COSMEGEN
MERCKSHARP & DOHME SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Dactinomicina.
ECCIPIENTI:
Mannitolo.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antibiotico citotossico, appartenente alla classe delle actino-micine, che rientra nel gruppo di farmaci antineoplastici e immunomodulatori.
INDICAZIONI:
Tumore di Wilms. Il neoplasma che piu` spesso risponde al Cosmegen (dactinomi-cina) [actinomicina D] e` il tumore di Wilms. Con dosi moderate di dactinomicina e radioterapia associate si possono ottenere miglioramenti transitori della sintomatologia obiettiva altrettantoefficaci e piu` prolungati di quelli ottenibili mediante somministrazioni separate delle due modalita` terapeutiche in dosi piu` elevate. Anche le metastasi polmonari possono scomparire piu` ra-pidamente ed in modo piu` completo con la terapia di associazione. Nel trattamento del tumore di Wilms con la dactinomicina, i risultati non sono tuttavia sempre soddisfacenti. Dopo una ra-pida riduzione iniziale delle dimensioni del tumore, la durata della remissione puo` essere di solo poche settimane, mentre successivi cicli di trattamento con la dactinomicina tendono ad essere meno efficaci. Rabdomiosarcoma. Una regressione transitoria del tumore e favorevoli risultatinella sintomatologia soggettiva sono stati osservati con l`impiego della dactinomicina nel rabdomiosarcoma che, come la maggior parte dei sarcomi dei tessuti molli, e` relativamente resi-stente alla radioterapia. Gli effetti terapeutici sono tuttavia meno costanti e meno notevoli che nel tumore di Wilms. Cio` nonostante, vale sempre la pena di sperimentare il Cosmegen nel rab-domiosarcoma, soprattutto nei casi dimostratisi incurabili mediante terapia chirurgica o radiante. Infatti, la dactinomicina associata alla radioterapia puo` indurre una regressione del tumoresufficiente a permettere un`ampia e radicale asportazione. La radioterapia associata alla dactinomicina sembra potenziare l`efficacia del chemioterapico. Carcinoma del testicolo. Nel carci-noma del testicolo (embrioma, teratocarcinoma, coriocarcinoma), l`impiego della dactinomicina insieme ad altri agenti antitumorali ha dato luogo ad una regressione da parzialea completa delle metastasi polmonari. Questa chemioterapia di associazione consisteva in dactinomicina ed un alchilante associati, in alcuni casi, ad un antimetabolita. Concentrazioni inizialmente alte di gonadotropina corionica sono ritornate al livello normale unitamente allaregressione del tumore. Gli effetti favorevoli in alcuni pazienti si sono protratti per 9-18 mesi ed
oltre. In altri pazienti, tuttavia, le metastasi sono regredite solo parzialmente e, nonostante il pro-seguimento della chemioterapia, si e` verificato il decesso. Altre neoplasie. L`impiego della dactinomicina, per lo piu` abbinato alla radioterapia, e` stato seguito dal miglioramento transitoriodella sintomatologia obiettiva e dal sollievo della sintomatologia dolorosa e del disagio. La gamma degli effetti palliativi si estende da una temporanea inibizione nella crescita del tumore aduna considerevole, sebbene temporanea, regressione delle sue dimensioni. Tra le malattie neoplastiche che hanno risposto in qualche misura in casi determinati, si annoverano il melanomamaligno ed il neuroblastoma. (Dactinomicina) e radioterapia. Ampi dati obiettivi suggeriscono che la dactinomicina potenzia gli effetti della radioterapia. L`inverso appare anche probabile, os-sia che la dactinomicina possa risultare maggiormente efficace quando associata alla radioterapia. Con l`associazione dactinomicina-radioterapia, la cute normale e la mucosa orale efaringea mostrano la precoce instaurazione di un eritema. Una dose di radiazioni inferiore a quella abituale, se associata alla dactinomicina, determina un eritema che progredisce piu` ra-pidamente attraverso le fasi della pigmentazione e della desquamazione. La scomparsa dell` eritema puo` verificarsi in 4-6 settimane anziche` 2-3 mesi. L`eritema da precedente radioterapiapuo` essere riattivato dalla somministrazione della sola dactinomicina, soprattutto quando l`intervallo di tempo tra queste due forme terapeutiche e` breve. Possono verificarsi gravi reazioniquando si somministrano alte dosi di dactinomicina e di radiazioni o quando il paziente e` particolarmente sensibile a questa terapia di associazione. A causa di questo effetto potenziante, iltrattamento con la dactinomicina puo` essere tentato nei tumori radiosensibili che non rispondono a dosi tollerabili di radioterapia. Una regressione obiettiva della dimensione del tumore edella sua attivita` puo` essere osservata con l`impiego di posologie inferiori e meglio tollerabili di entrambi questi tipi di terapia. (Dactinomicina) e tecnica di perfusione . La dactinomicina, dasola o insieme ad altri agenti antineoplastici, e` stata somministrata anche mediante la tecnica della perfusione isolata, sia come trattamento palliativo che come coadiuvante nella resezione chirurgica di tumori. Certi tumori considerati resistenti alla chemioterapia e alla radioterapiapossono rispondere quando il farmaco viene somministrato con la tecnica della perfusione. Le
neoplasie in cui la dactinomicina e` stata sperimentata con tale tecnica comprendono vari tipi disarcomi, carcinomi e adenocarcinomi. In alcuni casi i tumori sono regrediti, la sintomatologia dolorosa e` migliorata per periodi variabili ed e` stato possibile procedere all`intervento chirurgico.In altri casi, invece, i risultati sono stati meno favorevoli. Comunque, in casi specifici, il farmaco somministrato per perfusione puo` indurre un effetto palliativo piu` sensibile che se somministra-to per via sistemica. La somministrazione della dactinomicina mediante la tecnica della perfusione isolata offre determinati vantaggi, purche` la dispersione del farmaco attraverso il circologenerale in altre regioni del corpo sia minima. Con questa tecnica, il farmaco e` in costante contatto con il tumore per tutta la durata del trattamento. La dose puo` essere aumentata molto aldi sopra di quella impiegata per via sistemica, di norma senza un aumento del pericolo di effetti tossici. Limitato ad una parte isolata, il farmaco non dovrebbe interferire con i meccanismi di difesa del paziente. L`assorbimento sistemico dei prodotti tossici del tessuto neoplastico puo`essere ridotto al minimo eliminando il liquido di perfusione al termine del procedimento.
CONTROINDICAZIONI:
Se la dactinomicina viene somministrata durante un`infezione da varicella,o nel periodo immediatamente precedente o successivo, la malattia puo` generalizzarsi in forma molto grave, talvolta con esito letale.
EFFETTI COLLATERALI:
Gli effetti tossici (fatta eccezione per la nausea e il vomito) non si manifestano in genere prima che siano trascorsi 2-4 giorni dal termine di un ciclo terapeutico e taloraraggiungono la loro massima intensita` solo dopo una o due settimane. Si sono verificati casi
con esito letale. In genere, gli effetti collaterali sono pero` reversibili con la sospensione dellaterapia. Essi comprendono: effetti vari (senso di malessere, stanchezza, letargia, febbre, mialgia, proctite, ipocalcemia); effetti sul cavo orale (cheilite, disfagia, esofagite, stomatite ulcero-sa, faringite); effetti gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, ulcerazioni gastrointestinali). La nausea ed il vomito, che si manifestano precocemente pocheore dopo l`inizio della somministrazione, possono essere attenuati somministrando antiemetici; effetti ematologici (anemia, che puo` raggiungere il grado di anemia aplastica, agranulocitosi,leucocitopenia, trombocitopenia, pancitopenia, reticulopenia). Il conteggio dei globuli bianchi deve essere effettuato ogni giorno e quello delle piastrine ogni tre giorni per il tempestivo ac-certamento di eventuali gravi depressioni del sistema emopoietico. Qualora uno di questi conteggi indicasse una netta diminuzione, e` consigliabile sospendere la somministrazione delfarmaco fino a che si verifichi la normalizzazione di questi parametri; effetti dermatologici (alopecia, eruzioni cutanee, acne, esacerbazioni di eritemi o aumentata pigmentazione di superficicutanee precedentemente irradiate); effetti sui tessuti molli. La dactinomicina e` estremamente corrosiva. Se durante la somministrazione endovenosa si verifica uno stravaso, si osservano
gravi lesioni a carico dei tessuti molli. In almeno un caso, cio` ha provocato la contrattura degliarti superiori.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Come tutti gli agenti antineoplastici, la dactinomicina e` un farmaco tos-sico, per cui e` necessario sottoporre il paziente ad accurati e frequenti controlli per l`accertamento di eventuali effetti collaterali. Tali reazioni possono interessare qualsiasi tessuto delcorpo. E` da tenere presente la possibilita` di reazioni anafilattoidi. In pazienti affetti da neoplasie e trattati con la dactinomicina sono state riscontrate varie anomalie nella funzione renale, epa-tica e del midollo osseo. E` pertanto consigliabile effettuare frequenti controlli di queste funzioni. Un`aumentata incidenza di effetti tossici a livello gastrointestinale e di soppressione del midolloe` stata segnalata in casi in cui la dactinomicina era somministrata in associazione alla radioterapia.
AVVERTENZE SPECIALI:
L`impiego del Cosmegen e` raccomandato esclusivamente per il trattamento,sotto adeguato controllo, dei pazienti ricoverati in ospedale, affetti da tumore di Wilms, rabdomiosarcoma e carcinoma del testicolo (embrioma, teratocarcinoma, coriocarcinoma). Tutte lealtre indicazioni per l`impiego della dactinomicina, ossia il melanoma maligno, il neuroblastoma, sono sino ad oggi di carattere sperimentale. "Il prodotto, come del resto la maggior parte deifarmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha mostrato proprieta` cancerogene negli animali in particolari condizioni sperimentali". EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E SULL`USO DI MACCHINE.In genere non ha effetti sulla capacita` di guidare e sull`uso di macchine. Tuttavia, fintanto che non si conosca la tolleranza al farmaco, si sconsigliano la guida di veicoli motorizzati e di altreattivita` che richiedono una particolare attenzione.
USO IN PEDIATRIA:
La maggior frequenza degli effetti tossici della dactinomicina in particolare suibambini indica che non si dovrebbe somministrare questo farmaco ai lattanti di meno di 6-12 mesi.
USO IN GRAVIDANZA:
Quando si considera necessario somministrare questo farmaco durante lagravidanza, il pericolo a cui il feto viene esposto deve essere tenuto in considerazione. Questa
precauzione si ritiene necessaria sulla base di dati pubblicati che segnalano il verificarsi di effettiteratogenici in animali a seguito dell`uso della dactinomicina. Non e` noto se il farmaco e` escreto nel latte umano. Poiche` molti farmaci escreti nel latte umano e a causa di potenziali effetti col-laterali gravi dovuti al Cosmegen, nei bambini allattati al seno materno, dovrebbe essere deciso se sospendere l`allattamento o il farmaco, tenendo conto dell`importanza del farmaco per la ma-dre.
INTERAZIONI:
Non ci sono dati indicanti interazioni farmacologiche indesiderate.
POSOLOGIA:
Le reazioni tossiche dovute alla dactinomicina sono frequenti e possono esseregravi, il che limita in molti casi la posologia da somministrarsi. La gravita` degli effetti tossici e`
tuttavia molto variabile e dipende solo in parte dalle dosi impiegate. Il farmaco deve essere som-ministrato in cicli brevi. I
MPIEGO PER VIA ENDOVENOSA. La posologia della dactinomicina varia inrapporto al grado di tolleranza del paziente, alla dimensione e alla localizzazione della neoplasia,
e all`impiego di altre forme di terapia. La riduzione delle dosi abituali indicate piu` avanti puo` ren-dersi necessaria quando vengono impiegati altri chemioterapici o la radioterapia contemporaneamente o quando sono stati impiegati in precedenza. Adulti: La posologia per adulti e`normalmente di 0,5 mg (500 microgrammi) per via endovenosa al giorno, per un periodo massimo di cinque giorni. Bambini: La posologia per bambini e` di 0,015 mg (15 microgrammi) perkg di peso corporeo per via endovenosa al giorno, per cinque giorni. Uno schema posologico in alternativa e` rappresentato da una posologia complessiva di 2,4 mg (2400 microgrammi) permetro quadrato di superficie corporea, somministrata per via endovenosa nel corso di una settimana. Sia negli adulti che nei bambini si puo` effettuare un secondo ciclo terapeutico dopo chesiano trascorse almeno due settimane dal primo e purche` tutte le manifestazioni tossiche siano regredite completamente. Per la ricostituzione del Cosmegen aggiungere 1,1 ml di acqua sterileper uso iniettabile (priva di sostanze preservatrici) attenendosi alle precauzioni necessarie per l`asepsi. Usare esclusivamente acqua sterile per uso iniettabile che non contenga alcun conser-vante. La soluzione di dactinomicina, una volta ricostituita, puo` essere aggiunta, sia direttamente che mediante immissione nel tubo di una fleboclisi gia` avviata, a soluzioni per infusione didestrosio iniettabile al 5% o di cloruro di sodio iniettabile. Poiche` la dactinomicina e` estremamente corrosiva per i tessuti molli, si devono osservare tutte le precauzioni usuali per sostanzedi questo tipo. Quando il farmaco viene introdotto direttamente in vena senza l`impiego di una infusione e` opportuno adottare la "tecnica dei due aghi". La ricostituzione ed il prelievo dalla fialadella dose stabilita devono essere effettuati con un ago sterile. Per l`iniezione diretta in vena si impiega un secondo ago sterile. Gettare via le eventuali rimanenze della dactinomicina non usa-ta. T
ECNICA DELLA PERFUSIONE ISOLATA. Gli schemi posologici e la tecnica stessa variano da unosperimentatore all`altro; per i dettagli si consiglia quindi di consultare la letteratura in merito. In
genere, vengono consigliate le dosi seguenti: 0,05 mg (50 microgrammi) per kg di peso cor-poreo per gli arti inferiori e la regione pelvica; 0,035 mg (35 microgrammi) per kg di peso corporeo per gli arti superiori. Nei pazienti obesi, o quando siano state precedentemente impiegatela chemioterapia o la radioterapia, puo` essere opportuno adottare dosi piu` basse. Le complicanze della tecnica di perfusione si verificano soprattutto in relazione alla quantita` del farmacoche puo` sfuggire nel circolo sistemico e possono manifestarsi in depressione dell`emopoiesi, assorbimento di prodotti tossici dalla distruzione massiva dei tessuti neoplastici, aumentatatendenza a contrarre infezioni, difficolta` di cicatrizzazione e ulcerazione superficiale della mucosa gastrica. Altri effetti collaterali possono comprendere edema dell`estremita` interessata, le-sione dei tessuti molli della regione perfusa e (potenzialmente) trombosi venosa. I
N ASSOCIAZIONE AD ALTRI AGENTI ANTINEOPLASTICI. I seguenti schemi posologici per adulti riguardantil`impiego della dactinomicina in associazione al clorambucil (un alchilante) e al metotrexato (un
antimetabolita) si basano sugli studi condotti da un gruppo di ricercatori che hanno impiegatoquesta associazione nel trattamento del coriocarcinoma. Il clorambucil (10 mg) ed il metotrexato (5 mg) vengono somministrati per via orale ogni giorno per 16-25 giorni. La dactinomicinaviene somministrata per via endovenosa per cinque giorni consecutivi ad una posologia giornaliera di 0,5 mg a partire dal terzo giorno dall`inizio della terapia con il clorambucil ed il meto-trexato. In dodicesima e ventunesima giornata si iniziano due ulteriori cicli di terapia con la dactinomicina della durata di cinque giorni ciascuno. La malattia puo` effettivamente mostraresintomi di aggravamento durante le prime due settimane della terapia di associazione. Con l`impiego continuato di questi farmaci si puo` tuttavia riscontrare un miglioramento della sintoma-tologia, sia soggettiva che obiettiva, una volta completato un ciclo terapeutico della durata di 25 giorni. La nausea ed il vomito dovuti alla dactinomicina rendono necessaria la somministra-zione intermittente del farmaco. E` estremamente importante mantenere il paziente sotto controllo giornaliero per rilevare eventuali effetti collaterali tossici quando si impiega lachemioterapia multipla sopra descritta, dato che in alcuni casi il paziente non tollera un ciclo completo di terapia. Se nel corso del trattamento si manifestano stomatite, diarrea o grave de-pressione dell`emopoiesi, e` consigliabile sospendere la somministrazione di questi farmaci sino alla scomparsa dei disturbi. La terapia di mantenimento (che consiste in un ciclo di sette giornicon clorambucil e metotrexato e in un ciclo di cinque giorni con dactinomicina a partire dal terzo giorno) viene effettuata una volta ogni due settimane per due cicli, una volta al mese sino allaremissione della sintomatologia obiettiva, e in seguito una volta ogni due mesi.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Proteggere da fonti luminose e da temperature elevate.