COPAXONE
COPAXONE
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
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COPAXONE 20 mg, polvere e solvente per soluzione iniettabile.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni flaconcino contiene: 20 mg di glatiramer acetato*
equivalenti a 18 mg di glatiramer base.
La concentrazione alla ricostituzione e` di 18 mg/ml espressi come
glatiramer base.
* Glatimer acetato e` il sale acetato di polipeptidi sintetici
contenente quattro aminoacidi naturali: acido L-glutammico, L-
alanina, L-tirosina e L-lisina, in ambiti di frazione molare
rispettivamente di 0,129-0,153, 0,392-0,462, 0,086-0,100 e 0,300-
0,374. Il peso molecolare medio di glatiramer acetato e` compreso
fra 5.000-9.000 dalton.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Flaconcino contenente una polvere sterile liofilazzata quasi
bianca e fiala contenente un liquido limpido incolore.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Copaxone e` indicato per ridurre la frequenza delle recidive in
pazienti deambulanti (cioe` in grado di camminare senza aiuto)
affetti da sclerosi multipla (SM) recidivante, con fasi di
remissione, caratterizzata da almeno due attacchi di disfunzione
neurologica nel precedente periodo di due anni.
Copaxone non e` indicato in pazienti affetti da SM progressiva
primaria o secondaria.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La posologia raccomandata negli adulti e` di 20 mg di glatiramer
acetato (un flaconcino di Copaxone) ricostituito con 1 ml di acqua
per preparazioni iniettabili, somministrato sotto forma di
iniezione per via sottocutanea una volta al giorno (vedere la
Sezione 6.6. "ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE").
Attualmente non si sa per quanto tempo il paziente debba essere
trattato.
Una decisione concernente il trattamento a lungo termine deve
essere presa caso per caso dal medico curante.
USO PEDIATRICO:
Copaxone non puo` essere raccomandato per
l`impiego in pazienti di eta` inferiore ai 18 anni, dato che la
sicurezza e l`efficacia della specialita` medicinale non sono
state stabilite in questa popolazione.
USO NELL`ANZIANO:
Copaxone non e` stato studiato specificamente
nell`anziano.
USO IN PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONE RENALE:
Copaxone non e`
stato studiato specificamente in pazienti con alterazione renale
(vedere la Sezione 4.4).
I pazienti devono essere istruiti sulle tecniche di auto-iniezione
e devono essere seguiti da un operatore sanitario la prima volta
che si iniettano da soli il prodotto e nei 30 minuti successivi.
Deve essere scelta ogni giorno una diversa sede per l`iniezione,
in modo da ridurre le possibilita` di un`eventuale irritazione o
di dolore nella sede dell`iniezione. Le sedi dell`auto-iniezione
comprendono l`addome, le braccia, le anche e le cosce.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Copaxone e` controindicato nelle seguenti condizioni:
* Pazienti che siano notoriamente ipersensibili al glatiramer
acetato o al mannitolo.
* Donne gravide.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Copaxone deve essere somministrato esclusivamente per via
sottocutanea. Copaxone non deve essere somministrato per via
endovenosa o intramuscolare.
L`inizio del trattamento con Copaxone deve essere eseguito sotto
controllo da parte di un neurologo o di un medico esperto nel
trattamento della SM.
Il medico curante deve spiegare al paziente che, entro alcuni
minuti dopo l`iniezione di Copaxone, puo` verificarsi una reazione
associata ad almeno uno dei seguenti sintomi: vasodilatazione
(vampate di calore), dolore toracico, dispnea, palpitazioni o
tachicardia. La maggior parte di questi sintomi e` di breve durata
e si risolve spontaneamente senza lasciare alcuna conseguenza. Se
si manifesta un evento avverso grave, il paziente deve sospendere
immediatamente il trattamento con Copaxone e contattare il medico
curante o un medico del pronto soccorso. Un trattamento
sintomatico puo` essere istituito a discrezione del medico.
Non vi sono evidenze che suggeriscano che qualche particolare
gruppo di pazienti sia esposto ad un rischio speciale in seguito a
queste reazioni. Tuttavia bisogna esercitare cautela quando si
somministra Copaxone a pazienti con disturbi cardiaci pre-
esistenti. Questi pazienti devono essere seguiti regolarmente
durante il trattamento.
Raramente sono state segnalate convulsioni e/o reazioni
anafilattoidi o allergiche.
Raramente possono verificarsi serie reazioni di ipersensibilita`
(ad es. broncospasmo, anafilassi od orticaria). Se le reazioni
sono gravi, bisogna istituire un trattamento appropriato e bisogna
sospendere Copaxone.
Anticorpi reattivi contro glatiramer acetato sono stati
riconosciuti nel siero di pazienti durante il trattamento cronico
giornaliero con Copaxone. I livelli massimi sono stati raggiunti
dopo una durata media del trattamento di 3-4 mesi e,
successivamente, sono diminuiti e si sono stabilizzati ad un
livello leggermente superiore a quello basale.
Non vi sono prove che facciano ritenere che questi anticorpi
reattivi contro glatiramer acetato siano neutralizzanti o che la
loro formazione influenzera` probabilmente l`efficacia clinica di
Copaxone.
In pazienti con alterazione renale, la funzione renale deve essere
monitorata durante il trattamento con Copaxone. Sebbene non vi
siano prove di un deposito a livello glomerulare di
immunocomplessi nei pazienti, non si puo` escludere tale
possibilita`.
Copaxone 20 mg non deve essere utilizzato durante la gravidanza.
Durante l`utilizzo di questo prodotto, deve essere presa in
considerazione una copertura contraccettiva.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
Le interazioni fra Copaxone e altri farmaci non sono state
valutate formalmente.
Non sono disponibili i dati sull`interazione con l`interferone
beta.
In pazienti trattati con Copaxone che ricevevano una concomitante
somministrazione di corticosteroidi e` stata osservata
un`aumentata incidenza di reazioni nella sede dell`iniezione.
Uno studio IN VITRO fa ritenere che glatiramer acetato in circolo
si leghi in misura elevata alle proteine plasmatiche, ma che non
venga spostato dalla fenitoina o dalla carbamazepina e che non
sposti esso stesso la fenitoina o la carbamazepina. Tuttavia, dato
che Copaxone ha, teoricamente, la possibilita` di alterare la
distribuzione delle sostanze legate alle proteine, deve essere
accuratamente monitorato l`impiego concomitante di tali prodotti
medicinali.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Gravidanza: non sono disponibili dati adeguati ottenuti in seguito
all`impiego di glatiramer acetato in donne gravide. Gli studi
eseguiti nell`animale sono insufficienti per permettere di
prvedere effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale,
sul parto e sullo sviluppo postnatale (vedere la Sezione 5.3). Non
si conoscono i potenziali rischi per l`uomo. Copaxone non deve
essere usato in gravidanza.
Durante l`utilizzo di questo prodotto, deve essere presa in
considerazione una copertura contraccettiva.
Allattamento: non sono disponibili dati riguardanti l`escrezione
di glatiramer acetato, dei suoi metaboliti o di anticorpi nel
latte umano. Bisogna usare cautela quando si somministra Copaxone
a madri che allattano. Occorre considerare i rischi e i benefici
relativi per la madre e il bambino.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti del farmaco sulla
capacita` di guidare veicoli e sull`uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
In tutti gli studi clinici come reazioni avverse piu` frequenti
sono state osservate reazioni nella sede dell`iniezione, che sono
state segnalate dalla maggior parte dei pazienti trattati con
Copaxone. In studi controllati la percentuale di pazienti che
hanno riferito queste reazioni, almeno una volta, era piu` elevata
dopo trattamento con Copaxone (82%) rispetto a quanto segnalato
dopo iniezioni di un placebo (48%). Le reazioni segnalate piu` di
frequente nella sede dell`iniezione erano: eritema, dolore,
presenza di masse, prurito, edema, infiammazione e
ipersensibilita`.
Come reazione immediata dopo l`iniezione e` stata descritta una
reazione associata ad almeno uno o piu` dei seguenti sintomi:
vasodilatazione, dolore toracico, dispnea, palpitazione o
tachicardia. Questa reazione puo` verificarsi entro alcuni minuti
dopo l`iniezione di Copaxone. Almeno un componente di questa
reazione immediata dopo l`iniezione e` stato segnalato almeno una
volta dal 41% dei pazienti trattati con Copaxone rispetto al 20%
del gruppo trattato con placebo.
Tutte le reazioni avverse segnalte con maggior frequenza nei
pazienti trattati con Copaxone rispetto ai pazienti trattati con
placebo vengono presentate nella tabella riportata qui di seguito.
Questi dati sono stati tratti da tre studi clinici-pivot, in
doppio cieco, controllati con placebo, eseguiti in 269 pazienti
affetti da SM trattati con Copaxone e in 271 pazienti affetti da
SM trattati con placebo fino a 35 mesi.
SISTEMA CORPOREO:
Il corpo nel suo complesso
MOLTO FREQUENTE (MAGGIORE 1/10): reazioni nella sede
dell`iniezione*, dolore toracico*, sindrome influenzale, astenia,
nal di schiena, cefalea, dolore*
FREQUENTE (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): reazioni allergiche,
brividi*, edema facciale*, febbre, dolore ai fianchi, cisti,
reazioni locali*, malessere, dolore al collo, neoplasie;
RARO (MAGGIORE 1/1000, MINORE 1/100): tentativi di suicidio,
ascessi, cellulite, effetti tipo postumi di sbornia, ernia,
ipotermina, episodi di infiammazione, disturbi delle mucose,
sindrome post-vaccinica
SISTEMA CORPOREO:
Sistema cardiovascolare
MOLTO FREQUENTE (MAGGIORE 1/
10:
palpitazioni*, vasodilatazione*
FREQUENTE (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): sincope*, ipertensione,
emicrania, tachicardia*, disturbi vascolari;
RARO (MAGGIORE 1/1000, MINORE 1/100): extrasistoli, pallore, vene
varicose
SISTEMA CORPOREO:
Sistema digerente
MOLTO FREQUENTE (MAGGIORE 1/10):
stitichezza, diarrea, nausea*
FREQUENTE (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): anoressia, disfagia,
incontinenza fecale, gastroenterite, disturbi rettali, stomatite,
carie dentaria, disturbi dentali, vomito*
RARO (MAGGIORE 1/1000, MINORE 1/100): ulcere esofagee, emorragie
rettali, enterocoliti, epatomegalia, ingrossamento delle
ghiandole salivari
SISTEMA CORPOREO:
Sistema endocrino
RARO (MAGGIORE 1/1000, MINORE 1/100): gozzo, ipertiroidismo
SISTEMA CORPOREO:
Sistema emopoietico e linfatico
FREQUENTE (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): ecchimosi,
linfoadenopatia*
RARO (MAGGIORE 1/1000, MINORE 1/100): eosinofilia, splenomegalia
SISTEMA CORPOREO:
Disturbi metabolici e nutrizionali
FREQUENTE (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): edemi*, edemi periferici,
aumento di peso*
RARO (MAGGIORE 1/1000, MINORE 1/100): intolleranza all`alcool,
gotta;
SISTEMA CORPOREO:
Sistema muscoloscheletrico
MOLTO FREQUENTE (MAGGIORE 1/10): artralgia;
FREQUENTE (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): artrite
RARO (MAGGIORE 1/1000, MINORE 1/100): disturbi tendinei,
tenosinovite;
SISTEMA CORPOREO:
Sistema nervoso
MOLTO FREQUENTE (MAGGIORE 1/10): ansia*, depressione, vertigini,
ipertonia
FREQUENTE (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): incubi notturni,
agitazione, amnesia, atassia, stato confusionale, piede cadente,
nervosismo*, nistagmo, sonnolenza disturbi della parola, stupore,
tremore*
RARO (MAGGIORE 1/1000, MINORE 1/100): euforia, allucinazioni,
ostilita`, reazioni maniacali, mioclono, nevrite, disturbi della
personalita`, torcicollo;
SISTEMA CORPOREO:
Sistema respiratorio
MOLTO FREQUENTE (MAGGIORE 1/10): dispnea*
FREQUENTE (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): bronchite,
intensificazione della tosse, rinite, episodi di rinite allergica,
riniti stagionali
RARO (MAGGIORE 1/1000, MINORE 1/100): apnea, epistassi,
laringismo, disturbi polmonari, alterazioni della voce;
SISTEMA CORPOREO:
Pelle e annessi cutanei
MOLTO FREQUENTE (MAGGIORE 1/10): eruzione cutanea*, sudorazione*
FREQUENTE (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): herpes simplex*,
neoplasie benigne della pelle*, disturbi cutanei, orticaria
RARO (MAGGIORE 1/1000, MINORE 1/100): angioedema, dermatite da
contatto, eritema nodoso, foruncolosi, atrofia della pelle,
carcinoma della pelle, nodulo cutaneo;
SISTEMA CORPOREO:
Organi di senso
FREQUENTE (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): diplopia, disturbi
dell`orecchio, mal d`orecchio, disturbi oculari*, otite media,
alterazione del gusto, difetti del campo visivo
RARO (MAGGIORE 1/1000, MINORE 1/100): cataratta, lesioni della
cornea, emorragie oculari, midriasi, otite esterna, ptosi;
SISTEMA CORPOREO:
Sistema urogenitale
FREQUENTE (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): moniliasi vaginale*,
cistiti, dismenorrea, impotenza, disturbi mestruali, pap-test
sospetto, ritenzione urinaria, disturbi delle vie urinarie,
urgenza minzionale;
RARO (MAGGIORE 1/1000, MINORE 1/100): aborto, ingorgo mammario,
ematuria, dolore renale, disfunzioni ovariche, priapismo,
disfunzioni della prostata, pielonefrite, disturbo testicolare,
anormalita` urinarie, emorragie vaginali, disturbi vulvovaginali;
* incidenza superiore al 2% (maggiore 2/100) nel gruppo trattato
con Copaxone rispetto al gruppo trattato con placebo.
Segnalazioni rare (maggiore 1/10000, minore 1/1000) e molto rare
(minore 1/10000) di reazioni avverse sono state raccolte da
pazienti affetti da SM trattati con Copaxone in studi clinici non
controllati e dalle esperienze successive all`immissione in
commercio del prodotto. Queste comprendono reazioni anafilattoidi,
convulsioni, spostamento della conta leucocitaria e aumento del
livello degli enzimi epatici. Non ci sono evidenze di conseguenze
clinicamente significative.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con Copaxone
(fino a 80 mg di glatiramer acetato). Questi casi non erano
associati ad eventi avversi diversi da quelli citati nella Sezione
4.8.
Non si hanno esperienze cliniche con dosi superiori a 80 mg di
glatiramer acetato.
In studi clinici, dosi giornaliere fino a 30 mg di glatiramer
acetato per un massimo di 24 mesi non erano associate ad eventi
avversi diversi da quelli citati nella Sezione 4.8.
In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere tenuti sotto
controllo e bisogna istituire una terapia sintomatica e di
sostegno appropriata.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Gruppo farmacoterapeutico: agente immunomodulante
Codice
ATC:
L03AX13.
Il meccanismo o i meccanismi per mezzo dei quali il glatiramer
acetato agisce nei pazienti affetti da SM non sono stati ancora
chiariti completamente. Tuttavia si ritiene che il prodotto agisca
alterando i processi immunitari attualmente ritenuti responsabili
della patogenesi della S.M. Questa ipotesi e` stata supportata dai
risultati di studi condotti per approfondire le conoscenze
riguardanti la patogenesi dell`encefalomielite allergica
sperimentale (EAE), un`affezione che, in diverse specie animali,
viene indotta mediante l`immunizzazione contro materiale
contenente mielina derivato dal sistema nervoso centrale e che
spesso viene utilizzato come un modello di SM negli animali da
esperimento. Studi condotti negli animali e su pazienti affetti da
SM indicano che, in seguito alla sua somministrazione, vengono
indotti e attivati alla periferia linfociti T suppressor specifici
del glatiramer acetato.
Un totale di 269 pazienti e` stato trattato con Copaxone in tre
studi controllati. Il primo era uno studio della durata di due
anni eseguito in 50 pzienti (Copaxone n=25, placebo n=25); il
secondo studio comprendeva 251 pazienti trattati per un massimo di
35 mesi (Copaxone n=125, placebo n=126) e il terzo studio era uno
studio della durata di nove mesi che comprendeva 239 pazienti
(Copaxone m=119, placebo n=120).
In studi clinici eseguiti in pazienti affetti da SM trattati con
Copaxone, e` stata osservata una significativa riduzione del
numero di recidive rispetto al placebo.
Nel piu` grande studio controllato che sia stato eseguito, la
percentuale di recidive e` diminuita del 32% e precisamente da
1,98 nei pazienti che assumevano il placebo a 1,34 nei pazienti
che assumevano glatiramer acetato.
Sono disponibili i dati relativi all`esposizione di 76 pazienti
trattati con Copaxone per un periodo totale di sei anni.
Copaxone ha dimostrato effetti benefici anche rispetto al placebo
sui parametri MRI pertinenti alla SM recidivante con remissione.
Tuttavia, Copaxone non ha avuto effetti benefici sulla
progressione dell`invalidita` nei pazienti affetti da SM
recidivante con remissione.
Non vi sono prove che il trattamento con Copaxone abbia un effetto
sulla durata o sulla gravita` delle recidive.
Attualmente non e` stata dimostrata l`utilita` di Copaxone in
pazienti affetti dalla malattia progressiva primaria o secondaria.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Non sono stati eseguiti studi farmacocinetici in pazienti. I dati
ottenuti IN VITRO e i dati limitati raccolti da volontari sani
hanno rivelato che, somministrando per via sottocutanea glatiramer
acetato, la sostanza attiva sia prontamente assorbita e che gran
parte della dose sia rapidamente degradata in frammenti piu`
piccoli gia` nel tessuto sottocutaneo.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Sulla base di studi di farmacologia della sicurezza, di tossicita`
a dose ripetuta, di tossicita` per la riproduzione, di
genotossicita` o di cancerogenicita`, i dati preclinici non
rivelano particolari pericoli per l`uomo oltre alle informazioni
comprese in altre sezioni del RCP. A causa della mancanza di dati
farmacocinetici per l`uomo, non e` possibile stabilire i margini
di esposizione tra uomo e animale.
In un numero limitato di ratti e scimmie trattati per almeno sei
mesi e` stato riferito il deposito di immunocomplessi nei
glomeruli renali. Nel corso di uno studio sul ratto duranto due
anni, non e` emersa alcuna indicazione di depositi di
immunocomplessi nei glomeruli renali.
In seguito alla somministrazione ad animali sensibilizzati (cavie
o ratti), sono stati segnalati casi di anafilassi. Non si sa se
questi dati abbiano rilevanza per l`uomo.
Tossicita` nella sede dell`iniezione era una evidenza comune dopo
ripetute somministrazioni agli animali.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Polvere: mannitolo
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Copaxone non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali,
ad eccezione dell`acqua per preparazioni iniettabili.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni
Dopo la ricostituzione: 8 ore.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura compresa tra 2 gradi C e 8 gradi C (in
frigorifero).
Al fine di migliorare la tollerabilita` locale della soluzione
ricostituita iniettabile, si consiglia di conservare separatamente
le fiale di acqua per preparazioni iniettabili ad una temperatura
tra 15 gradi C e 25 gradi C.
DOPO LA RICOSTITUZIONE SECONDO LE ISTRUZIONI (VEDERE LA SEZIONE
6.6):
La stabilita` chimica e fisica durante l`utilizzo e` stata
dimostrata per 8 ore a 28 gradi C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere
utilizzato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, le
condizioni ed i tempi di conservazione durante l`utilizzo sono
sotto la responsabilita` dell`utilizzatore e non dovrebbero di
norma essere piu` lunghi di 8 ore a temperatura compresa tra 2
gradi C e 8 gradi C, a meno che la ricostituzione avvenga in
condizioni asettiche controllate e validate.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Per la polvere: flaconcino di vetro di tipo I (color ambra) da 2
ml con tappo di gomma bromobutilica di colore grigio, una ghiera
di alluminio e un tappo "flip-off" di plastica di colore grigio.
Per il solvente: fiala di vetro di tipo I (incolore) da 1 ml.
Verranno fornite confezioni contenenti 28 flaconcini ciascuno con
60 mg di polvere e 28 fiale ciascuna con 1 ml di solvente.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Per ricostituire Copaxone:
* Rompere con cautela il collo della fiala che contiene l`acqua
per preparazioni iniettabili, premendola dalla parte su cui si
trova il punto colorato.
* Utilizzare una siringa da 3 ml sterile e un ago-filtro del 19,
trasferire l`acqua per preparazioni iniettabili dalla fiala nel
flaconcino.
* Agitare delicatamente il flaconcino e lasciarlo riposare a
temperatura ambiente, finche` tutto il materiale non e`
completamente disciolto, senza estrarre la siringa e l`ago dal
flaconcino (occorrono circa 5 minuti). Generalmente, la soluzione
ricostituita e` limpida ed incolore.
* Esaminare a vista la soluzione e accertarsi che il materiale sia
completamente disciolto.
* Gettar via la soluzione prima dell`uso qualora dovesse contenere
materiale particellare.
* Capovolgere il flaconcino e la siringa. Aspirare nella siringa
l`intero volume della soluzione ricostituita. Assicurarsi che non
vi siano bolle nella siringa.
* Estrarre la siringa dal flaconcino e sostituire l`ago-filtro del
19 con un nuovo ago sterile del 27.
* La soluzione ricostituita deve essere iniettata immediatamente
per via sottocutanea.
Il prodotto deve essere utilizzato una sola volta. Eventuale
prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale
devono essere smaltiti in conformita` ai requisiti delle vigenti
leggi.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
A.I.C. N. 035418019/M
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
11/02/2002
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL APRILE 2002)