CORVET
CORVET
1)
DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE:
------------------------------------------
CORVET
2) COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN PRINCIPI ATTIVI ED
---------------------------------------------------------------
ECCIPIENTI:
----------
1 ml di soluzione contiene:
0,1 mg di ibutilide fumarato, equivalenti a 87 mcg/ml di ibutilde.
Ibutilde e` un composto racemico.
Vedi "Lista degli eccipienti" per gli altri componenti.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Soluzione per infusione endovenosa.
4) PROPRIETA` FARMACOLOGICHE E TOSSICOLOGICHE, ED ELEMENTI DI
---------------------------------------------------------------
FARMACOCINETICA:
---------------
Codice
ATC:
C01BD05
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE
MECCANISMO DI AZIONE:
CORVET e` un farmaco antiartimico con
proprieta` prevalentemente di classe III (prolungamento del
potenziale d`azione cardiaco) secondo la classificazione di
Vaughan Williams. L`ibutilide prolunga la durata del potenziale
d`azione in miociti cardiaci isolati di cavia adulta ed aumenta la
refrattarieta` sia atriale che ventricolare in vivo. Studi
indicano che l`ibutilide, a concentrazioni nanomolari, ritarda la
depolarizzazione attraverso l`attivazione di una corrente lenta in
entrata (prevalentemente di sodio), anziche` mediante il blocco
delle correnti di potassio in uscita, che e` il meccanismo
attraverso il quale agisce la maggior parte degli altri
antiaritmici di classe III.
Nell`uomo, il prevalente meccanismo elettrofisiologico di CORVET
soluzione per infusione e` dimostrato dal prolungamento del
periodo refrattario effettivo nel muscolo atriale e ventricolare.
EMODINAMICA:
la somministrazione endovenosa nell`animale di una
soluzione di ibutilide fumarato, a dosaggi superiori a dieci volte
la dose impiegata nell`uomo, ha provocato effetti inotropi
negativi di grado lieve (riduzione inferiore all`8 per cento della
contrallita` ventricolare sinistra). In uno studio sulla funzione
emodinamica in 47 pazienti si e` osservato una diminuzione
statisticamente significativa della gittata cardiaca (circa 0.57
l/min) in pazienti con EF maggiore di 35 per cento senza
variazione della pressione nell`arteria polmonare o della "wedge
pressure" capillare.
FARMACOLOGIA:
CORVET produce un lieve rallentamento della
conduzione atrioventricolare ed un aumento dell`intervallo QT dose
dipendente. CORVET non esercita alcun effetto clinicamente
significativo sulla durata del complesso QRS a dosaggi endovenosi
sino a 0,03 mg/kg di ibutilide fumarato somministrati nell`arco di
10 minuti. Ibutilide puo` prolungare l`intervallo AH ed
influenzare la lunghezza del ciclo sinusale e il tempo massimo
corretto di recupero del nodo del seno.
STUDI CLINICI:
in studi clinici condotti in pazienti con flutter
atriale e fibrillazione atriale con una durata massima di 90
giorni, l`ibutilide fumarato e` stato somministrato fino a dosi di
2 mg. Il flutter atriale e la fibrillazione atriale sono stati
convertiti in ritmo sinusale rispettivamente nel 48 - 76 per cento
e nel 22 - 51 per cento dei pazienti trattati. Il trattamento con
placebo ha mostrato una conversione del ritmo nello 0.3 per cento
dei pazienti trattati.
La velocita` di conversione e` funzione della durata dell`aritmia
come mostrato dalla tabella sottostante.
DURATA DELL`ARITMIA:
0-3 giorni;
PER CENTO DI SUCCESSO IN FIBRILLAZIONE ATRIALE:
45 per cento;
(SUCCESSO/TOT.PZ): (45/99);
PER CENTO DI SUCCESSO IN FLUTTER ATRIALE:
67 per cento;
(SUCCESSO/TOT.PZ): (30/45);
DURATA DELL`ARITMIA:
4-30 giorni;
PER CENTO DI SUCCESSO DI FIBRILLAZIONE ATRIALE:
31 per cento;
(SUCCESSO/TOT.PZ): (29/93);
PER CENTO DI SUCCESSO IN FLUTTER ATRIALE:
62 PER CENTO;
(SUCCESSO/TOT.PZ): 50/81);
DURATA DELL`ARTMIA:
>30 giorni;
PER CENTO DI SUCCESSO IN FIBRILLAZIONE ATRIALE:
20 per cento.
(SUCCESSO/TOT.PZ): (23/144);
(SUCCESSO/TOT.PZ): (10/29).
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE
La farmacocinetica di ibutilide fumarato e` risultata lineare
nell`intervallo di dosi tra 0.01 e 0.1 mg/kg.
Entrambi gli enantiomeri mostrano simili proprieta`
farmacocinetiche. Dopo infusione endovenosa le concentrazioni
plasmatiche diminuiscono con andamento multiesponenziale variabile
da paziente e paziente.
DISTRIBUZIONE:
ibutilide evidenzia un moderato livello di legame
plasmaproteico (legame del 41 per cento) e di conseguenza non si
prevede che possa provocare lo spiazzamento di altri farmaci
legati alle proteine plasmatiche. In volontari sani il suo volume
di distribuzione allo stato stazionario e` di 11+-4 l/kg che
indica un`ampia distribuzione tissutale.
METABOLISMO:
ibutilide e` probabilmente metabolizzata dal
citocromo P450. Nelle urine sono stati identificati otto
metaboliti. Si ritiene che i metaboliti vengano formati
principalmente per omega-ossidazione, seguita dalla B-ossidazione
sequenziale della catena laterale eptilica dell`ibutilide. Sette
metaboliti mostrano, rispetto ad ibutilide, scarsa attivita`
farmacologica. Il metabolita iniziale possiede un`attivita` IN
VITRO simile a quella di ibutilide tuttavia le sue concentrazioni
plasmatiche sono <1 per cento rispetto alle concentrazioni di
ibutilide e percio` si presume che esso non contribuisca in modo
significativo alla globale attivita` farmacologica della sostanza.
ELIMINAZIONE:
ibutilide ha un`elevata clearance dell`ordine del
flusso di sangue al fegato di 29+-7 ml/min/kg. Il t1/2 iniziale e`
breve, circa 1.5 minuti, mentre il t1/2 terminale e` di circa 6
ore (variabile da 2-12 ore). In volontari sani, l`82 per cento (il
78 per cento nelle prime 24 ore) della dose e` stata escreta nelle
urine (6,7+-1,8 per cento della dose come ibutilide in forma
immodificata) entro 4 giorni dalla somministrazione. La quota
rimanente (19 per cento) e` stata recuperata nelle feci entro 7
giorni dalla somministrazione.
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA
I dati preclinici ottenuti con i consueti studi attivi a valutare
la sicurezza farmacologica, la tossicologia a dosi ripetute e la
genotossicita` non mostrano alcun pericolo per l`uso del prodotto
nell`uomo (vedere "Gravidanza ed allattamento").
5)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
5.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Conversione acuta della fibrillazione atriale o del flutter
atriale a ritmo sinusale (Vedi "Proprieta` farmacodinamiche" per
la percentuale di risposta negli studi clinici).
5.2)
CONTROINDICAZIONI:
CORVET soluzione per infusione e` controindicato in pazienti con
anamnesi di tachicardia ventricolare polimorfa (p.e. "torsioni di
punta"). Insufficienza cardiaca sintomatica. Prolungamento
dell`intervallo QT (> 440 msec.). Blocco AV di secondo e terzo
grado in pazienti senza pacemakers. Sick sinus syndrome. Infarto
miocardico recente (< 1mese). Ipopotassiemia. Ipomagnesiemia.
Trattamento concomitante con agenti antiartmici di classe I o
classe III. Grave insufficienza epatica. Gravidanza ed
allattamento.
CORVET e` controindicato in pazienti con anamnesi di
ipersensibilita` nei confronti di ibutilide fumarato o di
qualsiasi altro componente del prodotto.
5.3) EFFETTI INDESIDERATI (FREQUENZA E GRAVITA`):
I piu` comuni e gravi effetti indesiderati sono stati le
proaritmie.
Negli studi clinici condotti, l`1,9 per cento dei pazienti ha
sviluppato una tachicardia ventricolare polimorfa con conseguenze
potenzialmente fatali che ha richiesto una cardioversione acuta.
Nel 3.1 per cento dei pazienti e` stata osservata una tachicardia
ventricolare polimorfica non sostenuta. Tutti gli eventi iniziali
di tachicardia ventricolare polimorfica sono stati osservati entro
40 minuti dall`inizio del trattamento.
Comuni (> 1/100 - 1/100)
CV:
blocco AV, bradicardia, blocco di
branca, ipotensione, tachicardia ventricolare polimorfica e
monomorfica, allungamento dell`intervallo QT, estrasistoli
ventricolari, tachicardia. Meno comuni (1/100 - 1/1000)
CV:
Angina
pectoris, fibrillazione atriale, ipertensione, vasodilatazione.
5.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER L`USO:
CORVET puo` indurre aritmie ventricolari (p.e. "torsioni di
punta") con conseguenze potenzialmente fatali. Nell`ambito degli
studi clinici la tachicardia polimorfica e` stata osservata in
circa il 5 per cento dei pazienti trattati per fibrillazione
atriale/flutter. Nel 1.9 per cento dei pazienti trattati sono
stati osservate tachicardie ventricolari sostenute che avrebbero
potuto avere conseguenze fatali. Si e` osservato nela donna una
maggiore incidenza della tachicardia monomorfica ventricolare.
Il rischio di grave proaritmia e` maggiore nel paziente con
ridotta funzionalita` miocardica o bradicardia.
Prima di iniziare il trattamento deve essere esclusa una
intossicazine di digossina (vedi "Interazioni").
Il ritmo cardiaco deve essere monitorato continuamente per tutto
il periodo di durata dell`infusione e successivamente per un
minimo di 4 ore dalla fine dell`infusione.
Nei casi in cui l`intervallo QT e non ritorni ai valori basali, il
ritmo cardiaco deve essere controllato per piu` di 4 ore.
Puo` essere necessario un periodo di monitoraggio piu` lungo se
duranre l`infusione di CORVET o durante le 4 ore del periodo di
monitoraggio si osserva un`attivita` proaritmica. Se si
verificasse una grave proaritmia, la si deve valutare e si deve
prestare prudenza all`impiego successivo di farmaci che agiscono
sul prolungamento dell`intervallo QT o che possano provocare
proaritmia.
Il trattamento deve essere controllato da personale esperto nella
diagnosi di aritmie ed occorre che siano disponibili attrezzature
per la defibrillazione rapida.
Pazienti con aritmie ventricolari pregresse devono essere
controllati per almeno 24 ore.
La somministraziione di antiartimici di classe i o di classe III
deve avvenire non prima di 4 ore dalla fine dell`infusione di
ibutilide e solo quando l`intervallo QTc e` ritornato ai valori
basali. In questi pazienti il ritmo cardiaco deve essere
controllato per almeno 24 ore.
ISTRUZIONI PER L`USO:
CORVET puo` essere somministrato tal quale o dopo diluizione.
1 flacone da 10 ml puo` essere diluito con 50 ml di soluzione per
infusione.
I seguenti diluenti sono compatibili con
CORVET:
- soluzione iniettabile di destrosio al 5 per cento,
- soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9 per cento.
Le miscele della soluzione sono compatibili con sacche di
polivinilcloruro (PVC) e sacche di poliolefina.
Portare la soluzione a temperatura ambiente prima dell`infusione.
5.5)
USO IN CASO DI GRAVIDANZA E DI ALLATTAMENTO:
Ibutilide ha evidenziato effetti embriotossici e teratogeni nel
ratto.
Fino a conseguimento di ulteriori dati, non si deve somministrare
CORVET durante la gravidanza e l`allattamento.
5.6)
INTERAZIONI MEDICAMENTOSE E ALTRE:
Anche se non sono stati condotti specifici studi di interazione, i
farmaci antiartmici di classe Ia (disopiramide, chinidina e
procainamide) e gli altri farmaci di classe III (amiodarone e
sotalolo) non vanno somministrati contemporaneamente a CORVET
entro 4 ore, e solo se l`intervallo QTc e` ritornato ai valori
basali dato il loro potenziale effetto di prolungamento del
periodo refrattario.
La somministrazione di CORVET puo` aumentare il potenziale
proaritmico nei pazienti in trattamento con farmaci che provocano
allungamento dell`intrvallo QT, quali fenotiazine, antidepressivi
triciclici o tetraciclici, antibiotici a struttura macrolide ed
antistaminici (antagonisti del recettore H1).
Le aritmie sopraventricolari possono mascherare la
cardiotossicita` che si associa a livelli eccessivi di digossina.
E` quindi consigliabile usare particolare cautela nei pazienti in
cui si riscontrino o si sospettino liveli plasmatici di digossina
al di sopra dell`usuale range terapeutico. La somministrazione
concomitante di CORVET e di digossina non influenza le
concentrazioni sieriche di entrambi.
Il trattamento concomitante con beta-bloccanti o con calcio-
antagonisti non influenza la farmacocinetica di CORVET.
5.7) POSOLOGIE E MODO DI SOMMINISTRAZIONE PER ADULTI E, QUALORA
NECESSARIO,
PER BAMBINI:
PAZIENTI CON PESO UGUALE O SUPERIORE A 60 KG:
somministrazione per
via endovenosa di 1 mg di ibutilide fumarato (equivalente a 0.87
mg di ibutilide che corrisponde a 1 flacone da 10 ml) nell`arco di
10 minuti.
PAZIENTI CON PESO INFERIORE A 60 KG:
somministrazione per via
endovenosa di 0,01 mg/kg di ibutilide fumarato (equivalente a
0,0087 mg/kg di ibutilide che corrisponde a 0,1 ml/kg) nell`arco
di 10 minuti.
Se l`aritmia non regredisce entro 10 minuti dal termine
dell`infusione iniziale, e` possibile somministrare una seconda
infusione. Si sconsiglia la somministrazione di dosi successive a
causa del rischio di prolungamento dell`intervallo QT. I pazienti
che non hanno risposto al trattamento con CORVET dopo 1 ora o
piu` dal trattamento possono essere convertiti mediante
cardioversione elettrica.
L`infusione di ibutilide deve essere interrotta non appena
l`aritmia in corso sia terminata o in presenza di tachicardia
ventricolare sostenuta o non sostenuta o di un marcato
prolungamento dell`intervallo QT.
La durata dell`infusione deve essere di almeno 10 minuti.
USO PEDIATRICO:
non e` stata valutata la sicurezza e l`efficacia
di CORVET in pazienti di eta` inferiore a 18 anni.
ANZIANI:
l`eta` media dei pazienti che hanno partecipato agli
studi clinici era di 65 anni. Non e` stata osservata alcuna
differenza legata all`eta` per quanto riguarda i parametri
farmacocinetici, di efficacia o di sicurezza fra i pazienti di
eta` inferiore e quelli di eta` uguale o superiore ai 65 anni. Di
conseguenza, non si raccomanda alcun aggiustamento del dosaggio
nell`anziano.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE:
non vengono raccomandati
aggiustamenti posologici nei pazienti con ridotta funzione renale.
Meno del 10 per cento della dose di CORVET viene escreta come
farmaco immodificato nell`urina. In 285 pazienti con fibrillazione
atriale o flutter atriale trattati con CORVET, la clearance
dell`ibutilide e` risultata indipendente dalla funzionalita`
renale, valutata mediante la clearance stimata della creatinina
(range da 21 a 140 ml/min).
CONTROLLO DEL TRATTAMENTO:
se durante la somministrazione di
CORVET si ha comparsa di un`aritmia ventricolare o un
peggioramento di un `aritmia ventricolare in corso, l`infusione va
interrotta immediatamente (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni
per l`uso").
5.8) SOVRADOSAGGIO (SINTOMI, SOCCORSI DI URGENZA, ANTIDOTI):
Durante gli studi clinici su CORVET soluzione per infusione,
quattro pazienti sono stati involontariamente sottoposti a
sovradosaggio. La massima dose e` stata di 3,4 mg di ibutilide
fumarato somministrati nell`arco di 15 minuti. Un paziente e`
andato incontro ad aumento dell`ectopia ventricolare ed a
tachicardia ventricolare monomorfa; in un altro paziente si e`
avuta comparsa di blocco AV di terzo grado e di TV polimorfa non
sostenuta; negli ultimi due pazienti, infine, non sono stati
segnalati eventi avversi.
In caso di sovradosaggio, si raccomanda una terapia sintomatica e
di supporto.
5.10)
EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E SULL`USO DI MACCHINE:
Non si applica.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
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LISTA DEGLI ECCIPIENTI:
1 ml di CORVET soluzione per infusione contiene i seguenti
eccipienti: sodio acetato (Triidrato granulare) 0,189 mg, sodio
cloruro 8,90 mg, sodio idrossido soluzione al 10 per cento q.b. a
ph 4,6 acido cloridrico soluzione al 10 per cento q.b. a ph 4,6
,
acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 1 ml.
6.1)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.2)
DURATA DI STABILITA` A CONFEZIONAMENTO INTEGRO:
36 mesi.
6.3)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Il prodotto deve essere conservato a temperatura ambiente (15
gradi C - 30 gradi C).
Le miscele del prodotto devono essere utilizzate entro 12 ore se
conservate a temperatura inferiore ai + 25 gradi C ed entro 24 ore
se conservate a + 2 gradi C - + 8 gradi C.
6.4) NATURA DEL CONTENITORE,
CONFEZIONI E RELATIVI PREZZI:
Flaconcino di vetro tipo I da 10 ml con tappo di gomma e capsula
di alluminio. 1 flaconcino 10 ml - prezzo L. 400.000.
6.5) NOME O RAGIONE SOCIALE E DOMICILIO, OPPURE SEDE SOCIALE DEL
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISIONE SUL MERCATO:
PHARMACI E UPJOHN S.p.A. - Milano.
6.6)
NUMERO DI REGISTRAZIONE E DATA DI PRIMA COMMERCIALIZZAZIONE:
AIC N.033298011
DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE O RINNOVO:
11 luglio 1997.
6.7) EVENTUALE TABELLA DI APPARTENENZA SECONDO IL DPR 309/
90:
Non soggetto al DPR 309/90.
6.8)
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO:
Uso riservato agli Ospedali e alle Case di Cura. Vietata la
vendita al pubblico.