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DAUNOXOME


DAUNOXOME

1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE
DAUNO XOME.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Daunorubicina 2 mg/ml incapsulata in liposomi. I liposomi sono
piccole vescicole unilamellari, con un diametro medio di circa 45
nm. La Daunorubicina e` un antibiotico antraciclinico
originariamente ottenuto dallo Streptomyces peucetius, ma e`
correntemente isolato dallo Streptomyces coeruleorubidus.
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per infusione.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Sarcoma di Kaposi AIDS- correlato in pazienti con una bassa
conta di cellule CD4 (-200 cellule/mm3) ed estesa affezione
mucocutanea o viscerale.
DaunoXome non dovrebbe essere usato per trattare Sarcome di Kaposi
AID-correlato che potrebbe essere efficacemente trattato con una
terapia locale o alfa-interferone per via sistemica.
4.2. Posologia e modo di somministrazione
DaunoXome dovrebbe essere diluito con glucosio per infusione 50
mg/ml prima della somministrazione. La concentrazione raccomandata
dopo diluizione e` compresa tra 0,2 mg e 1 mg di daunorubicina/ml
di soluzione. DaunoXome deve essere somministrato per via
endovenosa per un periodo di 30-60 minuti e entro 6 ore dalla
diluizione con glucosio (vedi anche 6.2 e 6.6).
Il dosaggio di DaunoXome deve essere istituita una terapia di 40
mg/m2 ogni due settimane. La terapia deve essere continuata
finche` puo` essere mantenuto il controllo della malattia.
4.3. Controindicazioni
La terapia con DaunoXome e` controindicata in pazienti che hanno
presentato gravi reazioni di ipersensibilita` a precedenti dosi di
DaunoXome o ad uno dei suoi costituenti, o ad altre
antracicline/antracendioni, a meno che i benefici del trattamento
non ne giustifichino il rischio.
E` controindicato l`uso di DaunoXone in donne in stato di
gravidanza o in allattamento.
4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l`uso
DaunoXome e` un soppressore dell`attivita` del midollo osseo.
Speciale attenzione dovrebbe essere posta quando DaunoXome si
combina con altri chemioterapici che sopprimono la funzionalita`
midollare. Tenendo conto della sua composizione si dovrebbe porre
attenzione all`uso di DaunoXome in concomitanza con soluzioni
lipidiche nutrizionali parenterali o altri prodotti liposomiali.
La daunorubicina convenzionale e` stata anche associata a necrosi
tissutale locale nella sede di infiltrazione del farmaco. Si
dovrebbe porre attenzione ed assicurarsi che non vi sia
extravasazione del farmaco quando DaunoXome viene somministrato.
La sicurezza e l`efficacia nei bambini e negli anziani non e`
stata ancora stabilita.
La daunorubicina potrebbe indurre effetti genetici ereditabili. I
pazienti maschi trattati con DaunoXome non dovrebbero procreare
durante la terapia e fino a 6 mesi dopo la sia cessazione. Le
pazienti femmine non dovrebbero concepire un figlio durante la
terapia. In caso di gravidanza durante la terapia e` consigliato
un consulto genetico.
La sicurezza non e` stata ancora stabilita in soggetti con
disfunzione renale o epatica o in pazienti splenectomizzati.
Per disfunzione epatica si intende un livello di bilirubina totale
maggiore o ugiale a 1,5 volte il limite superiore di normalita` e
di SGOT/SGPT uguale o maggiore di 3 volte il limite superiore
della norma. Per disfunzione renale si intende un livello di
creatininemia superiore o uguale a 130 umol/l.
Monitoraggio del trattamento
Poiche` la mielo soppressione e` una nota reazione al DaunoXome e`
raccomandatato un monitoraggio frequente della funzione del
midollo osseo.
Il fattore G-CSF (Colony Stimulating Factor) stimolante le colonie
e` stato usato per trattare pazienti con neutropenia.
L`impiego di daunorubicina convenzionale e` stato associato a
cardiomiopatia e scompenso cardiaco. Nessuno di tali effetti
indesiderati e` stato osservato nell`uso clinico di DaunoXome. Un
numero limitato di pazienti e` stato trattato con dosi cumulative
di DaunoXome superiori a 1000mg/m2 senza segni di cardiomiopatia.
In ogni caso la possibilita` che si manifesti una cardiotossicita`
deve essere monitorata con attenzione. Tutti i pazienti, quindi,
che ricevono DaunoXome devono sottoporsi ad un frequente controllo
ECG. Transitori cambiamenti nell`ECG, quali un appiattimento
dell`onda T, un abbassamento del segmento S-T e aritmie benigne
non sono considerate indicazioni mandatorie per la sospensione
della terapia con DaunoXome.
Comunque, una riduzione del complesso QRS e` ritenuta piu`
indicativa di tossicita` cardiaca. Se si presenta questo
cambiamento, dovrebbe essere valutata la possibilita` di eseguire
un test piu` specifico per il danno miocardico da antracicline,
quale una biopsia endomiocardica.
Un metodo piu` specifico per valutare e monitorare la
funzionalita` cardiaca dell`ECG e` la misurazione della frazione
di eiezione ventricolare sinistra, tramite ecocardiografia o
preferibilmente tramite MUGA (Multiple Gated Acquisition). Questi
metodi dovrebbero essere applicati a pazienti con un elevato
rischio di cardiomiopatia prima dell`inizio della terapia con
DaunoXome e dovrebbero essere periodicamente ripeturi durante il
trattamento, specialmente quando la dose cumulativa di DaunoXome
supera 800 mg/m2.
Ogni qualvolta sia sospettata una cardiomiopatia, es. la frazione
di eiezione ventricolare sinistra sia notevolmente diminuita
rispetto ai valori pretrattamento e/o (allo stesso tempo) la
frazione di eiezione ventricolare sinistra sia piu` bassa di un
valore rilevante dal punto di vista della prognosi (e.g. -45%) si
dovrebbero effettuare biopsie endomiocardcihe e valutare
attentamente il beneficio di proseguire la terapia rispetto al
rischio produrre un danno irreversibile.
Uno scompenso cardiaco a causa di una cardiomiopatia potrebbe
manifestarsi inaspettatamente, senza precedenti cambiamenti ECG e
potrebbe inoltre manifestarsi diverse settimane dopo la
sospensione della terapia.
I test/metodi di valutazione precedentemente citati al fine di
monitorare la performance cardiaca durante terapia antraciclinica,
devono essere utilizzati nella sequenza prestabilita. Se il
risultato del test indica un possibile danno cardiaco associato
alla terapia con DaunoXome deve essere valutato il beneficio di
continuare la terapia rispetto al rischio di un danno miocardico.
I pazienti con precedenti problemi cardiovascolari dovrebbero
ricevere DaunoXome solo se il beneficio supera il rischio a carico
del paziente. Si deve usare cautela in pazienti con funzionalita`
cardiaca ridotta in trattamento con DaunoXome.
Si deve porre attenzione ai pazienti che hanno ricevito altre
antracicline. La dose totale di daunorubicina HCl dovrebbe pure
tener conto di una precedente (o concomitante) terapia con
composti cardiotossici quali altre antracicline/antracendioni o
per esempio 5-FU.
4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di
interazione
Non sono stati condotti specifici studi clinici concernenti
l`interazione di DaunoXome con altri farmaci.
Ad oggi non si sono rilevate interazioni tra DaunoXome e altri
farmaci nella pratica clinica.
DaunoXome e` stato usato negli studi clinici nell`ambito delle
normali terapie "multi-farmaco", che comprendono farmaci anti-
retrovirali, senza aver osservato effetti collaterali dovuti ad
interazioni.
4.6. Gravidanza ed allattamento
E` controindicato l`uso di DaunoXome durante la gravidanza e
l`allattamento. Il principio attivo di DaunoXome, la
daunorubicina, si e` dimostrata mutagena, teratogena e
carcinogenica in modelli sperimentali in vitro e in vivo.
4.7. Effetti sulla capacita` di guidare e si usare macchinari
Non sono disponibili dati sugli effetti di DaunoXome sulle
capacita` di guidare ed usare macchinari.
4.8. Effetti indesiderati
L`effetto tossico che limita il dosaggio di DaunoXome e`
soprattutto la mielosoppressione e specificamente la
granulocitopenia.
Tabella:
Frequenza (1/100)
Generale: dolore alla schiena, vampate, tensione
al petto, emicrania, affaticamento,
brividi, ulcerazioni delle mucose,
vertigini, nausea, vomito, alopecia,
stomatite.
Sangue: soppressione del midollo osseo.
Soppressione del midollo osseo (ad una dose di 40 mg/m2 ogni due
settimane):
Leucopenia (WHO grado 3 e 4) sono osservati nel 38% dei pazienti
e nel 12% dei cicli di trattamento.
Granulocitopenia (WHO grado 3 o 4) sono osservati nel 51% dei
pazienti e nel 13% dei cicli di trattamento. In pazienti con
tumori o con infezioni HIV, il sistema immunitario e` gia`
compromesso.
L`uso di un agente citotossico che diminuisce la conta
granulocitaria potrebbe ulteriore immunosoppressione. Il paziente
sara` piu` suscettibile ad infezioni opportunistiche. Non si sa se
il trattamento con un agente citotossico possa influenzare la
velocita` di progressione dell`infezione HIV sottostante.
Dolore alla schiena, vampate, tensione al petto:
Questa sindrome potrebbe manifestarsi durante una infusione
iniziale e potrebbe anche verificarsi in pazienti che sono stati
precedentemente esposti a DaunoXome senza incidenti.
Questa combinazione di sintomi non sembra essere sempre dose
correlata e generalmente si manifesta durante i primi 10 minuti
dell`infusione.
L`eziologia non e` chiara. I sintomi di solito diminuiscono quando
l`infusione e` rallentata o arrestata e il paracetamolo puo`
essere usato come analgesico.
Possono anche manifestarsi reazioni allergiche che sono associate
ad ipotensione.
Alopecia: e` stata osservata in circa 8% dei pazienti e di solito
e` di lieve entita`.
Stomatite: si e` osservata in circa 10% dei pazienti e di solito
e` di lieve entita`; in un paziente e` stata osservata una
stomatite grave.
Anche se, nel limitato numero di pazienti studiati, gli effetti
collaterali cardiaci tipici per antracicline/antracendioni
sembrano manifestarsi ad una frequenza piu` bassa con DaunoXome
rispetto ai preparati antraciclinici convenzionali e dosi piu`
alte sembrabo essere tollerate senza la comparsa di questi effetti
collaterali, la possibilita` che l`antraciclina/antracendione
unduca cardiopatia non puo` essere scartata e dovrebbe essere
considerata durante e dopo trattamento con DaunoXome.
4.9. Sovradosaggio
Dall`esperienza con preparazioni antracicliniche non
liposomiali, il primo segno di tossicita` dovuta a sovradosaggio
e` la mielosoppressione. Inoltre possono verificarsi altri effetti
collaterali in forma piu` pronunciata, come la cardiomiopatia. in
questi casi, la funzione midollare dovrebbe essere monitorata
attentamente ed eventualmente essere associata una terapia
appropriata per prevenire qualsiasi effetto collaterale grave.
5. PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1. Proprieta` farmacodinamiche
Il principio attivo di DaunoXome e` la daunorubicina, un
antibiotico antraciclinico citotossico isolato dallo Streptomyces
coeruleorubidus.
L`esatto meccanismo dell`attivita` antitumorale della
daunorubicina non e` noto. Generalmente si ritiene che la
maggioranza degli effetti citotossici siano dovuti all`inibizione
della sintesi del DNA, RNA e proteine.
Probabilmente e` il risultato del fatto che le antracicline si
intercalano tra basi adiacenti del DNA a doppia elica, prevenendo
lo srotolamento per la duplicazione. La daunorubicina ha anche
proprieta` antibatteriche e immunosoppressive.
La selettivita` di DaunoXome per i tunori e` stata dimostrata
studiando tumori trapiantati in modelli animali. Non e` chiaro il
meccanismo specifico grazie al quale DaunoXome trasferisce la
daunorubicina in situ ai tumori solidi.
Tuttavia, si ritiene che vi sia un`aumentata permeabilita` della
neovascolarizzazione tumorale alle particelle delle dimensioni di
DaunoXome. Una volta raggiunto l`ambiente tunorale le vescicole di
DaunoXome entrano intatte all`interno delle cellule tumorali;
successivamente si verifica la distruzione dei liposomi con la
liberazione endocellulare di daunorubicina libera. Studi di
farmacocinetica dimostrano anche livelli misurabili di
daunorubicina libera nel plasma che puo` indurre un aumentato
effetto antitumorale.
I risultati di studi terapeutici in vivo nei topi, in pazrticolare
per quanto riguarda l`attivita` antitumorale, misurata come
sopravvivenza media e riduzione delle dimensioni dei tunori, hanno
dimostrato che DaunoXome presenta un`efficacia nettamente
superiore alla daunorubicina a dosi ottimali.
Non sono stati condotti studi clinici per confrontare la
daunorubicina convenzionale e lisomiale.
5.2. Proprieta` farmacocinetiche
A seguito della somministrazione di DaunoXome, la daunorubicina
e` presente nel plasma sia legata ai liposomi che come farmaco
libero (legato o non legato alle proteine).
I dati farmacocinetici sulla daunorubicina libera disponibili
diffusamente in letteratura sono frammentari, ed anche in qualche
caso incompleti in quanto i metodi analitici non sono in grado di
distinguere la daunorubicina dal daunorubicinolo.
Dopo somministrazione di daunorubicina convenzionale (80 mg/m2)
come bolo e.v., i livelli plasmatici sono approssimativamente di
0,4 +- 0,6 microgrammi/ml dopo 15 minuti; i livelli diminuiscono
al di sotto di 0,1 microgrammi/ml entro 24-46 ore.
Il volume di distribuzione e` di 1055 +- 235 l. che testimonia un
esteso legame tissutale.
La clearance e` approssimativamente di 223 ml/min, l`area sotto la
curva (AUC) e` circa di 10,3 ugxhr/ml.
La curva concentrazione plasmatica-tempo mostra un processo
bifasico; la lenta eliminazione e` dovuta probabilmente al lento
rilascio dai siti tissutali a cui e` legata. La daunorubicina e`
prevalentemente escreta per via biliare. Una piccola aliquota
viene eliminata per via urinaria; probabilmente la daunorubicina
e` largamente escreta per via biliare.
DaunoXome e` stato somministrato per infusione venosa per 30
minuti in dosi sa 10 a 80 mg/m2. Questo ha determinato un
incremento nella AUC dei livelli totali di daunorubicina che era
piu` grande che proporzionale rispetto alla dose.
I livelli massimi di daunorubicina totale dopo somministrazione di
40 mg/m2 di DaunoXome sono di 18 microgrammi/ml (range 15-22
microgrammi/ml).
La clearance e` all`incirca di 10 ml/min (range 7-15).
Il volume stazionario di distribuzione e` di circa di 4 l (range
2-6 l). La media dell`emivita terminale e` di 4 hr (range 3-6 hr).
I livelli massimi di daunorubicinolo dopo somministrazione e.v. di
40 mg/m2 di DaunoXome sono al di sotto di 0,3 microgrammi/ml.
Dopo somministrazione di 80 mg/m2 di DaunoXome l`esposizione,
espressa come AUC dei livelli di daunorubicina totale, aumenta di
circa 36 volte rispetto alla AUC dopo somministrazione della
stessa dose di daunorubicina convenzionale.
5.3. Dati preclinici di sicurezza
La daunorubicina ha azione mutagena sia in vitro che in vivo ed
e` carcinogenica in vivo. Si e` riscontrata un`alta incidenza di
tumori mammari in ratti trattati con daunorubicina. Sebbene non
siano stati condotti studi analoghi con DaunoXome, e` possibile
che DaunoXome abbia un potenziale mutageno simile.
In esperimenti condotti in ratti, DaunoXome e la daunorubicina
hanno mostrato una certa tossicita` renale; comunque nell`uso
clinico della daunorubicina non sono documentati danni renali. In
esperimenti condotti in topi, si e` riscontrato un effetto
cardiotossico di DaunoXome; tuttavia nell`uso clinico DaunoXome si
e` dimostrato essere di gran lunga meno cardiotossico della
daunorubicina.
In topi, dosi singole e.v. di DaunoXome non hanno dimostrato un
aumento dell`attivita` mielosoppressiva in comparazione a dosi
equivalenti di daunorubicina.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Lista degli eccipienti
Principio attivo mg/ml
Cloridrato di daunorubicina Ph.Eur., presente
come sale citrato equivalente a daunorubicina 2,0
Liposomi:
distearoilfosfatidilcolina 30,1
colesterolo 7,2
acido citrico 0,28
Tampone:
saccarosio 85,0
glicina 3,8
cloruro di calcio 0,28
acido cloridrico q.s.
sodio idrossido q.s.
acqua per preparazioni iniettabili, q.s. ad 1 ml
6.2. Incompatibilita`
DaunoXome puo` solo essere miscelato con glucosio per infuzione
50 mg/ml. Se DaunoXome e` miscelato con soluzioni saline, si
potrebbe avere una aggregazione dei liposomi. Miscele contenenti
agenti batteriostatici quali alcol benzilico o altre molecole a
carattere detergente devono essere evitate in quanto tali composti
possono rompere la parete a doppio strato dei liposomi provocando
la fuoriuscita prematura del farmaco attivo.
Non sono state riportate incompatibilita` del DaunoXome con altri
farmaci.
Comunque, e` noto che il principio attivo, la daunorubicina, e`
fisicamente incompatibile con l`eparina sodica e con il
desametasone fosfato quando direttamente miscelati. Con entrambi i
farmaco viene prodotto un precipitato. Inoltre, a causa
dell`instabilita` chimica, del legame glicosidico della
daunorubicina, non e` raccomandata la miscelazione in soluzione
fortemente alcalina (pH+8,0).
6.3. Validita`
La validita` e` di 40 settimane quando il prodotto e` conservato
tra 2-8 gradi C, basandosi sui dati iniziali di stabilita`.
Il prodotto ricostituito dovrebbe, se necessario, essere
conservato tra 2-8 gradi C e usato nelle 6 ore successive alla
diluizione in glucosio per infusione 50 mg/ml, perche` DaunoXome
non contiene conservanti o batteriostatici.
6.4. Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare tra 2-8 gradi C. Non congelare. Proteggere dalla
luce. I flaconi sono per somministrazione singola. Non conservare
flaconi usati parzialmente per futuri pazienti. I flaconi sono
solo monouso.
6.5. Natura e contenuto del contenitore
DaunoXome e` presentato in flaconi di vetro sterile da 50 ml.
Ciascun flacone contiene 25 ml di liquido per infusione. La
chiusura consiste in un tappo di gomma butilica West 4616/50 di
colore grigio assicurato da una ghiera in alluminio e da un
ulteriore tappo a pressione in plastica. Ogni singolo flacone e`
confezionato in una scatola di cartone. In ogni confezione sono
presenti le istruzioni per l`uso.
6.6. Istruzioni per l`uso
Devono essere seguite le procedure di manipolazione e utilizzo
per i farmaci antineoplastici.
Manipolare in asepsi.
Deve essere strettamente osservata l`asepsi in tutte le
manipolazioni, poiche` non sono presenti conserventi o
batteriostatici in DaunoXome o nei materiali raccomandati per la
diluizione.
1. Aspirare il volume calcolato di DaunoXome in una siringa
sterile.
2. Introdurre il preparato in un contenitore sterile con la
corretta quantita` di glucosio per infusione 50 mg/ml e
somministrare entro 6 ore.
3. La concentraziione raccomandata dopo diluizione e` compresa tra
0,2 e 1 mg di daunorubicina/ ml di soluzione.
4. Infondere per un periodo di 30-60 minuti. Come tutti i prodotti
per uso parenterale, esaminare visivamente la soluzione per
verificare la presenza di aggregati prima della somministrazione.
Attenzione: il solo liquido che puo` essere miscelato con
DaunoXome e` glucosio per infusione 50 mg/ml; DaunoXome non
dovrebbe essere mescolato con agenti salini, batteriostatici quali
alcol benzilico, o ogni altra soluzione.
Non e` necessario usare un filtro in linea per l`infusione di
DaunoXome.
Comunque, se viene usato un tale filtro, il diametro medio dei
pori del filtro non dobrebbe essere inferiore a 5 um.
Se DaunoXome viene a contatto con la pelle o la cornea sciacquare
immediatamente con abbondante acqua fredda. Il paziente deve
rivolgersi al medico se si manifestano segni di infiammazione.
DaunoXome dovrebbe essere manipolato e ogni residuo deve essere
eliminato con le stesse modalita` dei farmaci anti-neoplastici.
7. DATI AMMINISTRATIVI
7.1. Titolare dell`Autorizzazione all`Immissione in Commercio
NeXstar Pharmaceuticals Italia S.r.l.
Via Frua n. 16
20146 Milano
8. NUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
A.I.C. n. 032076010
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE
9 luglio 1997.
10. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO
Luglio 1997.
*1997*


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