CORIXIL
CORIXIL
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
CORIXIL
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Una compressa contiene 160 mg di valsartan e 12,5 mg di
idroclorotiazide.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compresse rivestite con film.
Compresse rosso scuro, ovaloidi, con incise le lettere "HHH" si di
un lato e "CG" sull`altro.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento dell`ipertensione arteriosa essenziale. CORIXIL 160
mg/12,5 mg, associazione fissa di valsartan 160 mg e
idroclorotiazide 12,5 mg, e` indicato per i pazienti la cui
pressione arteriosa non e` adeguatamente controllata dalla
monoterapia con valsartan.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Il dosaggio consigliato per CORIXIL 160 mg/12,5 mg e` di 1
compressa rivestita con film una volta al giorno. A livello
individuale, si suggerisce la titolazione della dose con i
componenti. Si puo` considerare il passaggio diretto dalla
monoterapia all`associazione fissa, se clinicamente appropriato.
CORIXIL 160 mg/12,5 mg puo` essere somministrato a pazienti la cui
pressione arteriosa non e` adeguatamente controllata da valsartan
160 mg in monoterapia.
L`effetto antipertensivo massimo di CORIXIL 160 mg/12,5 mg si
osserva entro 2-4 settimane.
CORIXIL 160 mg/12,5 mg puo` essere assunto sia a stomaco pieno che
a stomaco vuoto e deve essere somministrato con un liquido.
COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITA` RENALE
Non e` richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con
alterazione della funzionalita` renale lieve o moderata (clearance
della creatinina maggiore/uguale 30 ml/min).
COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITA` EPATICA
Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della
funzionalita` epatica, senza colestasi, la dose di valsartan non
deve superare gli 80 mg. Pertanto CORIXIL 160 mg/12,5 mg non deve
essere utilizzato in questi pazienti.
ANZIANI
Questa combinazione fissa puo` essere somministrata sia ai
pazienti anziani sia a quelli piu` giovani.
BAMBINI
Non e` stata stabilita la sicurezza e l`efficacia di CORIXIL 160
mg/12,5 mg nei bambini (minore 18 anni).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` a valsartan, idroclorotiazide, altri derivati
della sulfonamide o ad uno degli eccipienti.
Gravidanza e allattamento (v. paragrafo 4.6).
Grave alterazione della funzionalita` epatica, cirrosi biliare e
colestasi.
Grave alterazione della funzionalita` renale (clearance della
creatinina minore 30 ml/min), anuria e pazienti sottoposti a
dialisi.
Ipokaliemia, iposodiemia e ipercalcemia refrattarie ed
iperuricemia sintomatica.
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L`USO:
MODIFICHE DEGLI ELETTROLITI SIERICI
L`uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici
risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti
potassio, o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di
potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela. In
corso di trattamento con diuretici tiazidici e` stata osservata
ipokaliemia. Si raccomanda di controllare frequentemente i livelli
ematici di potassio.
La terapia con diuretici tiazidici e` stata associata con
iposodiemnia e alcalosi ipocloremica. I tiazidici aumentano
l`escrezione urinaria di magnesio e pertanto e` possibile che si
verifichi ipomagnesiemia. L`escrezione di calcio viene ridotta dai
diuretici tiazidici e cio` puo` provocare ipercalcemia.
Devono essere effettuati periodici controlli degli elettroliti
sierici a intervalli regolari.
PAZIENTI SODIO E/O VOLUME DEPLETI
I pazienti che assumono diuretici tiazidici devono essere
osservati per segni clinici o per squilibri di fluidi o
elettroliti. Segnali di attenzione per uno squilibrio di fluidi o
elettroliti sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia,
sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, fatica
muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, disturbi
gastrointestinali quali nausea o vomito.
In pazienti gravemente sodio e/o volume depleti, quali coloro che
ricevono elevati dosaggi di diuretici, puo`, in rari casi,
verificarsi ipotensione sintomatica dopo l`inizio della terapia
con CORIXIL 160 mg/12,5 mg. La deplezione di elettroliti e/o di
volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con
CORIXIL 160 mg/12,5 mg.
PAZIENTI CON GRAVE INSUFFICIENZA CARDIACA CRONICA O ALTRE
CONDIZIONI CHE STIMOLINO IL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-
ALDOSTERONE
Nei pazienti in cui la funzionalita` renale puo` dipendere
dall`attivita` del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per
es. pazienti con grave insufficienza cardiaca), il trattamento con
gli inibitori dell`enzima di conversione dell`angiotensina e`
stato associato con oliguria e/o progressiva azotemia e,
raramente, con insufficienza renale acuta. Non e` stata stabilita
la sicurezza d`impiego di CORIXIL 160 mg/12,5 mg in pazienti con
grave insufficienza cardiaca. Pertanto non puo` essere escluso
che, a causa dell`inibizione del sistema renina-angiotensina-
aldosterone, anche la somministrazione di CORIXIL 160 mg/12,5 mg
possa essere associata con un peggioramento della funzionalita`
renale. CORIXIL 160 mg/12,5 mg non deve essere utilizzato in
questi pazienti.
STENOSI DELL`ARTERIA RENALE
Non e` stata stabilita la sicurezza d`impiego di CORIXIL 160
mg/12,5 mg in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale
dell`arteria renale o stenosi di rene unico. Pertanto CORIXIL 160
mg/12,5 mg non deve essere utilizzato come antipertensivo in
questi pazienti.
TRAPIANTO RENALE
A tutt`oggi non esiste esperienza sull`impiego di CORIXIL 160
mg/12,5 mg in pazienti sottoposti a trapianto renale. Pertanto
CORIXIL 160 mg/12,5 mg non deve essere utilizzato come
antipertensivo in questi pazienti.
IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
I pazienti con aldosteronismo primario non devono essere trattati
con CORIXIL 160 mg/12,5 mg in quanto il loro sistema renina-
angiotensina e` gia` alterato dalla malattia di base.
STENOSI DELLA VALVOLA AORTICA E MITRALICA, CARDIOMIOPATIA
IPERTROFICA
Come per gli altri vasodilatatori e` necessari particolare cautela
nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da
cardiomiopatia ipertrofica.
ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA` RENALE
Non e` richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con
alterazione della funzionalita` renale con clearance della
creatinina maggiore/uguale 30 ml/min (v. paragrafo 4.3).
ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA` EPATICA. CORIXIL 160 mg/12,5 mg
non deve essere utilizzato in questi pazienti (v. paragrafo 4.2).
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
E` stato osservato che i diuretici tiazidici possono esacerbare o
attivare un lupus eritematoso sistemico.
DIFFERENZE ETNICHE
Come gli altri ACE inibitori o antagonisti dei recettori
dell`angiotensina II, il valsartan e` meno efficace nel ridurre la
pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto a quelli
di razza non nera, presumibilmente a causa di una maggior
prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa di
razza nera.
ALTRI DISTURBI METABOLICI
I diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio
ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi ed
acido urico.
GENERALI
E` necessaria particolare cautela in caso di precedenti reazioni
di ipersensibilita` ad altri antagonisti dei recettori
dell`angiotensina II.
Reazioni di ipersensibilita` all`idroclorotiazide sono piu`
probabili in pazienti con allergia e asma.
4.5)
INTERAZIONI:
ALTRI FARMACI ANTIPERTENSIVI:
CORIXIL 160 mg/12,5 mg puo`
aumentare l`effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.
LITIO:
in caso di contemporaneo impiego di litio con ACE inibitori
e tiazidici, sono stati riportati aumenti reversibili delle
concentrazioni sieriche e della tossicita` del litio. Non esistono
dati sull`uso contemporaneo di valsartan e litio, per cui si
raccomanda di controllare i livelli sierici di litio in caso di
somministrazione simultanea.
MEDICINALI CHE POSSONO AUMENTARE I LIVELLI DI POTASSIO O INDURRE
IPERPOTASSIEMIA:
l`uso contemporaneo di supplementi di potassio,
di diuretici risparmiatori di potassio, di sostituti del sale
contenenti potassio, o di altri farmaci che possono aumentare i
livelli di potassio (ACE inibitori, eparina, ciclosporina), deve
essere effettuato con cautela, controllando frequentemente i
livelli ematici di potassio (v. paragrafo 4.4 Avvertenze speciali
e opportune precauzioni d`impiego).
A causa del componente tiazidico di CORIXIL 160 mg/12,5 mg possono
verificarsi le seguenti potenziali interazioni farmacologiche.
MEDICINALI ASSOCIATI CON PERDITA DI POTASSIO E IPOPOTASSIEMIA (per
es. diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH,
amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e
derivati): se questi medicinali devono essere prescritti con
l`associazione valsartan-idroclorotiazide e` consigliabile il
monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Questi medicinali
possono potenziare l`effetto dell`idroclorotiazide sul potassio
sierico (v. paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune
precauzioni d`impiego).
MEDICINALI INFLUENZATI DA ALTERAZIONI DEL POTASSIO SIERICO:
si
raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico ed un
ECG in caso di somministrazione contemporanea di CORIXIL 160
mg/12,5 mg e farmaci influenzati da disturbi del potassio sierico
(per es. glicosidi digitalici, antiaritmici) ed i seguenti farmaci
che inducono torsioni di punta (compresi alcuni antiaritmici), in
quanto l`ipopotassiemia e` un fattore predisponente le torsioni di
punta.
Antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina,
disopiramide)
Antiaritmici di classe III (pes es. amiodarone, sotalolo,
dofetilide, ibutilide)
Alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina,
levomepromazina, trifluoroperazina, ciamemazina, sulpiride,
sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo,
droperidolo)
Altri (per es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina i.v.,
alofantrina, chetanserina, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina,
terfenadina, vincamina i.v.)
GLICOSIDI DIGITALICI:
ipopotassiemia e ipomagnesiemia indotte dai
tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo
l`insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.
SALI DI CALCIO E VITAMINA D:
la somministrazione di diuretici
tiazidici con vitamina D o con sali di calcio puo` potenziare
l`aumento del calcio sierico.
ANTIDIABETICI (antidiabetici orali e insulina): puo` essere
necessario riaggiustare il dosaggio.
BETA-
BLOCCANTI E DIAZOSSIDO:
l`uso contemporaneo di diuretici
tiazidici e beta-bloccanti puo` aumentare il rischio di
iperglicemia. I diuretici tiazidici possono aumentare l`effetto
iperglicemico del diazossido.
MEDICINALI USATI PER IL TRATTAMENTO DELLA GOTTA (probenecid,
sulfinpirazone e allopurinolo): puo` essere necessario
riaggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici, in quanto
l`idroclorotiazide puo` aumentare i livelli sierici di acido
urico. Puo` essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid
o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea con diuretici
tiazidici puo` aumentare l`incidenza delle reazioni di
ipersensibilita` all`allopurinolo.
ANTICOLINERGICI (per es.: atropina, biperiden): la
biodisponibilita` dei diuretici di tipo tiazidico puo` essere
aumentata dai farmaci anticolinergici, apparentemente a causa di
una diminuzione della motilita` gastrointestinale e della
velocita` di svuotamento dello stomaco.
AMINE PRESSORIE (per es. noradrenalina, adrenalina): l`effetto
delle amine pressorie puo` essere ridotto.
AMANTADINA:
le tiazidi possono aumentare il rischio di reazioni
avverse causate dall`amantadina.
COLESTIRAMINA E COLESTIPOLO:
l`assorbimento dei diuretici
tiazidici viene diminuito in presenza di resine a scambio
anionico.
FARMACI CITOTOSSICI (per es.: ciclofosfamide, metotressato): i
tiazidici possono ridurre l`escrezione renale dei farmaci
citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressori.
FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI:
la somministrazione
contemporanea di farmaci antiinfiammatori non steroidei (per es.:
derivati dell`acido salicilico, indometacina) puo` ridurre
l`attivita` diuretica ed antipertensiva del componente tiazidico
di CORIXIL 160 mg/12,5 mg. La contemporanea ipovolemia puo`
indurre insufficienza renale acuta.
RILASSANTI DELLA MUSCOLATURA SCHELETRICA NON DEPOLARIZZANTI (PER
ES. TUBOCURARINA): i tiazidici potenziano l`azione dei derivati
del curaro.
CICLOSPORINA:
la somministrazione contemporanea di ciclosporina
puo` aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo
gottoso.
TETRACICLINE:
la somministrazione contemporanea di tetracicline e
diuretici tiazidici aumenta il rischio di innalzamento dei livelli
di urea, indotto da tetraciclina. Questa interazione probabilmente
non riguarda la dossiciclina.
ALCOOL,
ANESTETICI E SEDATIVI:
si puo` verificare un potenziamento
dell`ipotensione ortostatica.
METILDOPA:
sono stati riportati in letteratura casi di anemia
emolitica verificatisi in caso di somministrazione contemporanea
di idroclorotiazide e metildopa.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
Gli antagonisti dell`angiotensina II possono causare un danno
fetale che puo` essere simile a quello provocato dagli ACE
inibitori. E` stato osservato che l`esposizione in utero, che si
verifica somministrando inibitori dell`enzima di conversione
dell`angiotensina (ACEI) durante il secondo ed il terzo trimestre
di gravidanza, determina danno e morte del feto in via di
sviluppo. L`idroclorotiazide attraversa la placenta e
l`esposizione intrauterina a diuretici tiazidici e` associata con
trombocitopenia fetale o neonatale e puo` essere associata con
altre reazioni avverse riscontrate nell`adulto. Come per tutti gli
altri farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-
angiotensina-aldosterone (RAAS), CORIXIL 160 mg/12,5 mg non deve
essere usato durante la gravidanza. Qualora nel corso della
terapia venga accertata una gravidanza, la somministrazione di
CORIXIL 160 mg/12,5 mg deve essere sospesa al piu` presto
possibile.
Non e` noto se il valsartan venga escreto nel latte umano. Il
valsartan e` stato escreto nel latte di ratte in allattamento.
L`idroclorotiazide viene escreta nel latte umano; pertanto non e`
consigliabile la somministrazione di CORIXIL 160 mg/12,5 mg a
madri in allattamento (v. Paragrafo 4.3 Controindicazioni).
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
Non esistono studi relativi all`effetto di questo farmaco sulla
capacita` di guidare. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di
macchinari si deve considerare la possibilita` di occasionali
capogiri o di stanchezza.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
ASSOCIAZIONE FISSA
Gli effetti indesiderati riportati in sperimentazioni cliniche e
verificatisi con maggior frequenza con valsartan +
idroclorotiazide che con placebo o derivanti da segnalazioni
individuali sono presentati secondo la classificazione per organo.
In corso di trattamento con CORIXIL possono verificarsi anche
effetti indesiderati segnalati con ogni singolo componente
somministrato in monoterapia, sebbene non evidenziati negli studi
clinici.
Gli effetti indesiderati sono stati ordinati in base alla
frequenza, usando la seguente terminologia: molto comune (maggiore
1/10); comune (maggiore 1/100, minore 1/10); non comune (maggiore
1/1.000, minore 1/100); raro (maggiore 1/10.000, minore 1/1.000);
molto raro (minore 1/10.000).
SANGUE E SISTEMA LINFATICO
Molto raro: trombocitopenia, anemia
APPARATO UDITIVO E VESTIBOLARE
raro: vertigini, tinnito
DISTURBI OCULARI E DELLA VISIONE
Non comune: visione anormale
APPARATO GASTROINTESTINALE
Comune: diarrea
Non comune: nausea, dispepsia, dolore addominale
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
Comune: affaticabilita`
Raro: sudorazione
Molto raro: sanguinamenti, edema, alopecia
SISTEMA IMMUNITARIO
Molto raro: reazioni allergiche e di ipersensibilita`, malattia da
siero
INFEZIONI E INFESTAZIONI
Comune: nasofaringite
Non comune: infezione delle vie respiratorie superiori, infezione
del tratto urinario, infezioni virali, rinite
RICERCHE
Non comune: aumenti dell`acido urico sierico, aumenti della
creatinina e della bilirubina ematiche, ipopotassiemia,
iposodiemia
APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO E TESSUTO CONNETTIVO
Non comune: dolore alle braccia ed alle gambe, distorsioni o
stiramenti, artrite
Raro: mialgia, debolezza muscolare
SISTEMA NERVOSO
Non comune: capogiri
DISTURBI RESPIRATORI, DEL TORACE E DEL MEDIASTINO
Non comune: tosse
CUTE E ANNESSI
Molto raro: angioedema, rash, prurito, vasculite cutanea
SISTEMA URINARIO
Non comune: pollachiuria
SISTEMA CARDIOVASCOLARE
Non comune: dolore toracico
Raro: ipotensione
Molto raro: aritmia cardiaca
ULTERIORI INFORMAZIONI SUI SINGOLI COMPONENTI
GLI EFFETTI INDESIDERATI GIA` RIPORTATI PER UNO DEI SINGOLI
COMPONENTI POSSONO ESSERE POTENZIALI EFFETTI INDESIDERATI ANCHE DI
CORIXIL, ANCHE SE NON SONO STATI OSSERVATI NEGLI STUDI CLINICI CON
QUESTO PRODOTTO DI ASSOCIAZIONE.
VALSARTAN
Occasionalmente: artralgia; dolore alla schiena, sinusite.
Raramente: gastroenterite, nevralgia, astenia, congiuntivite,
epistassi, depressione, crampi alle gambe, crampi muscolari,
insonnia, vertigini.
I dati di farmacovigilanza hanno evidenziato rari casi di
angioedema, rash, prurito e altre reazioni allergiche o di
ipersensibilita`, comprese malattia da siero e vasculite, casi
molto rari di peggioramento della funzionalita` renale; in alcuni
casi veniva temporaneamente intensificato un preesistente danno
renale.
In pazienti trattati con valsartan sono stati riportati aumenti
occasionali dei valori di funzionalita` epatica.
IDROCLOROTIAZIDE
Nei pazienti trattati con diuretici tiazidici in monoterapia,
compresa l`idroclorotiazide, spesso a dosaggi superiori a quelli
contenuti in CORIXIL, sono stati segnalati i seguenti effetti
indesiderati.
Comuni: orticaria ed altre forme di rash, perdita dell`appetito,
leggera nausea e vomito, ipotensione posturale, impotenza.
Rari: fotosensibilizzazione, stipsi, diarrea, disturbi
gastrointestinali, colostasi intraepatica o ittero, aritmie
cardiache, cefalea, capogiri o sensazione di testa vuota, disturbi
del sonno, depressione, parestesie, disturbi della visione,
trombocitopenia, a volte con porpora.
Molto rari: vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica
tossica, reazioni cutanee simili a quelle indotte da lupus
eritematoso, riattivazione di un lupus eritematoso cutaneo,
pancreatite, leucopenia, agranulocitosi, depressione midollare,
anemia emolitica, reazionid ipersensibilita`, ambascia
respiratoria, compresa la polmonite e l`edema polmonare.
Disturbi elettrolitici e metabolici (vedi paragrafo 4.4 Avvertenze
speciali e opportune precauzioni d`impiego).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Finora non esiste esperienza relativa al sovradosaggio di CORIXIL
160 mg/12,5 mg. La principale manifestazione di un sovradosaggio
con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con
capogiri. In seguito a sovradosaggio di idroclorotiazide possono
inoltre verificarsi i seguenti segni e sintomi: nausea,
sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad
aritmie cardiache e a spasmi muscolari.
Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell`ingestione e dal
tipo e dalla gravita` dei sintomi, dando priorita` alla
normalizzazione delle condizioni circolatorie.
Si somministrera` al paziente una quantita` sufficiente di carbone
attivo.
In caso di ipotensione e` bene porre il paziente in posizione
supina e somministrare rapidamente soluzioni saline.
Il valsartan non puo` essere rimosso mediante emodialisi, a causa
del suo forte legame alle proteine sieriche, mentre la rimozione
dell`idroclorotiazide puo` essere effettuata con la dialisi.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
ANTAGONISTI DELL`ANGIOTENSINA II
(VALSARTAN) IN ASSOCIAZIONE CON DIURETICI (IDROCLOROTIAZIDE).
CODICE ATC:
C09D A03.
VALSARTAN
Il valsartan e` un antagonista specifico dei recettori
dell`angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce
selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli
effetti dell`angiotensina II. L`aumento dei livelli plasmatici di
Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal
valsartan, puo` stimolare i recettori AT2 non bloccati cio` che
sembra controbilanciare l`azione dei recettori AT1. Il valsartan
non esplica nessuna attivita` agonista parziale a livello del
recettore AT1 ed ha un`affinita` molto maggiore per il recettore
AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2.
Il valsartan non inibisce l`ACE, noto anche come chininasi II, che
converte l`Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Non e`
previsto un potenziamento degli effetti collaterali relativi alla
bradichinina. Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan
e` stato confrontato con un ACE inibitore, l`incidenza di tosse
secca e` stata significativamente (P minore 0,05) inferiore nei
pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con
un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In
uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse
secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei
pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati
con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al
68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P minore 0,05).
Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o
canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione
cardiovascolare.
La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da
ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione
arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una
dose singola per via orale, l`inizio dell`attivita`
antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione
pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L`effetto antipertensivo
persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di
somministrazione ripetuta, la massima riduzione della pressione
arteriosa, con qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro
2-4 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo
termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione
arteriosa viene ottenuta associando il farmaco
all`idroclorotiazide.
IDROCLOROTIAZIDE
Il sito d`azione dei diuretici tiazidici e` prevalentemente nel
tubulo contorto distale renale. E` stata dimostrata la presenza di
un recettore ad alta affinita` nella corteccia renale che e`
risultato il sito di legame primario per l`azione dei diuretici
tiazidici e l`inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto
distale. Il meccanismo d`azione dei tiazidici si attua attraverso
l`inibizione del trasporto di Na+Cl-, forse per competizione con
il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di
riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente
l`escrezione del sodio e del cloro in quantita` equivalenti ed
indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa
azione diuretica, con un conseguente aumento dell`attivita` della
renina plasmatica, della secrezione dell`aldosterone e della
perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio
sierico. Il legame renina-aldosterone viene mediato
dall`angiotensina II, di modo che con la somministrazione
contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico e`
meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con
idroclorotiazide.
VALSARTAN/IDROCLOROTIAZIDE
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco,
controllato con farmaco attivo, a gruppi paralleli ha dimostrato,
alla fine dello studio, una normalizzazione della pressione
arteriosa (definita come PA diastolica in posizione seduta minore
90 mmHg al tempo di valle) con CORIXIL 80 mg/12,5 mg nel 42,6% dei
pazienti (non controllati con idroclorotiazide).
Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con
farmaco attivo, a gruppi paralleli ha dimostrato che
l`associazione fissa di valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12,5
mg ha migliorato il controllo della pressione arteriosa in una
proporzione maggiore di pazienti rispetto a quelli trattati in
monoterapia con valsartan 160 mg.
Non sono attualmente noti gli effetti benefici dell`associazione
tra valsartan e idroclorotiazide sulla mortalita` e morbilita`
cardiovascolari. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la
terapia a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di
mortalita` e morbilita` cardiovascolari.
Sono attualmente in corso studi clinici intesi a valutare gli
effetti del valsartan e dell`associazione valsartan e
idroclorotiazide sulla mortalita` e morbilita` cardiovascolari.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
VALSARTAN
Dopo somministrazione per via orale, il valsartan viene
rapidamente assorbito, sebbene la quantita` assorbita sia
notevolmente variabile. La biodisponibilita` assoluta media di
valsartan e` del 23%. Il valsartan presenta una cinetica di
decadimento multiesponenziale (t1/2 a minore 1 ora e t1/2 b di
circa 9 ore).
Nell`ambito delle dosi studiate, la farmacocinetica del valsartan
e` lineare. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica del
valsartan in seguito a somministrazione ripetuta e l`accumulo e`
modesto quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno.
Le concentrazioni plasmatiche sono simili nei due sessi.
Il valsartan e` altamente legato alle proteine sieriche (94-97%),
principalmente all`albumina sierica. Il volume di distribuzione
allo stato stazionario e` circa 17 l. La clearance plasmatica e`
relativamente bassa (circa 2 l/ora) rispetto al flusso sanguigno
epatico (circa 30 l/ora). Il valsartan viene eliminato
principalmente come prodotto immodificato nella bile e nell`urina.
In caso di velocita` di filtrazione glomerulare normale (120
ml/min), la clearance renale e` circa il 30% della clearance
totale plasmatica. Nel plasma sono state identificate basse
concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell`AUC
per il valsartan). Questo metabolita e` farmacologicamente
inattivo. Dopo somministrazione orale, l`83% della dose viene
escreta nelle feci ed il 13% nell`urina, principalmente come
composto immodificato.
Quando il valsartan viene assunto assime al cibo, l`area sotto la
curva di concentrazione plasmatica (AUC) del valsartan si riduce
del 48%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del
farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili
sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia,
questa riduzione dell`AUC non e` accompagnata da una riduzione
clinicamente significativa dell`effetto terapeutico.
IDROCLOROTIAZIDE
Dopo somministrazione per via orale l`idroclorotiazide viene
rapidamente assorbita (tmax = circa 2 ore) con caratteristiche di
assorbimento simili sia per la sospensione che per le compresse.
Le cinetiche di distribuzione ed eliminazione sono state
generalmente descritte mediante una funzione a decadimento
biesponenziale, con un`emivita terminale di 6-15 ore.
L`aumento nell`AUC media e` linerare e proporzionale alla dose
nell`intervallo terapeutico. Non si manifesta alcuna alterazione
della cinetica dell`idroclorotiazide in seguito a somministrazione
ripetuta e l`accumulo e` minimo quando il farmaco viene
somministrato una volta al giorno. Il volume apparente di
distribuzione e` di 4-8 l/kg. L`idroclorotiazide circolante e`
legata alle proteine sieriche (40-70%), prevalentemente
all`albumina sierica. L`idroclorotiazide si accumula anche negli
eritrociti in quantita` superiori (circa 1,8 volte) ai livelli
plasmatici.
Dopo somministrazione orale, la biodisponibilita` assoluta
dell`idroclorotiazide e` del 60-80%; piu` del 95% della dose
assorbita viene escreta nell`urina come composto immodificato.
E` stato segnalato che la somministrazione contemporanea con il
cibo puo` aumentare o diminuire la disponibilita` sistemica
dell`idroclorotiazide, in confronto ai soggetti a digiuno.
L`entita` di questi effetti e` minima e riveste una limitata
importanza clinica.
VALSARTAN/IDROCLOROTIAZIDE
La disponibilita` sistemica dell`idroclorotiazide viene ridotta
del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con
valsartan. La cinetica del valsartan non viene notevolmente
influenzata dalla somministrazione contemporanea con
idroclorotiazide. Questa interazione osservata non ha impatto
sull`uso combinato di valsartan e idroclorotiazide, in quanto
studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto
antipertensivo, superiore a quello ottenuto con i singoli farmaci
somministrati da soli, o con il placebo.
GRUPPI SPECIALI DI PAZIENTI
ANZIANI
In alcuni soggetti anziani, e` stata osservata un`esposizione
sistemica al valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti
giovani; tuttavia, non e` stato dimostrato che cio` abbia un
significato clinico.
Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica
dell`idroclorotiazide venga ridotta negli anziani sia sani che
ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.
CONDIZIONI DI ALTERATA FUNZIONALITA` RENALE
In caso di somministrazione di CORIXIL 160 mg/12,5 mg alle dosi
raccomandate, non e` richiesto un aggiustamento del dosaggio nei
pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 70
ml/min. Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione
di CORIXIL 160 mg/12,5 mg in pazienti con grave alterazione della
funzionalita` renale (clearance della creatinina minore 30 ml/min)
ed in quelli sottoposti a dialisi. Il valsartan e` ampiamente
legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante
emodialisi, mentre la rimozione dell`idroclorotiazide puo` essere
effettuata con la dialisi.
La clearance renale dell`idroclorotiazide e` il risultato di una
filtrazione passiva e di una secrezione attiva nel tubulo renale.
Come ci si attenderebbe da un comporto che venga eliminato quasi
esclusivamente per via renale, la funzionalita` renale ha un
effetto notevole sulla cinetica dell`idroclorotiazide (vedi
paragrafo 4.3 - Controindicazioni).
CONDIZIONI DI ALTERATA FUNZIONALITA` EPATICA
In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con
disfunzione epatica lieve (n=6) o moderata (n=5) l`esposizione al
valsartan ha evidenziato un aumento dei valori di AUC e di Cmax di
circa 2 volte rispetto ai volontari sani. Pertanto CORIXIL 160
mg/12,5 mg non deve essere utilizzato in questi pazienti (v.
paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Non sono
disponibili dati sull`uso di valsartan nei pazienti con grave
disfunzione epatica (v. paragrafo 4.3 Controindicazioni).
La malattia epatica non influenza significativamente la
farmacocinetica dell`idroclorotiazide.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
La potenziale tossicita` dell`associazione valsartan +
idroclorotiazide somministrata per via orale e` stata esaminata
nel ratto e nel marmoset nel corso di studi condotti per periodi
fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati che escludano l`uso di
dosi terapeutiche nell`uomo.
Negli studi di tossicita` cronica, le modifiche indotte
dall`associazione sono state molto probabilmente causate dal
valsartan. L`organo bersaglio dal punto di vista tossicologico era
il rene, con una reazione molto piu` marcata nel marmoset che nel
ratto. L`associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con
basofilia tubolare, aumenti dall`aurea plasmatica, della
creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume
urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan
+ 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nel ratto e 10+3 mg/kg/die nel
marmoset), probabilmente tramite un`alterazione dell`emodinamica
renale.
Alte dosi dell`associazione valsartan + idroclorotiazide hanno
provocato una riduzione degli indici delle cellule della serie
rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito, da 100 + 31 mg/kg/die
nel ratto e 30 + 9 mg/kg/die nel marmoset).
Nel marmoset sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da
30 + 9 mg/kg/die). L`associazione ha inoltre provocato iperplasia
delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nel
ratto e da 30 + 9 mg/kg/die nel marmoset).
Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all`azione
farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell`inibizione
del rilascio di renina indotto dall`angiotensina II, con
stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano
anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati non sembrano avere
alcuna rilevanza per l`uso di dosi terapeutiche di valsartan
nell`uomo.
L`associazione valsartan + idroclorotiazide non e` stata esaminata
per mutagenicita`, scissione cromosomica o carcinogenesi, in
quanto non e` stata evidenziata interazione tra le due sostanze.
Comunque, questi test sono stati condotti separatamente con
valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato effetti
mutageni, clastogeni o cancerogeni.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ECCIPIENTI:
Nucleo: cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra,
crospovidone, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa,
Macrogol 8000, talco, titanio diossido (E171), ferro ossido rosso
(E 172).
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C.
Conservare nel contenitore originale per proteggere
dall`umidita`.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Blister di PVC/PE/PVDC/Alu
Confezioni: 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 98 (7 x 14) comprese
rivestite con film.
Confezioni ospedaliere: 98 (98 x 1 UD), 280 (10 x 28) e 280 (20 x
14) compresse rivestite con film.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
LPB Istituto Farmaceutico S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
8)
NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
----------------------------------------------------
14 compresse rivestite con film
A.I.C. N. 034774036/M
28 compresse rivestite con film
A.I.C. N. 034774048/M
56 compresse rivestite con film
A.I.C. N. 034774051/M
98 compresse rivestite con film
A.I.C. N. 034774063/M
98 (UD) compresse rivestite con film
A.I.C. N. 034774075/M
280 (10 x 28) compresse rivestite con film
A.I.C. N. 034774087/M
280 (20 x 14) compresse rivestite con film
A.I.C. N. 034774099/M
9)
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO:
-----------------------------------
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10) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
Autorizzazione: 23/07/2004
11) TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/
90:
----------------------------------
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12)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
Luglio 2004
(GIOFIL MARZO 2005)