CYMEVENE
RECORDATI SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Ganciclovir.
ECCIPIENTI:
Soluzione per infusione: sodio idrossido. Fiala solvente: acqua per preparazioni iniet-tabili. Capsule: polivinilpirrolidone, croscarmellosio sodico, magnesio stearato. La capsula di
gelatina e` costituita da: gelatina, sodio laurilsolfato, silice colloidale, ossido di ferro giallo(E172), titanio biossido (E171), colorante E132, gommalacca.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antivirale.
INDICAZIONI:
SOLUZIONE PER INFUSIONE. Cymevene soluzione e` indicato: nella prevenzione e neltrattamento delle infezioni da citomegalovirus gravi che mettono a rischio la vita o la vista dei
pazienti immunocompromessi; nella prevenzione delle infezioni da citomegalovirus in pazientitrapiantati. C
APSULE. La formulazione in capsule e` indicata: nella terapia di mantenimento dellaretinite da Citomegalovirus (CMV) in pazienti immunocompromessi, inclusi quelli affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), in cui la retinite stessa risulti stabilizzata dopoappropriata terapia iniziale; per la prevenzione delle infezioni da CMV, in pazienti HIV-sieropositivi a rischio di sviluppare una patologia da CMV e in pazienti trapiantati d`organo.
CONTROINDICAZIONI:
Cymevene e` controindicato in pazienti con nota ipersensibilita` a gancicloviro aciclovir. Generalmente controindicato in gravidanza e durante l`allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
Gli effetti collaterali di seguito elencati possono manifestarsi nei pazienti trattaticon Cymevene. Alcuni di essi possono essere causati da affezioni preesistenti. Sistema emolinfatico: anemia, anemia ipocromica, leucopenia, pancitopenia, splenomegalia, trombocitope-nia, eosinofilia, ipofunzionalita` del midollo. Sistema gastrointestinale: dolore addominale, stomatiti aftose, stipsi, diarrea, dispepsia, disfagia, eruttazione, esofagiti, incontinenza fecale,flatulenza, gastriti, emorragia gastrointestinale, anormalita` nei test di funzionalita` epatica, ulcerazioni della mucosa della bocca, disturbi della lingua, nausea, pancreatite, vomito. Generali:aumento dell`addome, anoressia, astenia, cellulite, dolore al petto, febbre, brividi, mal di testa, infezioni, malessere, dolore, dimagrimento; nel sito dell`iniezione dolore, ascesso, edema,emorragia e infiammazione; reazioni di fotosensibilita`, sepsi. Fegato: epatite, ittero. Sistema cardiovascolare: aritmia, tromboflebite profonda, emicrania, vasodilatazione, ipertensione, ipo-tensione, flebite. Sistema respiratorio: dispnea, aumento della tosse. Sistema nervoso centrale e periferico: attivita` onirica anormale, pensieri anormali, andatura anormale, agitazione, ansia,atassia, amnesia, confusione, capogiri, secchezza delle fauci, labilita` emotiva, euforia, iperestesia, ipercinesi, ipertonia, insonnia, diminuzione della libido, reazioni maniacali, mioclono,neuropatia, crisi epilettiche, sonnolenza, tremori , stati comatosi, depressione, nervosismo, parestesia, psicosi. Sistema cutaneo: alopecia, acne, pelle secca, rash cutaneo, prurito, sudora-zione, rash maculopapulare, herpes simplex, orticaria. Organi di senso
:
visione anormale, alterazione del gusto, alterazione del corpo vitreo, dolore agli occhi e all`orecchio, ambliopia,cecita`, congiuntivite, sordita`, distacco della retina, retiniti, tinnito, glaucoma. Alterazioni metaboliche e nutrizionali: iperglicemia, ipoglicemia, ipocaliemia, aumento della creatinina, aumentodella fosfatasi alcalina, aumento della creatina-fosfochinasi, aumento della lattico-deidrogenasi, aumento delle SGOT e SGPT. Sistema urogenitale: alterazione della funzionalita` renale, do-lore al seno, diminuzione della clearance della creatinina, impotenza, aumento della necessita` di urinare, infezioni del tratto urinario, insufficienza renale, ematuria, aumento del contenuto diurea nel sangue (BUN). Sistema muscoloscheletrico: dolore agli arti, male di schiena, dolore alle ossa, miastenia, mialgia, crampi alle gambe.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
In studi condotti in vitro e in vivo nell`animale Cymevene ha provocatomutagenicita`, teratogenicita` e carcinogenicita` e deve quindi essere considerato potenzialmente
cancerogeno per l`uomo. Sono stati osservati casi di neutropenia, anemia o trombocitopenia inpazienti trattati con Cymevene. Nei pazienti con severa neutropenia (conta totale dei neutrofili inferiore a 500/ul) e/o trombocitopenia (conta delle piastrine inferiore a 25.000/ul) la terapiacon Cymevene non deve essere iniziata. Nel caso di alterata funzionalita` renale si raccomanda un adeguamento della posologia sulla base dei valori di clearance della creatinina.
AVVERTENZE:
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO. La tollerabilita` clinica di Cymevene in gravidanza non e`stata ancora accertata. I risultati degli studi sperimentali nell`animale indicano una tossicita` riproduttiva che si manifesta in difetti di nascita o come altri effetti sullo sviluppo dell`embrione o del feto, sulla gestazione oppure sullo sviluppo peri- e postnatale. Nell`animale il prodotto e` ri-sultato teratogeno; inoltre ganciclovir ha provocato l`inibizione temporanea o permanente della
spermatogenesi. Altri risultati nell`animale indicano che anche la fertilita` nella femmina puo` essere soppressa. Pertanto il farmaco puo` essere somministrato in gravidanza solo se il poten-ziale beneficio giustifica il rischio per il feto. Le donne potenzialmente fertili devono essere
avvertite sull`uso di sistemi contraccettivi efficaci durante il periodo di trattamento. I pazienti maschi devono essere avvertiti di utilizzare un`efficace contraccezione durante il periodo di trat-tamento e per almeno altri 90 giorni dopo il termine del trattamento con Cymevene. Non si conosce se Cymevene viene escreto nel latte materno; cosi` come altri farmaci, Cymevene non deve essere somministrato durante l`allattamento. Non si conosce l`intervallo minimo tra la ri-presa dell`allattamento e l`ultimo trattamento con Cymevene. E
FFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E DI USARE MACCHINARI. Nei pazienti che ricevono Cymevene possono manifestarsi crisi epilettiche, sonnolenza, capogiri, atassia, confusione e/o coma. Tali reazioni , se accadono, possonodisturbare le attivita` che richiedono vigilanza come la guida di automobili o l`uso di macchinari.
NOTE:
Soluzione per infusione. Poiche` Cymevene ha evidenziato analogie con farmaci antitumo-rali (mutagenicita`, cancerogenicita`) si raccomanda di adottare le precauzioni del caso nelle fasi di utilizzo e smaltimento del prodotto. In particolare devono essere evitati l`inalazione della pol-vere liofilizzata ed il suo contatto diretto con la pelle. Anche il contatto della soluzione ricostituita con la pelle e le mucose deve essere evitato. Nel caso cio` dovesse succedere lavare accurata-mente con sapone ed acqua; se sono coinvolti gli occhi sciacquarli abbondantemente con acqua. Le soluzioni di Cymevene sono alcaline con un pH di circa 11. Capsule. Il Ganciclovir ha dimostrato di avere attivita` carcinogena e mutagena, particolare cautela deve essere quindi os-servata nell`utilizzo di Cymevene capsule; in particolare deve essere evitata l`inalazione o il diretto contatto con la pelle e le mucose della polvere contenuta nelle capsule. In caso di contatto lavare accuratamente con sapone ed acqua; se sono coinvolti gli occhi sciacquarli abbondan-temente con acqua. Le capsule di Cymevene non devono essere aperte o rotte.
INTERAZIONI:
Il ganciclovir si lega alle proteine plasmatiche soltanto per l`1-2% e pertanto nonsono prevedibili interazioni di legame. Probenecid. Probenecid, puo` ridurre la clearance del Ganciclovir (22% circa) e aumentarne l`emivita plasmatica (AUC +50% circa). Zidovudina.L`uso concomitante di ganciclovir e zidovudina porta ad un possibile aumento dell`AUC di quest`ultima (+19% circa) e a una riduzione dell`AUC di ganciclovir (-17% circa). Entrambi ifarmaci provocano granulocitopenia (neutropenia) ed anemia. Questi eventi avversi devono essere tenuti sotto controllo. Didanosina. L`uso concomitante di ganciclovir e didanosina porta adun aumento dell`AUC di quest`ultima (70-100% circa) e i pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza per il possibile aumento degli effetti tossici di didanosina. Se il trattamentocon didanosina precede di 2 ore il ganciclovir, la AUC di quest`ultimo diminuisce (20% circa);
mentre nessun effetto e` stato riscontrato quando i due farmaci vengono dati contemporanea-mente. Imipenem-cilastatina. Convulsioni generalizzate sono state segnalate in pazienti che assumevano contemporaneamente Cymevene ed imipenem-cilastatina. Tali farmaci nondovrebbero essere utilizzati contemporaneamente a meno che i benefici superino i potenziali rischi. Altri farmaci. La tossicita` puo` essere aumentata insieme ad altri farmaci noti per esseremielosoppressivi o associati all`insufficienza renale.
POSOLOGIA:
Il dosaggio raccomandato, la frequenza e le modalita` di somministrazione devonoessere rigorosamente rispettate. Il trattamento con Cymevene deve essere stabilito in base alle condizioni cliniche dei singoli pazienti, date le variazioni nella risposta terapeutica individualealle infezioni da Citomegalovirus e la sensibilita` individuale agli effetti mielosoppressivi. Le variazioni posologiche devono essere basate su valutazioni cliniche ed ematologiche regolari. SOLUZIONE PER INFUSIONE. Dosaggio standard nel trattamento delle retiniti da Citomegalovirus
:
pazienti con funzionalita` renale normale. Terapia di induzione: 5 mg/kg mediante infusione venosa di 1 ora, ripetuta ogni 12 ore, per una durata di 14 - 21 giorni in pazienti con funzionalita`renale normale. Terapia di mantenimento: 5 mg/kg/die, mediante infusione venosa di 1 ora , per 7 giorni alla settimana oppure 6 mg/kg/die per 5 giorni alla settimana. Dosaggio standard perla prevenzione in pazienti sottoposti a trapianto. Terapia di induzione: 5 mg/kg mediante infusione venosa di 1 ora, ripetuta ogni 12 ore, per una durata di 7-14 giorni in pazienti con fun-zionalita` renale normale. Terapia di mantenimento: 5 mg/kg/die, mediante infusione venosa di 1 ora , per 7 giorni alla settimana oppure 6 mg/kg/die per 5 giorni alla settimana. ISTRUZIONI PER POSOLOGIE PARTICOLARI. Pazienti con alterata funzionalita` renale: nei pazienti con ridotta funzio-nalita` renale lo schema posologico da seguire in tali pazienti e` il seguente:
Terapia di induzione Terapia di mantenimento Clearance creatinina Dosaggio Dosaggio(ml/min)
>=70 5,0 mg/kg ogni 12 ore 5,0 mg/kg/die50 - 69 2,5 mg/kg ogni 12 ore 2,5 mg/kg/die 25 - 49 2,5 mg/kg ogni 24 ore 1,25 mg/kg/die10 - 24 1,25 mg/kg ogni 24 ore 0,625 mg/kg/die < 10 1,25 mg/kg 3 volte alla 0,625 mg/kg 3 voltesettimana, dopo emodialisi alla settimana La clearance della creatinina puo` essere determinata sulla base del valore della creatinina sie-rica secondo le seguenti formule: Uomini: clearance della creatinina = (140 - eta` [anni]) x (peso corporeo [kg]) / (72) x (creatinina sierica [mg/dl]). Donne: clearance della creatinina = 0,85x valore calcolato secondo la formula soprariportata. In caso di compromissione della funzionalita` renale, i dosaggi dovranno essere adattati in base ai valori di creatinina sierica (vedi latabella sopra riportata); in tali pazienti il dosaggio della creatinina sierica e la clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati. Pazienti con leucopenia, neutropenia grave,anemia e trombocitopenia. In pazienti trattati con Cymevene sono stati osservati casi di granulocitopenia (neutropenia), anemia e trombocitopenia; l`uso clinico di ganciclovir puo` provocareanche leucopenia; una riduzione della posologia deve essere prevista in questi casi. Si raccomanda di eseguire frequenti controlli ematici sul sangue "in toto" e delle piastrine. Pazienti an-ziani. Dato che il paziente anziano ha sovente una riduzione della funzionalita` renale, Cymevene deve essere somministrato in questi casi previo stretto controllo dello stato funzionale del rene.Bambini. Al momento non sono state ancora accertate l`efficacia e la tollerabilita` dell`uso di ganciclovir in pediatria, incluso il trattamento delle infezioni da Citomegalovirus congenite o neona-tali. L`uso di Cymevene nei bambini deve essere estremamente cauto dato il potenziale potere cancerogeno del farmaco ed i suoi effetti a lungo termine sulla fertilita`. Per tali motivi la som-ministrazione nel bambino deve essere effettuata dopo attenta valutazione clinica del rapporto rischio-beneficio. MODALITA` DI PREPARAZIONE E DI SOMMINISTRAZIONE DELLA SOLUZIONE PER INFUSIONE. Ricostituzione della soluzione nel flaconcino. Il liofilizzato (500 mg di ganciclovir per flacon-cino) deve essere ricostituito al momento della preparazione dell`infusione iniettando 10 ml di
acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino. Non usare soluzioni contenenti para-idrossi-benzoati in quanto potrebbero causare precipitazione del principio attivo. Il flaconcino deve essere agitato per permettere lo scioglimento della polvere. Tale soluzione deve essere opportu-namente controllata, per evitare la presenza di particelle in sospensione, e diluita prima di procedere alla somministrazione. La soluzione ricostituita mantenuta nel flaconcino e` stabileper 12 ore a temperatura ambiente; essa non dovrebbe essere tenuta in frigorifero. Preparazione e somministrazione della soluzione di infusione. In base al peso del paziente, il volume/doseappropriato deve essere prelevato dalla soluzione del flaconcino (che ha una concentrazione di ganciclovir pari a 50 mg/ml) ed aggiunto ad una soluzione compatibile con l`infusione . Le so-luzioni compatibili con Cymevene sono: fisiologica, destrosio 5%, Ringer e Ringer-lattato. Non sono consigliate concentrazioni superiori a 10 mg/ml. Cymevene non deve essere miscelatoad altri prodotti per uso endovenoso. Poiche` per la ricostituzione di Cymevene viene impiegata acqua sterile ma non batteriostatica, la soluzione deve essere infusa appena possibile e comun-que entro 24 ore dalla preparazione per ridurre il rischio di contaminazione batterica. La soluzione deve essere conservata in frigorifero; il congelamento non e` consigliato. Lasomministrazione endovena o in bolo o troppo rapida deve essere evitata dato il possibile incremento di tossicita` di Cymevene dovuto al raggiungimento di livelli plasmatici troppo elevati.La somministrazione intramuscolare o sottocutanea puo` provocare severa irritazione tissutale a causa del pH (circa 11) della soluzione di ganciclovir. Il dosaggio raccomandato, la frequenzae le modalita` di infusione devono essere rigorosamente rispettate. C
APSULE. Dosaggio standard.Nella terapia di mantenimento della retinite da Citomegalovirus (CMV) in pazienti immunocompromessi, in cui la retinite stessa risulti stabilizzata dopo una appropriata terapia di induzione,la posologia consigliata di Cymevene per via orale e` di 1000 mg (pari a 4 capsule) tre volte al giorno o, in alternativa, 500 mg (pari a 2 capsule) sei volte al giorno. Nella prevenzione di pa-tologie da CMV, la dose raccomandata e` di 1000 mg (pari a 4 capsule) tre volte al giorno. L` assunzione delle capsule deve avvenire durante i pasti. POSOLOGIE PARTICOLARI. Pazienti con in-sufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale e` raccomandata una riduzione del dosaggio con il seguente schema posologico:Clearance creatinina Dosaggio (ml/min)>= 70 3000 mg/die
(1000 mg tre volte/die o 500 mg sei volte/die) 50 - 69 1500 mg/die(500 mg tre volte/die)
25 - 49 1000 mg/die(500 mg due volte/die) 10 - 24 500 mg/die< 10 500 mg tre volte alla settimana, dopo emodialisi La clearance della creatinina puo` essere determinata secondo quanto gia` riportato per la soluzione per infusione endovenosa.Nel trattamento di particolari categorie di pazienti adulti (pazienti con insufficienza renale, pazienti anziani, pazienti con leucopenia, neutropenia grave, anemia e trombocitopenia) e nei
bambini e` opportuno seguire attentamente quanto riportato per la soluzione per infusione endo-venosa.
SOVRADOSAGGIO:
Sono noti alcuni casi di sovradosaggio con Cymevene dato in soluzione e.v., chehanno provocato pancitopenia irreversibile, persistente soppressione della funzionalita` del midollo osseo, neutropenia o granulocitopenia reversibili, disturbi epatici, disturbi renali e attacchiepilettici. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Cymevene somministrato per via orale. Emodialisi ed idratazione possono essere utili per ridurre i livelli plasmatici in pazienti in cuisi e` avuto sovradosaggio con Cymevene.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Soluzione per infusione. La soluzione ricostituita, mante-nuta nel flaconcino, e` stabile per 12 ore a temperatura ambiente; essa non deve essere conservata in frigorifero. La soluzione diluita per l`infusione deve essere infusa appena possibile entrole 24 ore e deve essere conservata in frigorifero; il congelamento non e` consigliato. Capsule. Le capsule devono essere conservate ad una temperatura inferiore a 30-oC.