CLOPAZINA
CLOZAPINA
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA`:
------------------------------
CLOZAPINA CHIESI 25 MG
CLOZAPINA CHIESI 50 MG
CLOZAPINA CHIESI 100 MG
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ciascuna compressa di CLOZAPINA CHIESI 25 mg, CLOZAPINA CHIESI 50
mg e CLOZAPINA CHIESI 100 mg contiene rispettivamente 25, 50 e 100
mg di principio attivo clozapina.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compresse.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento della schizofrenia in pazienti resistenti al
trattamento o che non tollerano altri farmaci antipsicotici.
A causa della possibilita` di variazioni nella conta differenziale
degli elementi figurati del sangue, e` necessario che il
trattamento con clozapina sia ristretto a quei pazienti
schizofrenici che non hanno risposto o non hanno risposto
adeguatamente a trattamenti con almeno altre due sostanze
antipsicotiche, somministrate con appropriati dosaggi per almeno
sei settimane, o a quei pazienti nei quali il trattamento con
sostanze antipsicotiche classiche ha provocato gravi o non
trattabili effetti collaterali neurologici, come sintomi
extrapiramidali o discinesia tardiva.
Inoltre, deve essere garantito un regolare controllo della conta
differenziale del sangue, come descritto nella sezione "Speciali
avvertenze e precauzioni per l`uso".
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Le compresse di Clozapina vengono somministrate oralmente. Il
dosaggio deve essere individualizzato mediante aggiustamenti
graduali, cercando di usare per ogni paziente la dose minima
efficace.
ADULTI:
La dose iniziale e` di 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o
due volte per il primo giorno, seguita da una o due compresse da
25 mg il secondo giorno. Se ben tollerato, il dosaggio puo` essere
aumentato con incrementi da 25 a 50 mg al giorno, fino a
raggiungere un livello di 300 mg al giorno dopo 2 o 3 settimane.
Se necessario, la dose puo` essere aumentata fino ad un dosaggio
massimo di 600 mg al giorno mediante incrementi da 50 a 100 mg due
volte a settimana o, preferibilmente, una volta alla settimana.
Nella maggior parte dei pazienti il dosaggio antipsicotico
efficace e` comprese tra 200 e 450 mg al giorno, suddiviso in
diversi dosaggi.
La dose quotidiana complessiva puo` essere somministrata in
differenti quantita`, la maggiore delle quali nelle ore serali.
In casi eccezionali, possono essere necessarie dosi superiori a
600 mg al giorno. In questi casi sono ammessi incrementi cauti
(non oltre i 100 mg per incremento) fino ad un massimo di 900 mg
al giorno. Occorre tenere in considerazione il rischio di reazioni
avverse al farmaco, specialmente convulsioni, per dosi superiori a
450 mg al giorno.
Dopo aver raggiunto il massimo effetto terapeutico il dosaggio
puo` essere cautamente ridotto fino alla dose minima efficace. Se
la dose quotidiana non supera 200 mg si puo` fare ricorso ad una
singola somministrazione serale.
BAMBINI:
Clozapina non deve essere usato nei bambini, poiche` la sicurezza
e l`efficacia della clozapina non e` stata sufficientemente
dimostrata in questo gruppo di eta`.
ANZIANI:
Nei pazienti anziani la dose iniziale raccomandata e` 12,5 mg per
il primo giorno. Il dosaggio puo` essere aumentato con incrementi
non superiori a 25 mg al giorno. Pazienti con ridotto peso
corporeo e quelli che soffrono di disturbi epatici, renali o
cardiovascolari di entita` moderata devono essere trattati con
dosaggi iniziali bassi (dose massima di 12,5 mg il primo giorno).
In questi casi il dosaggio va aumentato lentamente.
INTERRUZIONE DELLA TERAPIA:
Se si sospende la terapia, la somministrazione deve essere ridotta
gradualmente nell`arco di 1 o 2 settimane. Si rende necessaria una
brusca interruzione, il paziente deve essere seguito per la
ricomparsa dei sintomi psicotici.
REINTRODUZIONE DELLA TERAPIA:
Se la terapia viene iniziata di nuovo (per esempio, l`ultima dose
di clozapina era stata assunta piu` di 2 giorni prima) la prima
dose deve essere di 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due
volte per il primo giorno. Se questa dose iniziale e` ben
tollerata, il dosaggio puo` essere aumentato fino al livello
terapeutico in tempi piu` brevi di quanto raccomandato per la dose
iniziale precedentemente descritta. L`aumento deve essere eseguito
con estrema cautela se durante il dosaggio iniziale si erano
sviluppati problemi cardiaci e/o respiratori.
PASSAGGIO DA UN`ALTRA SOSTANZA ANTIPSICOTICA A CLOZAPINA:
Clozapina non deve essere usata in combinazione con altre sostanze
antipsicotiche. Infatti si raccomanda di sospendere gradualmente
il dosaggio dell`altra sostanza entro una settimana. Dopo che la
terapia e` stata interrotta per 24 ore, puo` iniziare il
trattamento con Clozapina come raccomandato precedentemente per il
dosaggio iniziale.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
- Ipersensibilita` a clozapina o ad uno degli eccipienti della
compressa.
- Disturbi la midollo osseo o pregresse granulocitopenia o
agranulocitosi da farmaci.
- Convulsioni o epilessia non controllabile con farmaci.
- Psicosi alcolica o tossica, intossicazione da farmaci,
condizioni comatose.
- Collasso circolatorio e/o depressione del sistema nervoso
centrale da qualsiasi causa.
- Gravi malattie epatiche, renali o cardiache.
- Ileo paralitico.
- Disturbi uretroprostatici.
- Glaucoma ad angolo chiuso.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E SPECIALI PRECAUZIONI DI IMPIEGO:
Quando si usa clozapina esiste il rischio di comparsa di
granulocitopenia, che continuando la terapia puo` divenire
agranulocitosi, a possibile esito fatale.
Quindi Clozapina deve essere prescritta solamente per il
trattamento di pazienti schizofrenici che:
- non rispondono al trattamento con gli antipsicotici o non lo
tollerano bene, e
- presentano un normale numero di globuli bianchi all`inizio del
trattamento (piu` di 3500/mm3 con normale differenziazione vale a
dire conta dei neutrofili superiore a 2000/mm3), e
- sui quali puo` essere effettuato un regolare controllo del
numero di globuli bianchi (settimanalmente durante le prime 18
settimane e almeno una volta al mese per il resto della durata del
trattamento).
I medici prescrittori devono attentamente seguire le misure
precauzionali (vedere oltre in questa sezione). Ai pazienti ai
quali viene prescritta clozapina deve essere rammentato, ad ogni
visita, che in caso di infezione devono contattare immediatamente
il medico curante.
Devono essere evidenziati specialmente sintomi simil-influenzali o
altri, come febbre o mal di gola, che possono indicare
un`infezione. Queste informazioni devono essere date a familiari o
infermieri.
Clozapina non deve essere usata in concomitanza con altri farmaci
che implichino un significativo rischio di agranulocitosi.
Inoltre, clozapina non deve essere usata in associazione con
antipsicotici ad azione prolungata, poiche` questi farmaci possono
agire come mielosoppressivi e non posono essere rimossi
rapidamente dal corpo in caso di necessita`, ad esempio in caso di
granulocitopenia.
I pazienti che hanno interrotto un precedente trattamento a causa
di variazioni nella conta dei globuli bianchi, come sopra
menzionato, non devono essere ancora trattati con clozapina.
Prima del trattamento con clozapina deve essere effettuata la
conta dei globuli bianchi (numero e differenziazione) per
assicurarsi che vengano trattati solo pazienti con una conta
normale di globuli bianchi. Dopo l`inizio del trattamento, la
conta dei globuli bianchi deve essere effettuata settimanalmente
durante le prime 18 settimane di terapia. Successivamente, deve
essere eseguita almeno una volta al mese per il resto del
trattamento; dopo l`interruzione del trattamento il controllo deve
essere eseguito per un ulteriore mese.
Pazienti con una storia di disfunzione primaria del midollo osseo
devono essere trattati solo se il beneficio terapeutico e`
superiore al rischio. Prima di iniziare il trattamento con
clozapina devono essere visitati da un ematologo. pazienti con
valori ridotti di globuli bianchi causati da neutropenia benigna
devono essere trattati con cautela ed il trattamento non va
iniziato senza aver prima consultato un ematologo.
Ai pazienti ai quali viene prescritta clozapina deve essere
rammentato, ad ogni visita, che in caso di qualsiasi tipo di
infezione, in presenza di febbre, mal di gola o altri sintomi o
sindorme di tipo influenzale, devono contattare immediatamente il
medico curante.
In pazienti trattati con clozapina per piu` di 18 settimane e il
cui trattamento e` stato successivamente interrotto, per motivi
non ematologici, per piu` di 3 giorni - ma per meno di 4 settimane
- si deve nuovamente eseguire una conta dei globuli bianchi ogni
settimana per 6 settimane. Se non vi sono variazioni ematologiche,
il controllo deve essere ripristinato per almeno una volta al
mese. Comunque, se il trattamento e` interrotto per 4 settimane o
piu` e` necessario effettuare un controllo ogni settimana per
altre 18 settimane.
Una conta dei globuli bianchi (numero e differenziazione) deve
essere eseguita immediatamente in caso di infezione e/o se la
conta dei globuli bianchi scende sotto 3500/mm3 o scende
notevolmente dal valore iniziale, anche se questo e` superiore a
3500/mm3. Viene definita diminuzione notevole nella conta dei
globuli bianchi una singola caduta di 3000/mm3 o piu`, oppure una
caduta cumulativa di 3000/m33 o piu` nell`arco di tre settimane.
Quando e` certo che la conta dei globuli bianchi e` inferiore a
3500/mm3 o quando la conta dei neutrofili e` compresa tra 1500 e
2000/mm3 i controlli devono essere condotti almeno due volte alla
settimana. Quando la conta dei globuli bianchi scende al di sotto
di 3000/mm3 e/o quando la conta dei neutrofili scende al di sotto
di 1500/mm3, la terapia con clozapina deve essere interrotta
immediatamente e il paziente deve essere attentamente controllato
con una valutazione quotidiana del numero e della differenziazione
dei globuli bianchi. Sintomi simil-influenzali o altri sintomi che
possano indicare un`infezione devono essere evidenziati in
particolar modo. Queste informazioni devono essere date a
familiari e infermieri.
Quando la conta dei globuli bianchi scende a meno di 2000/mm3 e/o
la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1000/mm3 il
paziente si deve rivolgere ad un esperto ematologo per ulteriori
trattamenti. Se possibile, il paziente deve essere trasferito in
una unita` speciale con le necessarie assistenze infermieristiche
e isolato da rischio di infezione, come ad esempio una Unita` di
Terapia Intensiva.
Quando il trattamento con psicofarmaci viene ripristinato, le
sostanze psicotrope tricicliche devono essere evitate o
somministrate solamente con particolare attenzione. Il trattamento
con Clozapina non puo` essere iniziato nuovamente quando il
trattamento era stato interrotto a causa di una caduta della conta
dei globuli bianchi al di sotto di 3000/mm3 e/o una caduta dei
neutrofili al di sotto di 1500/mm3.
ULTERIORI AVVERTENZE E MISURE PRECAUZIONALI:
Durante il trattamento con clozapina puo` svilupparsi ipotensione
ortostatica, con o senza sincope. In casi rari (circa
1:
3000
pazienti trattati con clozapina) si e` generato un grave collasso
con arresto respiratorio e/o circolatorio. Il rischio dello
sviluppo di questi sintomi e` piu` elevato durante la fase
iniziale di aggiustamento della dose, quando si accompagna a
rapidi incrementi di dosaggio; in casi molto rari questi sintomi
si possono manifestare anche dopo la prima dose. L`inizio del
trattamento con clozapina deve essere quindi eseguito sotto
sorveglianza medica. In uno studio effettuato su volontari sani e`
stata osservata una bradicardia con ipotensione o collasso
circolatorio e arresto cardiaco con minaccia per la vita.
Si richiede un`attenta supervisione medica in condizioni di
epilessia e postencefalite. A causa dell`attivita` anticolinergica
della clozapina e` richiesta un`attenta supervisione medica anche
in caso di ipertrofia prostatica (problemi di minzione).
La clozapina puo` provocare stipsi ed ileo paralitico a causa di
questa attivita` anticolinergica. Si devono prendere appropriate
misure per prevenire e trattare la stipsi.
Pazienti con preesistenti disturbi epatici possono essere trattati
con clozapina, pero` si richiede un regolare controllo della
funzionalita` epatica. Se durante il trattamento compaiono sintomi
o segni di disfunzione epatica, si devono immediatamente eseguire
i test di funzionalita` epatica. Si deve interrompere il
trattamento se i valori degli enzimi epatici vengono alterati o se
compare ittero. Il trattamento puo` essere iniziato di nuovo solo
dopo che i test di funzionalita` epatica si sono normalizzati. In
questi casi si deve tenere attentamente sotto controllo la
funzionalita` epatica.
Deve essere evitata l`immobilizzazione dei pazienti, poiche`
clozapina puo` provocare sedazione e aumento di peso, che
aumentano il rischio di eventi trombo-embolici.
Dopo un trattamento a lungo termine con elevati dosaggi di
antipsicotici puo` insorgere discinesia tardiva. I sintomi di
questo disturbo possono diminuire temporaneamente o perfino
ampliarsi dopo interruzione del trattamento.
Clozapina ha una bassa incidenza di discinesia tardiva; esiste un
elevato rischio di irreversibilita`, specialmente nei pazienti
piu` anziani e nei pazienti con danni cerebrali.
Durante l`uso di Clozapina puo` essere rilevato un
elettroencefalogramma (EEG) correlato a quello del sonno REM
(sonno paradosso). Il significato clinico non e` chiaro, anche se
cambiamenti vegetativi sono stati associati al sonno REM.
Clozapina non deve essere usata in pazienti con disfunzioni
coronariche cardiache o ulcera duodenale anche pregresse.
Prestare particolare attenzione ai pazienti con predisposizione
alle convulsioni.
Nei pazienti trattati con clozapina si sono verificati casi di
forme diverse di leucemia. Comunque, non vi sono indicazioni di un
nesso causale tra clozapina e qualsiasi tipo di leucemia.
Durante il trattamento con clozapina i pazienti possono presentare
un aumento della temperatura fino a piu` di 38 gradi C, con un
picco di incidenza nelle prime tre settimane. Questa febbre e`
generalmente di natura benigna e talvolta si puo` accompagnare a
un decremento o ad un incremento della conta dei globuli bianchi.
I pazienti affetti da febbre dovrebbero essere sempre esaminati
con cura per escludere la possibilita` di un`infezione in atto o
lo sviluppo di agranulocitosi.
In caso di febbre alta, si deve considerare la possibilita` di una
sindrome neurolettica maligna. I sintomi principali di questa
sindrome sono: ipertermia, grave rigidita` muscolare e disturbi
vegetativi. Altri sintomi sono: aumento del contenuto di CPK
serica, leucocitosi, tachipnea, variazione dello stato di
vigilanza e forte sudorazione.
La rabdomiolisi con associata insufficienza renale comporta, di
solito, pericolo per la vita. Accanto alle generali misure di
supporto (raffreddamento esterno e reidratazione) spesso vengono
in primo luogo somministrate sostanze anticolinergiche e
benzodiazepine. Nei casi gravi, questi trattamenti hanno
un`efficacia insufficiente e si devono somministrare dantrolene
e/o agonisti della dopamina. Una terapia convulsiva puo` essere
risolutiva quando la suddetta terapia non risponde adeguatamente o
in una situazione di grave rischio per la vita del paziente.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICAMENTI ED INTERAZIONI DI ALTRO
GENERE:
Clozapina non deve essere usata in associazione con medicinali che
possono risultare potenzialmente mielosoppressivi (vedere anche la
sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l`uso"). Pertanto,
si dovrebbe evitare l`uso concomitante di antipsicotici ritardo a
lunga durata poiche` questi farmaci non si possono eliminare
rapidamente, se necessario.
Clozapina puo` accrescere gli effetti depressivi del SNC
dell`alcool, degli inibitori delle MAO e delle altre sostanze che
deprimono il SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine.
L`uso concomitante di carbamazepina puo` aumentare il rischio di
gravi effetti ematologici.
Un trattamento concomitante o recente con benzodiazepine o altre
sostanze psicotrope aumenta il rischio di comparsa di collasso
circolatorio con depressione o arresto respiratorio ed e` quindi
necessario adottare particolari attenzioni.
Occorre una particolare cautela nel caso di somministrazione
concomitante di agenti ipotensivi, anticolinergici o deprimenti il
respiro, a causa della possibilita` di effetti cumulativi.
La competizione per i siti di legame a livello di proteine
plasmatiche puo` causare effetti collaterali dovuti a variazione
dei livelli plasmatici di clozapina o di altri farmaci ad elevata
affinita` per le proteine plasmatiche, quali il warfarin.
Come accade con la maggior parte degli antipsicotici, l`uso
concomitante di anticolinergici e altri farmaci antipsicotici
incrementa il rischio di discinesia tardiva. Comunque, clozapina
raramente richiede una associazione con sostanze anticolinergiche
(farmaci antiparkinsoniani).
Clozapina si lega al citocromo P450 isoenzima 2D6 ed e` in parte
metabolizzata da questo enzima. La somministrazione concomitante
di sostanze con affinita` per questo stesso enzima puo` comportare
sia l`aumento che la diminuzione dei livelli plasmatici di
clozapina e/o del farmaco concomitante.
- La somministrazione contemporanea di cimetidina e di clozapina
ad elevate dosi determina elevati livelli plasmatici di clozapina
ed effetti indesiderati.
- L`interruzione della somministrazione concomitante di
carbamazepina provoca elevati livelli plasmatici di clozapina.
- In caso di somministrazione concomitante di fenitoina, si
osserva una riduzione dei livelli plasmatici di clozapina con
riduzione dell`attivita` di una dose normalmente efficace.
- Fino ad ora non sono state osservate interazioni di rilievo
clinico con altri agenti noti per legarsi al citocromo P450
isoenzima 2D6, quali sostanze antidepressive, fenotiazine e agenti
antiaritmici del tipo lc. Sul piano teorico, e` comunque possibile
che i livelli plasmatici vengano aumentati dalla concomitante
somministrazione di clozapina. Puo` essere necessario prescrivere
questi farmaci a dosi inferiori a quelle abituali.
L`impiego concomitante di clozapina e litio o altre sostanze
attive sul SNC aumenta il rischio di comparsa di sindrome
neurolettica maligna.
E` stato osservato un caso in cui il livello plasmatico di
clozapina aumentava di dieci volte durante la somministrazione
concomitante di fluvoxamina e clozapina.
Come risultato dell`attivita` noradrenolitica di clozapina,
l`aumento della pressione sanguigna indotto da norepinefrina o da
altre sostanze con attivita` prevalentemente alfa-adrenergica puo`
essere ridotto e l`effetto ipertensivo di epinefrina puo` essere
trasformato in un effetto ipotensivo, il cosiddetto "effetto
inverso di adrenalina" (vedere anche la sezione "Sovradosaggio").
4.6)
USO IN GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
negli esseri umani i dati sull`uso di clozapina durante la
gravidanza sono insufficienti per valutare la sua possibile
pericolosita`. Studi effettuati sugli animali hanno mostrato che
clozapina attraversa la barriera placentare, ma non si rileva
alcun effetto dannoso. Cio` nonostante, per precauzione clozapina
non deve essere usata durante la gravidanza, a meno che i vantaggi
attesi siano superiori ai possibili rischi.
Non e` noto se clozapina venga escreta attraverso il latte materno
umano. In esperimenti sugli animali la clozapina veniva escreta
nel latte matern, provocando effetti sedativi al lattante. Quindi
clozapina non deve essere usata durante l`allattamento.
4.7)
EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E SULL`USO DI MACCHINE:
Dati i suoi effetti indesiderati, clozapina puo` avere un effetto
negativo sulla capacita` di guidare e di usare macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
EMATOLOGICI:
Si possono verificare granulocitopenia e agranulocitosi
specialmente durante le prime 18 settimane di terapia (circa
nell`85% dei casi). Sebbene sia normalmente reversibile dopo una
interruzione diretta della terapia, la agranulocitosi puo`
provocare sepsi con possibile esito fatale.
E` essenziale un attento controllo della conta dei globuli bianchi
come descrito nella sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per
l`uso". Potrebbero verificarsi eosinofilia e/o inspiegabile
leucocitosi. In casi rari clozapina puo` provocare
trombocitopenia.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE:
Tra gli effetti indesiderati piu` frequenti vengono osservati
stanchezza, sonnolenza e sedazione. Possono verificarsi anche
capogiri e cefalea.
Possono comparire alterazioni dell`elettroencefalogramma, compresi
"complessi punta - onda". Si puo` avere una diminuzione della
soglia delle convulsioni dipendente dal dosaggio e di conseguenza
comparsa di spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. In
questi casi il dosaggio di clozapina deve essere ridotto e, se
necessario, iniziata una terapia anticonvulsivante. L`uso di
carbamazepina deve essere evitato a causa della sua potenziale
capacita` di indurre depressione della funzione del midollo osseo.
Prima di utilizzare altre sostanze anticonvulsivanti bisogna
tenere conto delle interazioni farmacocinetiche con clozapina.
In casi rari clozapina puo` provocare confusione, irrequietezza,
agitazione o delirio.
Possono verificarsi effetti collaterali extrapiramidali, ma sono
solitamente meno importanti se paragonati a quelli osservati
durante il trattamento con le classiche sostanze neurolettiche.
Sono stati descritti rigidita`, tremore e acatisia, ma la distonia
acuta non e` un effetto collaterale noto di clozapina.
Raramente e` stata osservata discinesia tardiva; nella maggior
parte dei casi e` comparsa subito dopo l`interruzione del
precedente trattamento antipsicotico (discinesia da sospensione).
Sono stati osservati alcuni casi di sindrome neurolettica maligna
utilizzando clozapina, con o senza uso concomitante di litio o di
altre sostanze attive sul SNC.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO:
Sono stati oservati secchezza delle fauci, disordini
dell`accomodazione, disturbi di sudorazione e termoregolazione
(solitamente aumento della temperatura fino a 38 gradi C o meno).
La scialorrea e` un effetto collaterale farmacologicamente
inatteso, ma relativamente comune.
SISTEMA CARDIOVASCOLARE E RESPIRATORIO:
Possono comparire tachicardia e ipotensione ortostatica, con o
senza sincope specialmente nella prima settimana di trattamento.
Inoltre, si puo` verificare ipertensione. Sono stati osservati
rari casi di bradicardia con ipotensione o collasso circolatorio
e/o arresto cardiaco. In casi isolati, si e` avuta depressione o
arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio. Raramente
si e` verificata l`aspirazione di cibo ingerito come conseguenza
di disfagia o di sovradosaggio acuto.
Possono comparire effetti collaterali cardiologici, come
alterazioni dell`elettrocardiogramma e, raramente, aritmie,
pericarditi e miocarditi (con o senza eosinofilia), talvolta con
esito fatale.
In presenza di sintomi cardiaci aspecifici durante l`uso di
clozapina bisogna considerare la diagnosi di miocardite.
Sono stati osservati casi occasionali di tromboembolia.
SISTEMA GASTRO-
INTESTINALE:
Possono verificarsi nausea, vomito, e stipsi. La stipsi e` causata
dalle proprieta` anticolinergiche del farmaco e sono state
riportate gravi complicanze quali ostruzione intestinale e ileo
paralitico. E` peranto importante identificare e trattare
adeguatamente la stipsi (si veda anche il paragrafo "Speciali
avvertenze e precauzioni per l`uso"). E` stato osservato un
aumento degli enzimi epatici e, in rari casi, colestasi
(possibilmente con grave danno epatico e/o ittero).
In alcuni casi e` stato osservato che il trattamento con clozapina
e` associato a disfagia.
In casi rari si e` verificata pancreatite acuta.
SISTEMA GENITO-
URINARIO:
Sono state osservate sia incontinenza che ritenzione urinaria ed
in alcuni casi priapismo.
Sono stati riportati casi isolati di nefrite interstiziale acuta.
VARIE:
Si puo` verificare, in particolar modo durante le prime settimane
di trattamento, ipertermia benigna.
Sono stati osservati alcuni casi di reazioni cutanee.
In rari casi e` stata osservata iperglicemia, cosi` come aumento
della CPK.
Dopo un trattamento di lunga durata, in alcuni pazienti e` stato
osservato un considerevole aumento di peso.
E` stata osservata una morte improvvisa senza spiegazioni.
Nelle donne si puo` verificare una lieve, temporanea e
clinicamente irrilevante iperprolattinemia. Sono stati osservati
alcuni casi di impotenza maschile.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Sono stati riportati casi letali di sovradosaggio, la maggior
parte dei quali con dosi superiori a 2000 mg. Ci sono stati anche
casi di pazienti che si sono ripresi dopo aver assunto dosi
superiori a 4000 mg. Tuttavia, in pochi pazienti adulti, in primo
luogo quelli non precedentemente esposti a clozapina, l`ingestione
di dosi pari a 400 mg a portato a condizioni comatose a rischio di
vita e, in un caso, alla morte.
SINTOMI:
Secchezza delle fauci e della pelle, sonnolenza, letargia, coma,
areflessia; confusione, agitazione, delirio, allucinazioni;
sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni;
ipersalivazione, midriasi, disturbi dell`accomodamento;
termolabilita`; tachicardia, ipotensione, collasso, aritmia
cardiaca (in particolare blocco AV, extrasistole); polmonite ab
ingestis, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria.
Un uso concomitante di alcool o di altre sostanza psico-attive
puo` portare alla comparsa di sintomi piu` gravi.
TRATTAMENTO:
Entro 6 ore e` possibile eseguire una lavanda gastrica,
tralasciando una grande quantita` di carbone attivato seguito da
defecazione con sodio solfato. A causa del ritardo indotto nello
svuotamento dello stomaco, la lavanda gastrica puo` essere utile
fino a 12 ore dopo l`ingestione. Se il paziente non e` cosciente
bisogna prima eseguire l`intubazione. Se il quantitativo ingerito
e` elevato, e` consigliato sottoporre il paziente a stretta
sorveglianza medica per almeno 5 giorni, per la possibilita` di
reazioni ritardate. In principio, e` un trattamento sintomatico,
che comprende il monitoraggio cardiaco, respiratorio, degli
equilibri elettrolitici e acido-base.
Solo sintomi anticolinergici gravi possono essere trattati con
fisostigmina.
Devono essere evitati i trattamenti dell`ipotensione con
epinefrina (adrenalina) o suoi derivati, poiche` possono portare
ad un aggravarsi dell`ipotensione (effetto "inverso"
dell`adrenalina). Le sostanze antiaritmiche sono controindicate,
poiche` diminuiscono la trasmissione ed amplificano l`effetto
inotropo.
L`emodialisi e la dialisi peritoneale non si sono rilevate
realmente efficaci a causa dell`elevato legame di clozapina alle
proteine plasmatiche.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Clozapina si distingue dagli antipsicotici classici.
Clozapina non provoca catalessia negli ESPERIMENTI FARMACOLOGICI.
Il comportamento stereotipato causato da apomorfina (o amfetamina)
non viene inibito. Possiede una debole attivita` di blocco dei
recettori dopaminergici per i recettori D1, D2, D3 e D5, ma e`
molto potente per il recettore D4. Inoltre, possiede qualita`
noradrenolitiche relativamente forti, anticolinergiche,
antistaminergiche e inibitrici della vigilanza.
Clinicamente, clozapina possiede un potente e rapido effetto
sedativo ed un potente effetto antipsicotico. Quest`ultimo e`
stato dimostrato soprattutto in pazienti con schizofrenia che non
reagivano alle altre sostanze. Clozapina ha dimostrato la propria
efficacia in questi pazienti trattando sia i sintomi schizofrenici
positivi che quelli negativi, per i quali circa un paziente su tre
ha mostrato progressi clinici rilevanti entro 6 settimane.
Rispetto ad altri antipsicotici, clozapina provoca meno effetti
collaterali extrapiramidali, quali distonia acuta o un completo
sviluppo del morbo di Parkinson. Raramente e` stata osservata
discinesia tardiva; nella maggior parte dei casi e` comparsa
subito dopo l`interruzione del precedente trattamento
antipsicotico (discinesia da sospensione). Clozapina non e`
generalmente accompagnata da un aumento rilevante dei livelli di
prolattina (vedere la sezione "Effetti indesiderati").
Generalmente clozapina e` ben tollerata in un trattamento di
lunga durata. Puo` comunque provocare granulocitopenia e
agranulocitosi con un`incidenza stimata del 3 e 0,7%,
rispettivamente. Si prega di riferirsi alle sezioni "Effetti
indesiderati" e "Speciali avvertenze e precauzioni per l`uso".
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
L`assorbimento di clozapina dopo somministrazione orale e` del 90-
95% ed e` indipendente dall`assunzione di cibo.
Clozapina subisce un modesto metabolismo di primo passaggio, che
comporta una biodisponibilita` assoluta del 50-60%.
La farmacocinetica della clozapina presenta una grande
variabilita` interindividuale. Livelli plasmatici di picco sono
raggiunti dopo circa 1-3 ore, con un range di 0,5-6 ore, ed il
volume di distribuzione allo steady-state e` di 1,6 +/- 1,1 l/kg.
Clozapina si lega per il 95% alle proteine plasmatiche.
L`eliminazione e` bifasica con un`emivita terminale che oscilla
tra le 4-proteine plasmatiche. L`eliminazione e` bifasica con
un`emivita terminale che oscilla tra le 4-12 ore, dopo singola
somministrazione. Allo steady-state l`emivita finale di
eliminazione si prolunga a circa 14 ore, con un range che oscilla
tra le 5 e le 60 ore.
Allo steady-state, dopo crescenti dosaggi di 37,5 mg, 75 mg o 150
mg due volte al giorno, i valori dell`area sotto la curva, del
picco e delle concentrazioni plasmatiche minime aumentano
proporzionalmente al dosaggio.
Clozapina viene metabolizzata quasi completamente prima
dell`espulsione. Solo uno dei metaboliti (metabolita demetilato)
sembra essere attivo. L`attivita` assomiglia a quella di
clozapina, anche se e` notevolmente piu` debole e di piu` breve
durata. Nelle urine e nelle feci si ritrovano solo tracce di
clozapina. Circa il 50% della dose somministrata e` escreta in
forma metabolizzata attraverso le urine e il 30% attraverso le
feci.
5.3)
DATI PRECLINICI SULLA SICUREZZA:
I dati preclinici non rivelano alcun rischio in particolare per
gli esseri umani, sulla base di studi convenzionali di
farmacologia di sicurezza, di tossicita` per dosi ripetute,
genotossicita`, potenziale cancerogeno e tossicita` riproduttiva.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
LISTA DEGLI ECCIPIENTI:
Lattosio, magnesio stearato, talco, amido di mais, amido
pregelatinizzato, povidone e silice colloidale anidra.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non applicabile.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
5 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare ad una temperatura non superiore ai 30 gradi C.
6.5) NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE,
CONFEZIONE E PREZZO:
Clozapina compresse e` confezionata in blister di
PVC/PVDC/alluminio o flaconi HDPE.
Astuccio con 28 compresse da 25 mg Euro ......
Astuccio con 28 compresse da 50 mg Euro ......
Astuccio con 28 compresse da 100 mg Euro ......
Astuccio con 28 compresse da 25 mg in flacone HDPE Euro ......
Astuccio con 28 compresse da 50 mg in flacone HDPE Euro ......
Astuccio con 28 compresse da 100 mg in flacone HDPE Euro ......
6.6)
ISTRUZIONI PER L`USO:
Non richiesto.
7) TITOLARE A.I.C.:
---------------
CHIESI FARMACEUTICI S.P.A., Via Palermo 26/A - Parma
8) NUMERO DI A.I.C.:
----------------
28 compresse da 25 mg AIC N. 035390018/MG
28 compresse da 50 mg AIC N. 035390020/MG
28 compresse da 100 mg AIC N. 035390032/MG
28 compresse da 25 mg in flacone HDPE AIC N. 035390044/MG
28 compresse da 50 mg in flacone HDPE AIC N. 035390057/MG
28 compresse da 100 mg in flacone HDPE AIC N. 035390069/MG
9)
DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE:
----------------------------
01/10/2002
10)
DATA ULTIMA REVISIONE TESTO:
---------------------------
TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/
90:
----------------------------------
Non soggetta.
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO:
-----------------------------------
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica utilizzabile
una sola volta. attestante l`esecuzione (settimanale per le prime
18 settimane e mensile successivamente) della conta e della
formula leucocitaria e la compatibilita` dei valori riscontrati
con l`inizio, la prosecuzione o la ripresa del trattamento.
Prescrizione riservata esclusivamente ai centri ospedalieri ed ai
dipartimenti di salute mentale; da parte di specialisti in
psichiatria o in neuropsichiatria.
Sulla base della predetta prescrizione specialistica possono
essere effettuate prescrizioni anche dal medico curante o da un
medico di struttura autorizzata dal S.S.N. alle quali va sempre
allegata la prescrizione dello specialista.
ALLEGATO
MIOCARDITE
L`uso di clozapina e` associato ad un aumentato rischio di
miocardite che, in rari casi, puo` essere mortale. Il rischio di
miocardite e` superiore nei primi due mesi di trattamento. Casi
mortali di miocardiopatia sono stati segnalati raramente.
Si deve sospettare miocardite o miocardiopatia in pazienti che
avvertono persistente tachicardia a riposo, specialmente nei primi
due mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolore al
torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es.
senso di fatica immotivato, dispnea, tachipnea) o sintomi che
mimano l`infarto miocardico.
In caso di sospetta miocardite o miocardiopatia, il trattamento
con clozapina deve essere immediatamente interrotto ed il paziente
deve essere visitato immediatamente da un cardiologo.
Pazienti che sviluppano miocardite o miocardiopatia indotta da
clozapina non devono essere riesposti alla clozapina.
(GIOFIL MARZO 2003)