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CITOVIRAX

ROCHE SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Ganciclovir.
ECCIPIENTI:
Fiale: sodio idrossido. Fiala solvente: acqua per preparazioni iniettabili. Capsule: po-livinilpirrolidone, croscarmellosio sodico, magnesio stearato. Capsula di gelatina dura vuota:
gelatina, sodio laurilsolfato, silice colloidale, ossido di ferro giallo (E172), titanio biossido(E171), colorante E132, gommalacca.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antivirale.
INDICAZIONI:
Fiale: nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni da citomegalovirus graviche mettono a rischio la vita o la vista dei pazienti immunocompromessi; nella prevenzione delle infezioni da citomegalovirus in pazienti trapiantati. Capsule: nella terapia di mantenimentodella retinite da Citomegalovirus (CMV) in pazienti immunocompromessi, inclusi quelli affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), in cui la retinite stessa risulti stabilizzata dopoappropriata terapia iniziale; per la prevenzione delle infezioni da CMV, in pazienti HIV-sieropositivi a rischio di sviluppare una patologia da CMV e in pazienti trapiantati d`organo.
CONTROINDICAZIONI:
Citovirax e` controindicato in pazienti con nota ipersensibilita` a gancicloviro aciclovir. Generalmente controindicato in gravidanza e durante l`allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
Gli effetti collaterali di seguito elencati possono manifestarsi nei pazienti trattaticon Citovirax. Alcuni di essi possono essere causati da affezioni preesistenti. Sistema emo-linfatico: anemia, anemia ipocromica, leucopenia, pancitopenia, splenomegalia, trombocitopenia,eosinofilia, ipofunzionalita` del midollo. Sistema gastrointestinale: dolore addominale, stomatiti aftose, stipsi , diarrea, dispepsia, disfagia, eruttazione, esofagiti, incontinenza fecale, flatulenza,gastriti, emorragia gastrointestinale, anormalita` nei test di funzionalita` epatica, ulcerazioni della mucosa della bocca, disturbi della lingua, nausea, pancreatite, vomito. Generali: aumentodell`addome, anoressia, astenia, cellulite, dolore al petto, febbre, , brividi, mal di testa, infezioni, malessere, dolore, dimagrimento; nel sito dell`iniezione: dolore, ascesso, edema, emorragia einfiammazione; reazioni di fotosensibilita`, sepsi. Fegato: epatite, ittero. Sistema cardiovascolare: aritmia, tromboflebite profonda, emicrania, vasodilatazione, ipertensione, ipotensione, flebi-te. Sistema respiratorio: dispnea, aumento della tosse. Sistema nervoso centrale e periferico: attivita` onirica anormale, pensieri anormali, andatura anormale, agitazione, ansia, atassia, am-nesia, confusione, capogiri, secchezza delle fauci, labilita` emotiva, euforia, iperestesia, ipercinesi, ipertonia, insonnia, diminuzione della libido, reazioni maniacali, mioclono, neuropatia,crisi epilettiche, sonnolenza, tremori, stati comatosi , depressione, nervosismo, parestesia, psicosi. Sistema cutaneo: alopecia, acne, pelle secca, rash cutaneo, prurito, sudorazione, rashmaculopapulare, herpes simplex, orticaria. Organi di senso: visione anormale, alterazione del gusto, alterazione del corpo vitreo, dolore agli occhi e all`orecchio, ambliopia, cecita`, congiun-tivite, sordita`, distacco della retina, retiniti, tinnito, glaucoma. Alterazioni metaboliche e nutrizionali: iperglicemia, ipoglicemia, ipocaliemia, aumento della creatinina, aumento dellafosfatasi alcalina, aumento della creatina-fosfochinasi, aumento della lattico-deidrogenasi, aumento delle SGOT e SGPT. Sistema urogenitale: alterazione della funzionalita` renale, dolore alseno, diminuzione della clearance della creatinina, impotenza, aumento della necessita` di urinare, infezioni del tratto urinario, insufficienza renale, ematuria, aumento del contenuto di ureanel sangue (BUN). Sistema muscoloscheletrico: dolore agli arti, male di schiena, dolore alle ossa, miastenia, mialgia, crampi alle gambe.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
In studi condotti in vitro e in vivo nell`animale Citovirax ha provocato,mutagenicita`, teratogenicita` e carcinogenicita` e deve quindi essere considerato potenzialmente
cancerogeno per l`uomo. Sono stati osservati casi di neutropenia, anemia o trombocitopenia inpazienti trattati con Citovirax. Nei pazienti con severa neutropenia (conta totale dei neutrofili inferiore a 500/(mcl) e/o trombocitopenia (conta delle piastrine inferiore a 25.000/(mcl) la terapiacon Citovirax non deve essere iniziata. Nel caso di alterata funzionalita` renale si raccomanda un adeguamento della posologia sulla base dei valori di clearance della creatinina.
AVVERTENZE:
USO IN GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO. La tollerabilita` clinica di Citovirax in gravidanzanon e` stata ancora accertata. I risultati degli studi sperimentali nell`animale indicano una tossicita` riproduttiva che si manifesta in difetti di nascita o come altri effetti sullo sviluppo dell`embrione o del feto, sulla gestazione oppure sullo sviluppo peri- e postnatale. Nell`animale ilprodotto e` risultato teratogeno; inoltre ganciclovir ha provocato l`inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi. Altri risultati nell`animale indicano che anche la fertilita` nella femmina puo` essere soppressa. Pertanto il farmaco puo` essere somministrato in gravidanzasolo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto. Le donne potenzialmente fertili devono essere avvertite sull`uso di sistemi contraccettivi efficaci durante il periodo di trattamento. I pazienti maschi devono essere avvertiti di utilizzare un`efficace contraccezione durante il peri-odo di trattamento e per almeno altri 90 giorni dopo il termine del trattamento con Citovirax. Non
si conosce se Citovirax viene escreto nel latte materno; cosi` come altri farmaci, Citovirax non deve essere somministrato durante l`allattamento. Non si conosce l`intervallo minimo tra la ri-presa dell`allattamento e l`ultimo trattamento con Citovirax. E
FFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E SULL`USO DI MACCHINE. Nei pazienti che ricevono Citovirax possono manifestarsi crisi epilettiche,sonnolenza, capogiri, atassia, confusione e/o coma. Tali reazioni, se accadono, possono disturbare le attivita` che richiedono vigilanza come la guida di automobili o l`uso di macchinari.
AVVERTENZE SPECIALI:
Fiale. Poiche` Citovirax ha evidenziato analogie con farmaci antitumorali (mu-tagenicita`, cancerogenicita`) si raccomanda di adottare le precauzioni del caso nelle fasi di utilizzo e smaltimento del prodotto. In particolare devono essere evitati l`inalazione della polvereliofilizzata ed il suo contatto diretto con la pelle. Anche il contatto della soluzione ricostituita con la pelle e le mucose deve essere evitato. Nel caso cio` dovesse succedere lavare accuratamentecon sapone ed acqua; se sono coinvolti gli occhi sciacquarli abbondantemente con acqua. Le soluzioni di Citovirax sono alcaline con un pH di circa 11. Capsule. Il ganciclovir ha dimostratodi avere attivita` carcinogena e mutagena, particolare cautela deve essere quindi osservata nell`utilizzo di Citovirax capsule; in particolare deve essere evitata l`inalazione o il diretto contattocon la pelle e le mucose della polvere contenuta nelle capsule. In caso di contatto lavare accuratamente con sapone ed acqua; se sono coinvolti gli occhi sciacquarli abbondantemente conacqua. Le capsule di Citovirax non devono essere aperte o rotte.
INTERAZIONI:
Il ganciclovir si lega alle proteine plasmatiche soltanto per l`1-2% e pertanto nonsono prevedibili interazioni di legame. P
ROBENECID. Probenecid, puo` ridurre la clearance del gan-ciclovir (22% circa) e aumentarne l`emivita plasmatica (AUC +50% circa). Z
IDOVUDINA. L`usoconcomitante di ganciclovir e zidovudina porta ad un possibile aumento dell`AUC di quest`ultima
(+19% circa) e a una riduzione dell`AUC di ganciclovir (-17% circa). Entrambi i farmaci provo-cano granulocitopenia (neutropenia) ed anemia. Questi eventi avversi devono essere tenuti sotto controllo. DIDANOSINA. L`uso concomitante di ganciclovir e didanosina porta ad un aumentodell`AUC di quest`ultima (70-100% circa) e i pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza per il possibile aumento degli effetti tossici di didanosina. Se il trattamento con didano-sina precede di 2 ore il ganciclovir, la AUC di quest`ultimo diminuisce (20% circa); mentre nessun effetto e` stato riscontrato quando i 2 farmaci vengono dati contemporaneamente. I MIPENEM-CILASTATINA. Convulsioni generalizzate sono state segnalate in pazienti che assumevanocontemporaneamente Citovirax ed imipenem-cilastatina. Tali farmaci non dovrebbero essere utilizzati contemporaneamente a meno che i benefici superino i potenziali rischi. ALTRI FARMACI.La tossicita` puo` essere aumentata insieme ad altri farmaci noti per essere mielosoppressivi o associati all`insufficienza renale Citovirax.
POSOLOGIA:
Il trattamento con Citovirax deve essere stabilito in base alle condizioni cliniche deisingoli pazienti, date le condizioni individuali nella risposta terapeutica alle infezioni da Citomegalovirus e la sensibilita` individuale agli effetti mielosoppressivi. Le variazioni posologiche de-vono essere basate su valutazioni cliniche ed ematologiche regolari. F
IALE. Dosaggio standardnel trattamento delle retiniti da Citomegalovirus - pazienti con funzionalita` renale normale. Terapia di induzione
:
5 mg/kg mediante infusione venosa di 1 ora, ripetuta ogni 12 ore, per unadurata di 14 - 21 giorni in pazienti con funzionalita` renale normale. Terapia di mantenimento: 5 mg/kg/die, mediante infusione venosa di 1 ora, per 7 giorni alla settimana oppure 6 mg/kg/dieper 5 giorni alla settimana. Dosaggio standard per la prevenzione in pazienti sottoposti a trapianto. Terapia di induzione
:
5 mg/kg mediante infusione venosa di 1 ora, ripetuta ogni 12 ore,per una durata di 7-14 giorni in pazienti con funzionalita` renale normale. Terapia di mantenimento: 5 mg/kg/die, mediante infusione venosa di 1 ora, per 7 giorni alla settimana oppure 6mg/kg/die per 5 giorni alla settimana. Istruzioni per posologie particolari: P
AZIENTI CON ALTERATA FUNZIONALITA` RENALE. Nei pazienti con ridotta funzionalita` renale lo schema posologico da segui-re in tali pazienti e` il seguente:
Terapia di induzione Terapia di mantenimento Clearancecreatinina Dosaggio Dosaggio
70 5,0 mg/kg ogni 12 ore 5,0 mg/kg/die50 - 69 2,5 mg/kg ogni 12 ore 2,5 mg/kg/die
25 - 49 2,5 mg/kg ogni 24 ore 1,25 mg/kg/die 10 - 24 1,25 mg/kg ogni 24 ore 0,625 mg/kg/die< 10 1,25 mg/kg 3 volte alla 0,625 mg/kg 3 volte
settimana, dopo emodialisi alla settimana La clearance della creatinina puo` essere determinata sulla base del valore della creatinina sie-rica secondo le seguenti formule:
(140 - eta` (anni)) x (peso corporeo [kg])clearance della creatinina = -------------------------------------------------
(72) x (creatinina sierica (mg/dl)) Donne: clearance della creatinina = 0,85 x valore calcolato secondo la formula soprariportata. In caso di compromissione della funzionalita` renale, i dosaggi dovranno essere adattati in baseai valori di creatinina sierica (vedi la tabella sopra riportata); in tali pazienti il dosaggio della creatinina sierica e la clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati. P AZIENTI CON LEUCOPENIA, NEUTROPENIA GRAVE, ANEMIA E TROMBOCITOPENIA. In pazienti trattati con Citoviraxsono stati osservati casi di granulocitopenia (neutropenia), anemia e trombocitopenia; l`uso clinico di ganciclovir puo` provocare anche leucopenia; una riduzione della posologia deve essereprevista in questi casi. Si raccomanda di eseguire frequenti controlli ematici sul sangue "in toto" e delle piastrine. PAZIENTI ANZIANI. Dato che il paziente anziano ha sovente una riduzione della funzionalita` renale, Citovirax deve essere somministrato in questi casi previo stretto controllodello stato funzionale del rene. B
AMBINI. Al momento non sono state ancora accertate l`efficaciae la tollerabilita` dell`uso di ganciclovir in pediatria, incluso il trattamento delle infezioni da Citomegalovirus congenite o neonatali. L`uso di Citovirax nei bambini deve essere estremamentecauto dato il potenziale potere cancerogeno del farmaco ed i suoi effetti a lungo termine sulla fertilita`. Per tali motivi la somministrazione nel bambino deve essere effettuata dopo attenta va-lutazione clinica del rapporto rischio-beneficio. C
APSULE. NELLA TERAPIA DI MANTENIMENTO DELLA RETINITE DA CITOMEGALOVIRUS (CMV) IN PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI, IN CUI LA RETINITE STESSA RISULTI STABILIZZATA DOPO UNA APPROPRIATA TERAPIA DI INDUZIONE, LA POSOLOGIA CONSIGLIATA DI CITOVIRAX PER VIA ORALE E` DI 1000 MG (PARI A 4 CAPSULE) TRE VOLTE AL GIORNO O, IN ALTERNATIVA, 500 MG (PARI A 2 CAPSULE) SEI VOLTE AL GIORNO. NELLA PREVENZIONE DI PATOLOGIE DA CMV, LA DOSE RACCOMANDATA E` DI 1000 MG (PARI A 4 CAPSULE) TRE VOLTE AL GIORNO. L`ASSUNZIONE DELLE CAPSULE DEVE AVVENIRE DURANTE I PASTI.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE:
Nei pazienti con insufficienzarenale e` raccomandata una riduzione del dosaggio con il seguente schema posologico:
Clearance creatinina Dosaggio(ml/min) >= 70 3000 mg/die (1000 mg tre volte/die o 500mg sei volte/die) 50 - 69 1500 mg/die (500 mg tre volte/die) 25 - 49 1000 mg/die (500 mg due volte/die)10 - 24 500 mg/die
< 10 500 mg tre volte alla settimana, dopo emodialisi La clearance della creatinina puo` essere determinata secondo quanto gia` riportato per la polve-re per soluzione per infusione endovenosa. Nel trattamento di particolari categorie di pazienti
adulti (pazienti con insufficienza renale, pazienti anziani, pazienti con leucopenia, neutropeniagrave, anemia e trombocitopenia) e nei bambini e` opportuno seguire attentamente quanto riportato per la polvere per soluzione per infusione endovenosa.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Ricostituzione della soluzione nel flacone. Il liofilizzato (500mg di ganciclovir per flacone) deve essere ricostituito al momento della preparazione dell`infusione iniettando 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flacone. Non usare soluzioni con-tenenti para-idrossi-benzoati in quanto potrebbero causare precipitazione del principio attivo. Il flacone deve essere agitato per permettere lo scioglimento della polvere. Tale soluzione deveessere opportunamente controllata, per evitare la presenza di particelle in sospensione, e diluita prima di procedere alla somministrazione. La soluzione ricostituita mantenuta nel flacone e` sta-bile per 12 ore a temperatura ambiente; essa non dovrebbe essere tenuta in frigorifero. Preparazione e somministrazione della soluzione di infusione. In base al peso del paziente, il volume/dose appropriato deve essere prelevato dalla soluzione del flacone (che ha una concentrazione di ganciclovir pari a 50 mg/ml) ed aggiunto ad una soluzione compatibile con l`infusione. Lesoluzioni compatibili con Citovirax sono: fisiologica, destrosio 5%, Ringer e Ringer-lattato. Non sono consigliate concentrazioni superiori a 10 mg/ml. Citovirax non deve essere miscelato adaltri prodotti per uso endovenoso. Poiche` per la ricostituzione di Citovirax viene impiegata acqua sterile ma non batteriostatica, la soluzione deve essere infusa appena possibile e comunqueentro 24 ore dalla preparazione per ridurre il rischio di contaminazione batterica. La soluzione deve essere conservata in frigorifero; il congelamento non e` consigliato. La somministrazioneendovena o in bolo o troppo rapida deve essere evitata dato il possibile incremento di tossicita` di Citovirax dovuto al raggiungimento di livelli plasmatici troppo elevati. La somministrazioneintramuscolare o sottocutanea puo` provocare severa irritazione tissutale a causa del pH (circa
11) della soluzione di ganciclovir. Il dosaggio raccomandato, la frequenza e le modalita` di infu-sione devono essere rigorosamente rispettate.
SOVRADOSAGGIO:
Sono noti alcuni casi di sovradosaggio con Citovirax dato in soluzione e.v., chehanno provocato pancitopenia irreversibile, persistente soppressione della funzionalita` del midollo osseo, neutropenia o granulocitopenia reversibili, disturbi epatici, disturbi renali e attacchiepilettici. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Citovirax somministrato per via orale. Emodialisi ed idratazione possono essere utili per ridurre i livelli plasmatici in pazienti in cui sie` avuto sovradosaggio con Citovirax.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Fiale. La soluzione ricostituita, mantenuta nel flacone, e`stabile per 12 ore a temperatura ambiente; essa non deve essere conservata in frigorifero. La soluzione diluita per l`infusione deve essere infusa appena possibile entro le 24 ore e deve es-sere conservata in frigorifero; il congelamento non e` consigliato. Capsule. Le capsule devono essere conservate ad una temperatura inferiore a 30-oC.