COPEGUS
COPEGUS
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
COPEGUS 200 mg compresse rivestite con film
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 200 mg di
ribavirina.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film, di colore rosa pallido, di forma
ovale (contrassegnate con il marchio RIB 200 su un lato e ROCHE
sul lato (opposto).
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Copegus e` indicato per il trattamento dell`epatite cronica C e
deve essere usato solo nell`ambito di un regime di associazione
con interferone alfa-2a o con peginterferone alfa-2a. Copegus non
deve essere usato in monoterapia.
PAZIENTI MAI TRATTATI PRIMA (NAIVE)
Per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica C
dimostra istologicamente, non trattati in precedenza (naive), con
transaminasi elevate che siano positivi per l`HCV RNA del siero e
che abbiano una fibrosi od un`elevata attivita` infiammatoria,
compresi i pazienti con cirrosi compensata. I pazienti con sola
fibrosi portale (fibrosi minima) devono avere un elevato punteggio
infiammatorio.
PAZIENTI CON RECIDIVA
Per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica C
che abbiano risposto in precedenza (con HCV RNA negativo alla fine
del trattamento) alla monoterapia con interferone alfa, ma che in
seguito abbiano avuto una recidiva.
Si prega di leggere anche il Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto (RCP) dell`interferone alfa-2a o del peginterferone alfa-
2a per le informazioni relative alla prescrizione dell`uno o
dell`altro di questi prodotti.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico
esperto nel trattamento dell`epatite cronica C.
METODO DI SOMMINISTRAZIONE
Le compresse di Copegus vengono somministrate per via orale in due
dosi frazionate a stomaco pieno (al mattino ed alla sera). Le
compresse non devono essere rotte o schiacciate. Dato che la
ribavirina e` considerata un potenziale teratogeno, bisogna usare
cautela nel maneggiare le compresse rotte.
La dose raccomandata di Copegus in associazione con interferone
alfa-2a o peginterferone alfa-2a-soluzione iniettabile dipende dal
peso corporeo del paziente:
TABELLA 1 POSOLOGIA DI COPEGUS
Peso del paziente (kg) Dose giornaliera di Numero di compresse
ribavirina da 200 mg
minore 75 1.000 mg 5 (2 al mattino,
3 alla sera)
maggiore/uguale 75 1.200 mg 6 (3 al mattino,
3 alla sera)
Durata del trattamento:
In base ai risultati di studi clinici, si raccomanda che i
pazienti vengano sottoposti alla terapia di associazione per
almeno sei mesi. E` molto improbabile che i pazienti che non siano
riusciti a mostrare una risposta virologica (cioe` una riduzione
di almeno il 99% dell`HCV RNA) entro 12 settimane di trattamento
di associazione con Copegus e peginterferone alfa-2a riescano ad
ottenere una risposta virologica sostenuta con l`ulteriore
terapia.
I pazienti con infezione causata dall`HCV di genotipo 1 devono
continuare la terapia di associazione per 48 settimane.
In pazienti con infezione da HCV di altri genotipi, la decisione
se estendere la terapia a 48 settimane si deve basare su altri
fattori prognostici (quali elevata carica virale al basale, sesso
maschile, eta` superiore a 40 anni e evidenze di fibrosi a ponte).
Si prega di legge l`RCP dell`interferone alfa-2a o del
peginterferone alfa-2a per ulteriori informazioni sulla posologia
e sulla durata del trattamento quando Copegus deve essere
impiegato in associazione con l`uno o l`altro di questi prodotti.
MODIFICA DELLA DOSE A CAUSA DI REAZIONI AVVERSE
Se si verificano gravi reazioni avverse o anormalita` dei valori
di laboratorio durante la terapia con Copegus ed interferone alfa-
2a o peginterferone alfa-2a, modificare le dosi di ciascun
prodotto se e` il caso fino a quando le reazioni avverse
scompaiono. Sono state messe a punto delle linee-guida durante gli
studi clinici per la modifica della posologia (vedere LINEE-GUIDA
DI MODIFICA DELLA DOSE PER IL TRATTAMENTO DELL`ANEMIA INSORTA
DURANTE IL TRATTAMENTO, Tabella 2).
Se l`intolleranza persiste dopo l`aggiustamento della dose, puo`
essere necessario sospendere la somministrazione di Copegus o di
Copegus e dell`interferone alfa-2a o del peginterferone alfa-2a.
Si prega di leggere l`RCP dell`interferone alfa-2a o del peg-
interferone alfa-2a per ulteriori informazioni sull`aggiustamento
della dose e sulla sospensione del trattamento dell`uno o
dell`altro di questi due prodotti.
TABELLA 2 LINEE-GUIDA DI MODIFICA DELLA DOSE PER IL TRATTAMENTO
DELL`ANEMIA INSORTA DURANTE IL TRATTAMENTO
VALORI DI RIDURRE LA DOSE DI COPEGUS SOSPENDERE COPEGUS
LABORATORIO A 600 MG AL GIORNO*
SOLO SE:
SE:
**
Emoglobina in minore 10 g/dl minore 8,5 g/dl
non cardiopatici
Emoglobina: diminuzione maggiore/uguale minore 12 g/dl
pazienti con 2 g/dl dell`emoglobina in nonostante 4
anamnesi di un periodo di 4 settimane settimane a dose
cardiopatia durante il trattamento ridotta
stabile (riduzione permanente della
dose)
* I pazienti la cui dose di Copegus e` ridotta a 600 mg al giorno
ricevono una compressa da 200 mg al mattino e due compresse da 200
mg alla sera.
**Se l`anormalita` viene risolta, Copegus puo` essere ripreso a
600 mg al giorno ed ulteriormente aumentato a 800 mg al giorno a
discrezione del medico curante. Tuttavia, si sconsiglia di tornare
alla posologia originale.
Si prega di leggere l`RCP dell`interferone alfa-2a o del
peginterferone alfa-2a per gli aggiustamenti della dose dell`uno o
dell`altro di questi prodotti.
POPOLAZIONI SPECIALI
USO IN PRESENZA DI ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA` RENALE:
I
regimi posologici raccomandati (aggiustati in base al limite del
peso corporeo di 75 kg) di ribavirina danno origine a sostanziali
incrementi delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina in
pazienti con alterazione della funzionalita` renale. Vi sono dati
insufficienti riguardanti la sicurezza e l`efficacia della
ribavirina in pazienti con creatinina serica maggiore 2 mg/dl o
con clearance della creatinina minore 50 ml/minuto in emodialisi o
meno, per confermare le raccomandazioni per gli aggiustamenti
della dose. Pertanto la ribavirina deve essere usata in questi
pazienti solo se lo ritiene essenziale. La terapia deve essere
iniziata (o continuata se si sviluppa un`alterazione renale
durante la terapia) con estrema cautela ed un monitoraggio
intensivo delle concentrazioni di emoglobina, con una misura
correttiva che puo` risultare necessaria, deve essere impiegato
per tutto il periodo di trattamento (vedere 4.4 AVVERTENZE
SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO e 5.2 PROPRIETA`
FARMACOCINETICHE).
USO IN CASO DI ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA` EPATICA:
Non sembra
che vi siano interazioni farmacocinetiche fra la ribavirina e la
funzione epatica (vedere 5.2 PROPRIETA` FARMACOCINETICHE).
Pertanto, non e` necessario alcun aggiustamento della dose di
Copegus in pazienti con alterazione della funzionalita` epatica.
L`uso dell`interferone alfa-2a e del peginterferone alfa-2a e`
controindicato in pazienti con cirrosi scompensata ed altre forme
di una grave alterazione della funzionalita` epatica.
USO IN PAZIENTI ANZIANI DI ETA` SUPERIORE A 65 ANNI:
Non sembra
che vi sia un effetto significativo dovuto all`eta` del paziente
sulla farmacocinetica della ribavirina. Tuttavia, come nei
pazienti piu` giovani, la funzionalita` renale deve essere
determinata prima della somministrazione di Copegus.
USO IN PAZIENTI DI ETA` INFERIORE AI 18 ANNI:
La sicurezza e
l`efficacia della ribavirina in associazione con interferone alfa-
2a e peginterferone alfa-2a in questi pazienti non sono state
completamente valutate. Il trattamento con Copegus non e`
raccomandato nei bambini e negli adolescenti di eta` inferiore ai
18 anni.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Vedere le informazioni relative alla prescrizione dell`interferone
alfa-2a o del peginterferone alfa-2a per le controindicazioni
riguardanti l`uno o l`altro di questi prodotti.
- ipersensibilita` alla ribavirina o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
- donne in stato di gravidanza (vedere 4.4 AVVERTENZE SPECIALI E
OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO). Copegus non deve essere iniziato
fino a quando non sara` stato ottenuto un test di gravidanza
negativo immediatamente prima di iniziare la terapia.
- donne che allattano (vedere 4.6 GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO).
- anamnesi di grave malattia cardiaca pre-esistente comprese le
malattie cardiache instabili o non controllate, nei sei mesi
precedenti.
- grave disfunzione epatica o cirrosi epatica scompensata.
- emoglobinopatie (ad es. talassemia, anemia a cellule
falciformi).
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Vedere le informazioni relative alla prescrizione dell`interferone
alfa-2a o del peginterferone alfa-2a per ulteriore avvertenze e
precauzioni per l`uno o l`altro di questi prodotti.
In base ai risultati di studi clinici, l`uso della ribavirina come
monoterapia non e` efficace e Copegus non deve essere impiegato da
solo.
RISCHIO TERATOGENO:
Vedere 4.6 GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO.
Prima di inziare il trattamento con ribavirina, il medico deve
informare in maniera approfondita la paziente del rischio
teratogeno della ribavirina, della necessita` di una
concentrazione efficace e continua, della possibilita` che i
metodi contraccettivi possano fallire e delle possibili
conseguenze della gravidanza qualora si dovesse verificare durante
il trattamento con ribavirina.
CANCEROGENICITA`:
La ribavirina e` risultata mutagena in alcune
prove di genotossicita` in vivo ed in vitro. Non si puo` escludere
un potenziale effetto cancerogeno della ribavirina (vedere 5.3
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA).
EMOLISI E SISTEMA CARDIOVASCOLARE:
E` stata osservata una
diminuzione dei livelli di emoglobina fino a minore 10 g/dl nel
10,9% dei pazienti trattati con Copegus in associazione con
peginterferone alfa-2a e fino al 19% dei pazienti trattati con
Copegus in associazione con interferone alfa-2a. Sebbene la
ribavirina non abbia alcun effetto cardiovascolare diretto,
l`anemia associata a Copegus puo` provocare un deterioramento
della funzione cardiaca o un`esacerbazione dei sintomi di malattia
coronarica o entrambi. Quindi, Copegus deve essere somministrato
con cautela a pazienti con preesistente malattia cardiaca. Le
condizioni cardiache devono essere valutate prima di iniziare la
terapia e tenute sotto controllo clinico durante la terapia; se si
verifica un peggioramento, sospendere la terapia (vedere 4.2
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE). I pazienti con anamnesi di
insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, e/o
disturbi aritmici pregressi o attuali devono essere tenuti
strettamente sotto controllo. Si consiglia di sottoporre ad un
elettrocardiogramma i pazienti con preesistenti anormalita`
cardiache prima e durante il corso del trattamento. Le aritmie
cardiache (principalmente sopraventricolari) di solito rispondono
alla terapia convenzionale, ma possono richiedere la sospensione
della terapia.
IPERSENSIBILITA` ACUTA:
Se si verifica una reazione di
ipersensibilita` acuta (ad esempio orticaria, angioedema,
broncocostrizione, anafilassi), Copegus deve essere sospeso
immediatamente e deve essere praticata una terapia medica
appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono
l`interruzione del trattamento.
FUNZIONALITA` EPATICA:
In pazienti che sviluppino evidenze di
scompenso epatico durante il trattamento, Copegus in associazione
con peginterferone alfa-2a o con interferone alfa-2a deve essere
sospeso. Quando l`aumento dei livelli di ALT e` progressivo e
clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose,
oppure se e` accompagnato da un aumento diretto della bilirubina,
la terapia deve essere sospesa.
DISTURBI PSICHIATRICI E A CARICO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
(SNC): Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, idee
suicide e tentativi di suicidio, sono stati osservati in alcuni
pazienti durante la terapia di associazione di Copegus con
peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a. Altri effetti sul
SNC comprendenti comportamento aggressivo, stato confusionale ed
alterazione dello stato mentale, sono stati osservati con
interferone alfa-2a. Se i pazienti sviluppano disturbi
psichiatrici o a carico del SNC, fra cui depressione clinica, si
raccomanda che il medico curante tenga i pazienti sotto accurato
controllo. Se questi sintomi dovessero comparire, il medico
curante deve tener presente la potenziale serieta` di questi
effetti indesiderati. Se i sintomi persistono o peggiorano,
sospendere sia Copegus sia il peginterferone alfa-2a sia
l`interferone alfa-2a.
ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA` RENALE:
La farmacocinetica della
ribavirina e` alterata in pazienti con disfunzione renale a causa
della riduzione della clearance apparente in questi pazienti
(vedere 5.2 PROPRIETA` FARMACOCINETICHE). Pertanto, si raccomanda
di valutare la funzione renale di tutti i pazienti prima di
iniziare la somministrazione di Copegus, preferibilmente
determinando la clearance della creatinina del paziente. In
pazienti con creatininemia maggiore 2 mg/dl o con clearance della
creatinina minore 50 ml/minuto si osservano sostanziali aumenti
delle concentrazioni plasmatiche della ribavirina al regime
posologico raccomandato. Vi sono dati insufficienti riguardanti la
sicurezza e l`efficacia della ribavirina in questi pazienti per
poter confermare le raccomandazioni di un aggiustamento della
dose. La terapia con ribavirina non deve essere iniziata (o
continuata se l`alterazione renale dovesse verificarsi durante il
trattamento) in questi pazienti, in emodialisi o meno, a meno che
non sia considerata essenziale. E` necessaria un`estrema cautela.
Le concentrazioni di emoglobina devono essere controllate
intensivamente durante il trattamento e devono essere adottate
misure correttive, se necessario (vedere 4.2. POSOLOGIA E MODO DI
SOMMINISTRAZIONE e 5.2 PROPRIETA` FARMACOCINETICHE).
COINFEZIONE DA HIV/
HCV:
I pazienti affetti da epatite C e
contemporaneamente da infezione da HIV e che sono sottoposti ad
una terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) possono
essere esposti ad un maggior rischio di seri effetti avversi (ad
es. acidosi lattica, neuropatia periferica, pancreatite, scompenso
epatico in pazienti cirrotici con HIV/HCV) (vedere 4.5 INTERAZIONI
CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME D`INTERAZIONE).
ESAMI DI LABORATORIO:
In tutti i pazienti prima di iniziare la
terapia devono essere eseguiti esami ematologici ed ematochimici
standard (emocromo completo (CBC) e formula leucocitaria, conta
piastrinica, elettroliti, creatininemia, prove di funzionalita`
epatica, acido urico). I seguenti valori di base accettabili
possono essere considerati come una linea-guida prima di iniziare
la somministrazione di Copegus e interferone alfa:
emoglobina maggiore/uguale 12 g/dl (femmine);
maggiore/uguale 13 g/dl (maschi)
piastrine maggiore /uguale 90.000/mm3
conta dei neutrofili maggiore/uguale 1.500/mm3
Gli esami di laboratorio devono essere eseguiti alla seconda ed
alla quarta settimana di terapia e, in seguito, periodicamente a
seconda delle esigenze cliniche.
Per donne in eta` fertile: le pazienti devono essere sottoposte
ogni mese ad un test di gravidanza di routine durante il
trattamento e nei 6 mesi successivi.
L`acido urico puo` aumentare con Copegus a causa dell`emolisi e,
pertanto, la possibilita` che si sviluppi gotta deve essere
accuratamente controllata in pazienti predisposti.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Studi di interazione sono stati eseguiti con ribavirina in
associazione con peginterferone alfa-2a ed interferone alfa-2b ed
antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina sono simili se la
ribavirina viene somministrata in concomitanza con interferone
alfa-2b o peginterferone alfa-2a. Le concentrazioni di ribavirina
sono simili se viene somministrata da sola o in associazione con
interferone alfa-2b.
Una possibilita` di interazioni puo` persistere fino a 2 mesi (5
emivite per la ribavirina) dopo il termine della terapia con
Copegus a causa della sua lunga emivita.
I risultati di studi IN VITRO mediante preparati di microsomi di
fegato di uomo e di ratto non hanno indicato alcun metabolismo
della ribavirina mediato dall`enzima citocromo P450. La ribavirina
non inibisce l`enzima citocromo P450. Non vi sono prove fornite da
studi di tossicita` che la ribavirina induca gli enzimi epatici.
Pertanto, vi e` una minima possibilita` di interazioni basata
sull`enzima P450.
ANTIACIDI:
La biodisponibilita` di 600 mg di ribavirina era
diminuita dalla contemporanea somministrazione di un antiacido
contenente magnesio, alluminio e meticone; l`AUCtf diminuiva del
14%. E` possibile che la minore biodisponibilita` in questo studio
fosse dovuta al ritardato transito della ribavirina od al pH
modificato. Questa interazione non e` considerata clinicamente
rilevante.
ANALOGHI NUCLEOSIDICI:
E` stato dimostrato che IN VITRO la
ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e della
stavudina. Non si conosce il significato clinico di questi
risultati. Tuttavia questi risultati IN VITRO indicano la
possibilita` che l`impiego clinico concomitante di Copegus con
zidovudina o stavudina potrebbe determinare un aumento della
viremia plasmatica dell`HIV. Pertanto, si raccomanda di
controllare attentamente i livelli plasmatici di HIV-RNA in
pazienti trattati con Copegus contemporaneamente ad uno di questi
due farmaci. Se i livelli di HIV-RNA aumentano, deve essere
riesaminato l`impiego di Copegus in concomitanza con inibitori
della trascrittasi inversa.
DIDANOSINA (ddI): La ribavirina ha potenziato l`effetto
antiretrovirale della didanosina (ddI) IN VITRO e negli animali
aumentando la formazione dell`anabolita attivo trifosfato (ddATP).
Questa osservazione ha fatto pensare anche che la concomitante
somministrazione di ribavirina e ddI potrebbe aumentare il rischio
di reazioni avverse correlate alla ddI (quali neuropatia
periferica, pancreatite e steatosi epatica con acidosi lattica).
Mentre non si conosce il significato clinico di queste
osservazioni, uno studio sulla somministrazione concomitante di
ribavirina e ddI eseguito in pazienti affetti da malattia da HIV
non ha accertato ulteriori riduzioni della viremia o un aumento
delle reazioni avverse. La farmacocinetica plasmatica della ddI
non era significativamente influenzata dalla concomitante
somministrazione di ribavirina, sebbene non sia stato misurato il
ddATP intracellulare.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
DATI PRECLINICI:
Un significativo potenziale teratogeno e/o
embriocida e` stato dimostrato per la ribavirina in tutte le
specie animali in cui sono stati eseguiti studi adeguati a dosi
ben al di sotto della dose raccomandata nell`uomo. Sono state
osservate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della
mandibola, degli arti, dello scheletro e del tratto
gastrointestinale. L`incidenza e la gravita` degli effetti
teratogeni aumentavano con l`aumentare della dose di ribavirina.
La sopravvivenza dei feti e della prole era ridotta.
PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE:
Copegus non deve essere impiegato da
donne che siano in stato di gravidanza (vedere 4.3
CONTROINDICAZIONI e 4.4 AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE
PRECAUZIONI D`IMPIEGO). Bisogna usare un`estrema attenzione per
evitare la gravidanza. La terapia con Copegus non deve essere
iniziata fino a quando non sia stato ottenuto un test di
gravidanza negativo immediatamente prima di iniziare la terapia.
Qualsiasi metodo di controllo delle nascite puo` fallire.
Pertanto, e` estremamente importante che donne in eta` fertile ed
i loro partner usino contemporaneamente 2 forme di contraccezione
efficace durante il trattamento e nei 6 mesi dopo che il
trattamento e` stato concluso; durante questo periodo di tempo
deve essere eseguito di routine un test di gravidanza ogni mese.
Se la paziente resta incinta durante il trattamento o entro i 6
mesi dalla sospensione del trattamento, essa deve essere avvisata
del notevole rischio teratogeno della ribavirina per il feto.
PAZIENTI DI SESSO MASCHILE E LORO PARTNER FEMMINILI:
Bisogna usare
un`estrema attenzione per evitare una gravidanza in partner di
pazienti maschi che assumono Copegus. La ribavirina si accumula
all`interno della cellula e viene eliminata dall`organismo molto
lentamente. In studi eseguiti nell`animale, la ribavirina ha
provocato alterazioni degli spermatozoi a dosi inferiori alla dose
clinica. Non e` noto se la ribavirina contenuta negli spermatozoi
eserciti i suoi noti effetti teratogeni sulla fecondazione degli
ovuli. Ai pazienti di sesso maschile e alle loro partner femminili
in eta` fertile, pertanto, si deve consigliare di usare
contemporaneamente 2 forme di contraccezione efficace durante il
trattamento con Copegus e nei 6 mesi dopo la conclusione del
trattamento. Le donne devono avere un test di gravidanza negativo
prima di iniziare la terapia. Gli uomini le cui partner siano in
stato di gravidanza devono essere istruiti ad usare un
preservativo per ridurre al minimo il rilascio di ribavirina alla
partner.
ALLATTAMENTO:
Non e` noto se la ribavirina venga escreta nel latte
umano. A causa della possibilita` di reazioni avverse nei
lattanti, l`allattamento deve essere sospeso prima di iniziare il
trattamento.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Copegus non influisce o influisce in modo trascurabile; tuttavia
l`interferone alfa-2a o il peginterferone alfa-2a usati in
associazione possono avere un effetto. Quindi e` consigliabile che
i pazienti che avvertono stanchezza, sonnolenza o confusione
mentale durante il trattamento evitino di guidare veicoli o di
usare macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Vedere le informazioni relative alla prescrizione dell`interferone
alfa-2a o del peginterferone alfa-2a per ulteriori effetti
indesiderati relativi all`uno o all`altro di questi prodotti.
La Tabella 3 riporta gli schemi posologici e l`esposizione dei
pazienti sulla base dell`esperienza clinica con trattamenti per
periodi compresi fra 6 mesi ed un anno.
TABELLA 3:
Schemi posologici ed esposizione dei pazienti
Trattamento Schema posologico Numero di pazienti
trattati
Copegus + Copegus (1.000 o 1.200 mg 755
Interferone al giorno) + interferone
alfa-2a alfa-2a (6 MUI 3 volte
alla settimana per 3 o 6
mesi seguite da 3 MUI 3
volte alla settimana per
3-9 mesi)
Copegus + Copegus (1.000 o 1.200 mg 451
Peginterferone al giorno) + peginterferone
alfa-2a alfa-2a (180 mcg una volta
alla settimana) per 12 mesi
La Tabella 4 riporta gli effetti indesiderati piu` frequenti
segnalati in maggiore/uguale 10% dei pazienti che hanno ricevuto
una terapia con Copegus e peginterferone alfa-2a o interferone
alfa-2a.
I dati riportati nella Tabella 4 derivano da due differenti studi
clinici e pertanto non possono essere confrontati direttamente.
Nello studio sull`associazione peg-interferone alfa-2a e Copegus,
a differenza dello studio sull`associazione interferone alfa-2a e
Copegus, i sintomi della sindrome simil-influenzale o i disturbi
gastrointestinali sono stati indicati come eventi individuali.
TABELLA 4:
REAZIONI AVVERSE (MAGGIORE/UGUALE 10% DI INCIDENZA IN
OGNI GRUPPO TRATTATO)
PEG-IFN alfa-2a: IFN alfa-2a:
180 mcg 6 - 3MUI
Ribavirina: Ribavirina:
1.000 o 1.200 mg 1.000 o 1.200 mg
N=451 N=755
SISTEMA CORPOREO (%) (%)
DISTURBI DEL METABOLISMO
E DELLA NUTRIZIONE
Anoressia 24% Vedere Disturbi
gastrointestinali
Riduzione di peso 10% 7%
DISTURBI NEURO-
PSICHIATRICI
Insonnia 33% 5%
Irritabilita` 23% 2%
Depressione 20% 7%
Vertigini 14% --
Alterata concentrazione 10% --
DISTURBI RESPIRATORI,
DEL TORACE E DEL
MEDIASTINO
Dispnea 13% 2%
Tosse 10% 1%
DISTURBI GASTROINTESTINALI
Nausea 24% I sintomi GI
Diarrea 11% 31%
Dolore addominale 8% comprendono uno o piu`
dei seguenti sintomi:
nausea, diarrea, dolore
addominale, anoressia
DISTURBI DELLA CUTE
ED ANNESSI
Alopecia 27% 6%
Prurito 19% 5%
Dermatite 16% --
Pelle secca 10% minore 1%
DISTURBI DELL`APPARATO
MUSCOLO-SCHELETRICO,
DEL TESSUTO CONNETTIVO
E DEL TESSUTO OSSEO
Mialgia 40% vedere la sindrome
simil-influenzale
Artralgia 22% vedere la sindrome
simil-influenzale
DISORDINI GENERALI
E ALTERAZIONI
DELLA SEDE DELLA
SOMMINISTRAZIONE
Cefalea 43% La sindrome simil-
Stanchezza 51% influenzale
Piressia 40% 66%
Brividi 23% comprende uno o piu`
Astenia 15% dei seguenti sintomi:
Dolore 10% cefalea, stanchezza,
Reazione nella sito 23% piressia, brividi,
di iniezione mialgia ed artralgia
Gli effetti indesiderati riferiti maggiore/uguale 2%, ma
minore/uguale 10% con Copegus in associazione con interferone
alfa-2a o con Copegus in associazione con interferone alfa-2a o
con Copegus in associazione con interferone alfa-2a sono stati:
Disturbi del sangue e del sistema linfatico: linfoadenopatia,
anemia.
Disturbi del sistema endocrino: ipotiroidismo, ipertiroidismo.
Disturbi neuropsichiatrici: alterazione della memoria, disturbi
del gusto, parestesie, ipoestesie, tremori, disturbi emotivi,
alterazione dell`umore, nervosismo, aggressivita`, diminuzione
della libido, impotenza.
Disturbi oculari: visione offuscata, xeroftalmia, infiammazione e
dolore oculare.
Disturbi cardiaci: palpitazioni.
Disturbi respiratori: infezione delle alte vie aree, mal di gola,
rinite, nasofaringite, congestione dei seni nasali e paranasali,
congestione polmonare, senso di oppressione toracica, dispnea da
sforzo, epistassi.
Disturbi dell`apparato gastrointestinale: vomito, dispepsia,
gastrite, flatulenza, secchezza delle fauci, ulcere orali,
sanguinamento gengivale.
Disturbi della cute ed annessi: disturbi della pelle, eruzioni
cutanee, eczemi, psoriasi, orticaria, reazione da
fotosensibilita`, aumentata sudorazione, sudori notturni.
Disturbi dell`apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo
e del tessuto osseo: dolore alle ossa, mal di schiena, dolore al
collo, crampi muscolari, debolezza muscolare.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione:
malattia simil-influenzale, letargia da malessere, brividi,
vampate di calore, debolezza, herpes simplex.
Come avviene con altre terapie con interferone alfa, casi da non
comuni a rari dei seguenti eventi avversi seri sono stati riferiti
in pazienti trattati con l`associazione di peginterferone alfa-
2a/Copegus o interferone alfa-2a/Copegus nel corso di studi
clinici: infezioni delle basse vie aeree, infezioni cutanee, otite
esterna, endocardite, tentativi di suicidio, sovradosaggio di
sostanze, disfunzione epatica, steatosi epatica, colangite,
neoplasia epatica maligna, ulcera peptica, emorragia
gastrointestinale, reazione pancreatica reversibile (cioe` aumento
dell`amilasi/lipasi con o senza dolore addominale), aritmia,
fibrillazione atriale, pericardite, angina pectoris, vertigini,
fenomeni autoimmuni, miosite, neuropatia periferica, polmonite
interstiziale con esito letale, embolia polmonare, ulcera
corneale, coma ed emorragia cerebrale.
In uno studio clinico (NV15801) sono stati segnalati episodi di
idee suicide o di tentativi di suicidio nell`1% (5/451) dei
pazienti trattati con peg-interferone alfa-2a in associazione con
Copegus.
VALORI DI LABORATORIO:
In studi clinici su Copegus+interferone
alfa-2a o peginterferone alfa-2a, la maggioranza dei casi di
valori di laboratorio anormali e` stata trattata senza modificare
la dose (vedere 4.2 POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE, LINEE-
GUIDA PER LA MODIFICA DELLA POSOLOGIA).
L`emolisi e` la tossicita` tipica della terapia con ribavirina.
Una diminuzione dei livelli di emoglobina minore 10 g/dl e` stata
osservata nel 10,9% dei pazienti trattati con Copegus in
associazione con peginterferone alfa-2a e fino al 19% dei pazienti
trattati con Copegus in associazione con interferone alfa-2a.
Tuttavia e` improbabile che i pazienti debbano sospendere la
terapia a causa della sola diminuzione dei livelli di emoglobina.
Nella maggior parte dei casi la diminuzione dell`emoglobina si e`
verificata precocemente nel periodo di trattamento e si e`
stabilizzata in concomitanza con un aumento compensatorio dei
reticolociti.
La maggior parte dei casi di anemia, leucopenia e trombocitopenia
era di lieve entita` (grado 1 secondo l`OMS). Alterazioni dei
valori di laboratorio di grado 2 secondo l`OMS sono state
segnalate per quanto riguarda l`emoglobina (4%), i leucociti (24%)
e le piastrine (2%) dei pazienti. Una modesta neutropenia (conta
neutrofila assoluta (ANC): 0,749-0,5x10 alla nona/L) e grave (
ANC:
minore 0,5x10 alla nona/L) e` stata osservata nel 22% (99/451) e
nel 4,7% (21/451) dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a
in associazione con ribavirina.
Un aumento dei valori relativi all`acido urico e alla bilirubina
in modo indiretto associat all`emolisi e` stato sservato in alcuni
pazienti trattati con Copegus impiegato in associazione con
interferone alfa-2a o peginterferone alfa-2a ed i valori sono
tornati ai livelli basali entro 4 settimane dopo la conclusione
della terapia. In casi rari (2/755) questo aumento era associtato
a manifestazioni cliniche (gotta acuta).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Copegus negli
studi clinici. La ribavirina non viene efficacemente eliminata
mediante emodialisi.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: antivirali ad azione diretta,
nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della trascrittasi
inversa), codice
ATC:
J05A B04.
MECCANISMO D`AZIONE:
La ribavirina e` un analogo nucleosidico
sintetico che evidenzia un`attivita` IN VITRO nei confronti di
alcuni virus a RNA e DNA. Non si conosce il meccanismo mediante il
quale la ribavirina in associazione con interferone alfa-2a o
peginterferone alfa-2a eserciti i suoi effetti contro l`HCV.
Formulazioni orali di ribavirina in monoterapia sono state
studiate come terapia dell`epatite cronica C in numerosi studi
clinici. I risultati di questi studi hanno dimostrato che la
monoterapia con ribavirina non aveva alcun effetto
sull`eliminazione del virus dell`epatite (HCV-RNA) o sul
miglioramento dell`istologia epatica dopo 6-12 mesi di terapia e 6
mesi di follow-up.
RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI
RIBAVIRINA IN ASSOCIAZIONE CON INTERFERONE ALFA-2A
L`efficacia terapeutica dell`interferone alfa-2a da solo e in
associazione con ribavirina orale e` stata conforntata in studi
clinici eseguiti in pazienti NAIVE (non trattati in precedenza) e
in pazienti con recidiva affetti da epatite cronica C documentata
dal punto di vista virologico, biochimico ed istologico. Sei mesi
dopo la conclusione del trattamento sono stati valutati la
risposta biochimica e virologica sostenuta ed il miglioramento
istologico.
Un aumento statisticamente significativo di 10 volte (dal 4% al
43%; p minore 0,01) della risposta virologica e biochimica
sostenuta e` stato osservato nei pazienti trattati con recidiva
(M23136; N=99). Il favorevole profilo della terapia di associazone
era rispecchiato anche dalle percentuali di risposta relative al
genotipo dell`HCV o alla carica virale basale. Nei bracci della
terapia di associazione e della monoterapia con interferone, le
percentuali di risposta sostenuta nei pazienti con genotipo 1
dell`HCV erano rispettivamente del 28% vs. 0% e con il genotipo
non-1 erano del 58% vs. 8%. Inoltre il miglioramento istologico
era a favore della terapia di associazione. Risultati favorevoli
di conferma (monoterapia vs. terapia di associazione: 6% vs 48%, p
minore 0,04) ottenuti da un piccolo studio in pazienti NAIVE sono
stati riferiti con l`impiego di interferone alfa-2a (3 MUI 3 volte
alla settimana) con ribavirina.
RIBAVIRINA IN ASSOCIAZIONE CON PEGINTERFERONE ALFA-2A
Nello studio su Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a
(NV15801), un totale di 1121 pazienti e` stato trattato per un
anno con una delle seguenti associazioni:
* Peginterferone alfa-2a (180 microgrammi una volta alla
settimana) + placebo, n = 444.
In questo studio, la risposta virologica sostenuta (valutata a
distanza di 24 settimane dopo la terapia) all`associazione di
Copegus e peginterferone alfa-2a era significativamente maggiore
delle rispete all`associazione di ribavirina ed interferone alfa-
2b od alla monoterapia con peginterferone alfa-2a (vedere la
tabella). Questi risultati valevano anche per i pazienti infetti
con genotipo 1 o con i genotipi 2-3 dell`HCV. La risposta
virologica sostenuta alla terapia di associazione con Copegus e
peginterferone alfa-2a (vedere la tabella). Questi risultati
valevano anche per i pazienti infetti con genotipo 1 o con i
genotipi 2-3 dell`HCV. La risposta virologica sostenuta alla
terapia di associazione con Copegus e peginterferone alfa-2a in
pazienti cirrotici era di 23/56 (41%).
TABELLA 5 RISPOSTA VIROLOGICA
TRATTAMENTO COPEGUS+PEGINTERFERONE RIBAVIRINA+INTERFERONE
ALFA-2a ALFA-2b
(Copegus 1.000-1.200 mg (Ribavirina 1.000/1.200
e 180 microgrammi di mg e 3 MUI di
peginterferone alfa-2a) interferone alfa-2b)
NUMERO DI PAZIENTI 453 444
RISPOSTA ALLA FINE 69% 52%
DEL TRATTAMENTO
RISPOSTA SOSTENUTA 54% 45%
GLOBALE
RISPOSTA SOSTENUTA AL 45% 36%
GENOTIPO 1
RISPOSTA SOSTENUTA AL 71% 61%
GENOTIPO 2-3
La risposta virologica era definita come HCV-RNA non
identificabile, misurata mediante il test COBAS AMPLICOR TM HCV,
versione 2.0 (limite di identificazione 100 copie/ml equivalente a
50 Unita` Internazionali/ml).
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
La ribavirina viene assorbita rapidamente dopo somministrazione
orale di una dose singola di Copegus (Tmax mediano = 1-2 ore).
L`emivita media in fase terminale della ribavirina dopo dosi
singole di Copegus va da 140 a 160 ore. I dati della letteratura
relativi alla ribavirina dimostrano che l`assorbimento e` esteso
con circa il 10% di una dose radiomarcata escreta nelle feci.
Tuttavia, la biodisponibilita` assoluta e` di circa il 45%-65%, il
che sembra dovuto a metabolismo di primo passaggio. Esiste un
rapporto lineare fra la dose e l`AUCtf dopo dosi singole di 200-
1.200 mg di ribavirina. L`eliminazione orale apparente della
ribavirina dopo dosi singole di 60 mg di Copegus va da 22 a 29
litri/ora. Il volume di distribuzione e` di circa 4.500 litri dopo
somministrazione di Copegus. La ribavirina non si lega alle
proteine plasmatiche.
E` stato dimostrato che la ribavirina ha un`elevata variabilita`
farmacocinetica inter- e intra-soggeto dopo dosi orali singole di
Copegus (variabilita` intra-soggetto minore/uguale 25% sia per
l`AUC che per la Cmax), che puo` essere dovuta ad un esteso
metabolismo di primo passaggio ed al trasferimento entro ed al di
la` del compartimento plasmatico.
Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non-plasmatici e`
stato studiato a fondo nei globuli rossi ed e` stato studiato a
fondo nei globuli rossi ed e` stato riconosciuto che avviene
principalmente tramite un trasportatore nucleosidico equilibrativo
di tipo es. Questo tipo di trasportare e` presente praticamente in
tutti i tipi cellulari e puo` spiegare l`elevato volume di
distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra le concentrazioni
di ribavirina nel sangue intero e nel plasma e` di circa
60:
1; la
ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste sotto forma di
nucleotidi della ribavirina sequestrati negli eritrociti.
La ribavirina segue due vie metaboliche: 1) una via di
fosforilazione reversibile, 2) una via di degradazione che implica
la deribosilazione e l`idrolisi amidica per dare un metabolita
triazol-carbossiacido. Sia la ribavirina che i suoi metaboliti
triazol-carbossamide e acido triazolcarbossilico vengono escreti
anche per via renale.
Dopo somministrazione ripetuta, la ribavirina si accumula
largamento nel plasma con un rapporto di 6 volte tra l`AUC12hr tra
dose ripetuta e dose singola in base ai dati della letteratura.
Dopo somministrazione orale di 600 mg due volte al giorno,
l`equilibrio dinamico e` stato raggiunto entro circa 4 settimane,
con concentrazioni plasmatiche medie all`equilibrio dinamico di
circa 2.200 ng/ml. Dopo sospensione della somministrazione,
l`emivita era di circa 300 ore, il che probabilmente rispecchia la
lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.
EFFETTO DEL CIBO:
La biodisponibilita` di una dose orale singola
di 600 mg di Copegus e` stata aumentata dal contemporaneo consumo
di un pasto ricco di grassi. I parametri dell`esposizione alla
ribavirina AUC (0-192h) e Cmax sono aumentati rispettivamente del
42% e del 66% quando Copegus e` stato assunto nel corso di una
prima colazione ricca di grassi rispetto a quando e` stato assunto
a digiuno. Non si conosce l`importanza clinica dei risultati di
questo studio in dose singola. L`esposizione alla ribavirina dopo
somministrazione ripetuta a stomaco pieno e` risultata
paragonabile in pazienti trattati con peginterferone alfa-2a e
Copegus e con interferone alfa-2b e ribavirina. Per ottenere
concentrazioni plasmatiche ottimali di ribavirina, si raccomanda
di assumere la ribavirina a stomaco pieno.
FUNZIONALITA` RENALE:
La farmacocinetica della ribavirina in dose
singola e` risultata alterata (aumento di AUCtf e di Cmax) in
pazienti con disfunzione renale rispetto ai soggetti di controllo
in cui la clearance della creatinina era superiore a 90 ml/minuto.
L`eliminazione della ribavirina e` sostanzialmente ridotta nei
pazienti con creatininemia maggiore 2 mg/dl o clearance della
creatinina minore 50 ml/min. I dati riguardanti la sicurezza e
l`efficacia della ribavirina in questi pazienti sono insufficienti
per sostenere le raccomandazioni per questi aggiustamenti della
dose. Le concentrazioni plasmatiche di ribavirina restano
essenzialmente invariate dopo emodialisi.
FUNZIONALITA` EPATICA:
La farmacocinetica di dosi singole di
ribavirina in pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o
grave (Classificazione di Child-Pugh A, N o C) e` simile a quella
dei controlli normali.
PAZIENTI ANZIANI DI ETA` SUPERIORE A 65 ANNI:
Non sono state
eseguite valutazioni farmacocinetiche specifiche in soggetti
anziani. Tuttavia, in uno studio pubblicato di farmacocinetica di
popolazione, l`eta` non e` risultata un fattore-chiave nella
cinetica della ribavirina; la funzionalita` renale e` il fattore
determinante.
PAZIENTI DI ETA` INFERIORE A 18 ANNI:
Le proprieta`
farmacocinetiche della ribavirina non sono state valutate in modo
completo in pazienti di eta` inferiore ai 18 anni. Copegus in
associazione con l`interferone alfa-2a o il peginterferone alfa-2a
e` indicato per il trattamento dell`epatite cronica C solo in
pazienti di 18 anni o piu`.
5.3) DATI PRECLINICI DI SICUREZZA
La ribavirina e` embriotossica e/o teratogena a dosi molto
inferiori alla dose umana raccomandata in tutte le specie animali
in cui sono stati eseguiti studi adeguati. Sono state osservate
malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della
mandibola, degli arti, dello scheletro e del tratto
gastrointestinale. L`incidenza e la gravita` degli effetti
teratogeni aumentavano con l`aumentare della dose. La
sopravvivenza dei feti e della prole e` ridotta.
Gli eritrociti sono un TARGET primario della tossicita` per la
ribavirina in studi eseguiti nell`animale, compresi studi eseguiti
nel cane e nella scimmia. L`anemia si verifica poco dopo l`inizio
della somministrazione, ma e` rapidamente reversibile alla
interruzione del trattamento. Anemia ipoplastica e` stata
osservata solo nei ratti alla dose elevata di 160 mg/kg al giorno
nello studio subcronico.
Una diminuzione del numero di leucociti e/o di linfociti era
costantemente osservata negli studi di tossicita` a dose ripetuta
con ribavirina nei roditori e nel cane e transitoriamente in
scimmie a cui era somministrata ribavirina nello studio
subcronico. Gli studi di tossicita` a dose ripetuta nel ratto
hanno mostrato una deplezione linfoide timica e/o una deplezione
delle aree timo-dipendenti della milza e dei linfonodi
mesenterici. Dopo somministrazione ripetuta di ribavirina nel
cane, sono stati osservati un aumento della dilatazione/necrosi
delle cripte intestinali del duodeno nonche` un`infiammazione
cronica del tenue ed erosione dell`ileo.
In studi con dose ripetuta eseguiti nel topo per studiare gli
effetti della ribavirina sui testicoli e sugli spermatozoi, le
anormalita` degli spermatozoo si sono verificate negli animali a
dosi ben al di sotto delle dosi terapeutiche. Alla cessazione del
trattamento, entro uno o due cicli spermatogenici si e` avuto un
recupero praticamente totale dalla tossicita` testicolare indotta
dalla ribavirina.
Studi di genotossicita` hanno dimostrato che la ribavirina
esercita una certa attivita` genotossica. La ribavirina e`
risultata attiva in un test di trasformazione in vitro.
Un`attivita` genotossica e` stata osservata nel test del
micronucleo nel topo IN VIVO. Un test dominante letale nel ratto
e` risultato negativo, il che indica che, se le mutazioni si
verificavano nel ratto, non erano trasmesse tramite gameti
maschili. La ribavirina e` un possibile cancerogeno per l`uomo.
La somministrazione di ribavirina e di peginterferone alfa-2a in
associazione non ha provocato alcuna tossicita` imprevista nella
scimmia. La principale alterazione correlata al trattamento e`
stata un`anemia reversibile da lieve a moderata, la cui gravita`
e` risultata superiore a quella provocata da ciascun principio
attivo da solo.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
NUCLEO DELLA COMPRESSA:
amido pregelatinizzato, sodio amido
glicolato, cellulosa microcristallina, amido di mais, magnesio
stearato
RIVESTIMENTO CON FILM:
ipromellosa, talco, titanio diossido
(E171), ferro ossido giallo (E172), ferro ossido rosso (E172),
dispersione acquosa di etilcellulsa, triacetina.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
3 anni
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Copegus e` fornito in flaconi di polietilene ad alta densita`
(HDPE) con tappo a vite a prova di bambino contenenti 42 o 168
compresse.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Roche S.p.A.
Piazza Durante 11 - 20131 Milano
8) NUMERO(I)
DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------------------------------------
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL OTTOBRE 2003)