi osmotica, sorveglianza delle funzioni cardiorespiratorie. Nei casi molto gravi, si potra` praticare una dialisi o una trasfusione di sangue. Puo` essere tentato l`im-piego del naloxone. La prognosi di tali intossicazioni e` in genere benigna.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Le compresse devono essere tenute in luogo asciutto, atemperatura ambiente. La soluzione deve essere conservata al riparo dalla luce e a temperatura ambiente.