DEPAKINCHRONO
SANOFI-SYNTHELABO SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Compresse 300 -
500:
Sodio valproato 199,8 - 333 mg; acido valproico 87,0- 145 mg corrispondenti a 300 - 500 mg di sodio valproato
ECCIPIENTI:
Etilcellulosa 20 mPa.s, metilidrossipropilcellulosa 4000 mPa.s, silice colloidale idra-ta, saccarina sodica, metilidrossipropilcellulosa 15 mPa.s, glicerolo, polimetacrilato cationico, poliacrilato dispersione 30%, polietilenglicole 1500, talco, titanio biossido, silice colloidale ani-dra (solo Depakin Chrono 500 mg).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antiepilettico a largo spettro.
INDICAZIONI:
Nel trattamento dell`epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: assen-za; mioclonico; tonico-clonico; atonico; misto e nell`epilessia parziale: semplice o complessa;
secondariamente generalizzata; sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut).
CONTROINDICAZIONI:
Epatite acuta. Epatite cronica. Anamnesi personale o familiare di grave epa-topatia, soprattutto indotta da farmaci. Ipersensibilita` verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Porfiria. Emorragie in atto. Allattamento.Generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di eta`.
EFFETTI INDESIDERATI:
Rari casi di epatite. Rischio teratogeno. Stati confusionali o convulsivi: qualchecaso di stato stuporoso e` stato descritto durante la terapia con sodio valproato; erano casi isolati o associati ad un aumento dell`incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono re-grediti con l`interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o dopoun brusco aumento delle dosi di valproato. Disturbi digestivi (nausea, gastralgia) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all`inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopoqualche giorno senza interrompere il trattamento. Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: perdita dei capelli, fine tremore posturale. Sono stati riportati casiisolati di riduzione del fibrinogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sullaseconda fase dell`aggregazione piastrinica). Comparsa frequente di trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia. Sono stati occasionalmente riportati casi di pancreatite,talvolta letale. E` stata riportata la comparsa di vasculiti. Puo` frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalita` epatica e cio` nondeve essere causa di interruzione del trattamento. Puo` verificarsi aumento di peso; sono state anche riportate amenorrea e mestruazioni irregolari. Raramente e` stata riportata perdita dell`udi-to, sia reversibile che irreversibile; comunque non e` stato stabilito un rapporto causa - effetto. Rash, irritabilita` (occasionalmente aggressivita`, iperattivita` e disturbi comportamentali), ipopla-sia dei globuli rossi, riduzione del fibrinogeno. Sono stati riportati anche casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica. Per quanto riguarda gli effetti indesideratirelativi al S.N.C. e il possibile rischio teratogeno, questi potrebbero avere un`incidenza minore rispetto a quelli che si presentano dopo somministrazione di Depakin. Infatti Depakin Chrono haun profilo plasmatico piu` regolare, con minori fluttuazioni delle concentrazioni di acido valproico per riduzione dei livelli dei picchi (Cmax) e con livelli di "cavo" immodificati.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Prima dell`inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalita`epatica, che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio. Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumentidegli enzimi epatici, particolarmente all`inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio piu` ap-profondite (compreso il tempo di protrombina), si puo` inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi. La prescrizione diuna monoterapia e` raccomandata nei bambini al di sotto dei 3 anni, ma il beneficio potenziale deve essere valutato prima dell`inizio della terapia, in confronto all`elevato rischio di danno epa-tico in questi pazienti. L`uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicita`. Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emo-cromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell`inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o san-guinamenti spontanei. Nei pazienti con insufficienza renale e` necessario tenere conto dell`aumento dei livelli sierici di acido valproico libero e diminuire di conseguenza la posologia.Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l`uso di valproato, e` bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio inpazienti con lupus erythematosus sistemico. Poiche` sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, e` raccomandabile che nei pazienti con dolore addominale acuto venga dosatal`amilasiemia. Qualora si sospetti un ciclo dell`urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l`iperammoniemia poiche` con valproato e` possibile un peggioramento.
AVVERTENZE SPECIALI:
EPATOPATIE Condizioni di insorgenza
:
e` stato eccezionalmente riportato ungrave danno epatico che talvolta si e` rivelato fatale. I pazienti piu` a rischio soprattutto in casi di
terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epi-lessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita. Dopo il compimento dei 3 anni l`incidenza si riduce significativamen-te e diminuisce progressivamente con l`eta`. Nella maggior parte dei casi il danno epatico si e` verificato durante i primi 6 mesi di terapia. Sintomatologia: i sintomi clinici sono essenziali peruna diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere condizioni di insorgenza), devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono pre-cedere l`ittero: ricomparsa degli attacchi epilettici; sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto edolore addominale. I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopra-riportati. Oltre ai controlli clinici dovra` essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalita` epatica. Rilevazione: la funzionalita` epatica deve essere controllata periodica-mente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le piu` pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentualedi attivita` protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento deilivelli di bilirubina e aumento delle transaminasi) richiede l`interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere inter-rotti anche i salicilati, poiche` metabolizzati per la stessa via. In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attivita` depressiva del sistema nervoso cen-trale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia e sonnolenza. Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcooliche. Di cio` devonoessere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrita` del grado di vigilanza.
USO IN GRAVIDANZA:
RISCHIO ASSOCIATO ALL`EPILESSIA E AGLI ANTIEPILETTICI:
nei figli di madri epilettichetrattate con antiepilettici durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2-3 volte
superiore rispetto al tasso normale (circa 3%). Sebbene sia stato riportato un aumento del numero di bambini con malformazioni nel caso di terapie con piu` farmaci, non e` stato realmentestabilito quanto nell`insorgenza delle malformazioni dipenda dai trattamenti e quanto dalla malattia. Le malformazioni riscontrate piu` frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari. L`interruzione improvvisa della terapia antiepilettica puo` determinare un peggioramento della malattia nella madre, tale situazione puo` essere dannosa per il feto. R ISCHIO ASSOCIATO AL SODIO VALPROATO Nell`animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati dimostrati effetti teratogeni. Nell`uomo: il rischio globale di malformazioni in seguito asomministrazione di valproato durante il primo trimestre di gravidanza non e` superiore al rischio
descritto per altri antiepilettici. Sono stati riportati casi di dismorfia facciale. Sono stati osservati alcuni casi di malformazione multipla, in particolare agli arti. La frequenza di questi effetti non e` ancora stata chiaramente stabilita. Tuttavia il sodio valproato determina soprattutto anomalie nella chiusura del tubo neurale: mielomeningocele, spina bifida. La frequenza di questi effetti e` stimata nell`ordine dell`1-2%. In considerazione dei dati soprariportati: una gravidanza programmata puo` offrire l`opportunita` di valutare di nuovo se la terapia antiepilettica e` indicata; puo` es-sere preso in considerazione un supplemento di folato; durante la gravidanza il trattamento
antiepilettico con valproato non deve essere interrotto se e` risultato efficace. In questi casi si raccomanda la monoterapia e il dosaggio minimo efficace giornaliero deve essere somministrato in varie dosi suddivise durante la giornata. Tuttavia, deve essere istituito un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l`eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un`altra malformazione.
INTERAZIONI:
EFFETTI DEL VALPROATO SU ALTRI FARMACI Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi: il valproato puo` potenziare l`effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli antidepressivi; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. Fenobarbital: poiche` il valproato aumenta le concentrazioniplasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puo` verificarsi sedazione
soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone: il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all`inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidonequando necessario. Fenitoina: inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica
totale della fenitoina aumentandone pero` la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l`acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Lamotrigina: il valproato puo` ridurre il metabolismo della lamotrigina, quindi quando ne-cessario e` opportuno diminuire il dosaggio di quest`ultima. Etosuccimide: il valproato puo`
causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. EFFETTI DI ALTRI FARMACI SUL VALPROATO Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. La meflochina aumenta il metabolismo dell`acido valproico ed ha per di piu` effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi divalproato possono aumentare. I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di un
metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina. A LTRE INTERAZIONI Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l`efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. In caso di uso concomitante di farmaci anticoagulanti orali deve essere effettuato un attento monitoraggio del tempo di protrombina.
POSOLOGIA:
Prima di iniziare la terapia con Depakin Chrono tenere presente che: in pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa; in pazientigia` in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve essere graduale,
raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti; l`aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente. La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all`eta` ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilita` individuale al valproato. La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico puo` essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico quando non si arrivi ad ottenere unadeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 mol/litro) di acido valproico. Solitamente la posologia giornaliera iniziale e` di 10-15 mg/Kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/Kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/Kg. In particolare:
NEI BAMBINI, la posologia usuale e` di circa 30 mg/Kg/die; NEGLI ADULTI, la po-sologia usuale va dai 20 ai 30 mg/Kg/die;
NEGLI ANZIANI, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). L`uso della formulazione a rilascio prolungato permette di ridurre le somministrazioni del farmaco a 1 - 2 volte al giorno. Inoltre la possibilita` di frazionare le compresse consente una maggior flessibilita` posologica. Depakin Chrono puo` essere utilizzato anche nei bambini, quando sono in grado diassumere la forma in compresse, che peraltro possono essere frazionate.
SOVRADOSAGGIO:
I segni clinici di massivo sovradosaggio acuto comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria. I sintomi comun-que possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati riportati in presenza di livelli plasmatici molto elevati. Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono includere: lavanda gastrica, che e` utile fino a 10-12 ore dopo l`ingestione; diuresi osmotica; monitoraggio cardiaco e respiratorio. In casi molto gravi si puo` effettuare una dialisi o una exsanguino-trasfusione. Il naloxone e` stato utilizzato con successo in un caso. In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni e` generalmente favorevole.
MINSAN Confezioni Euro CL N022483046 30CPR RIV 500MG 14,23 A 022483059 30CPR RIV 300MG 8,78 A