CITARABINADBL
FAULDING FARMACEUTICI SrlPRINCIPIO ATTIVO:
Citarabina
ECCIPIENTI:
Sodio cloruro (solo nelle presentazioni contenenti 20 mg/1 ml di citarabina), NaOHe/o HCl per correggere il pH, Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 1 ml.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico - antimetabolita.
INDICAZIONI:
La Citarabina DBL e` indicata per indurre la remissione nella leucemia acuta mieloi-de dell`adulto e del bambino. E` secondariamente indicata nel trattamento delle altre forme proliferative della serie bianca.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. La te-rapia con Citarabina DBL non deve essere effettuata in pazienti con pre-esistente depressione
midollare indotta da altri farmaci, a meno che tale terapia sia considerata la migliore alternativaterapeutica per il paziente. Da non usarsi in gravidanza accertata o presunta.
EFFETTI INDESIDERATI:
Reazioni avverse previste: essendo la citarabina un agente citotossico con at-tivita` di mieloinibizione, le reazioni avverse previste sono quelle comuni ai farmaci di questa classe, quali: anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastosi, reticolocitopenia, altera-zioni qualitative della popolazione cellulare del midollo osseo. La gravita` di queste reazioni e` dipendente dallo schema posologico e dall`entita` della dose. Complicanze infettive
:
infezionivirali, batteriche, micotiche, parassitiche o saprofitiche a qualsiasi localizzazione corporea, possono essere associate all`impiego di Citarabina DBL da sola o in combinazione ad altri agen-ti immunosoppressivi. Queste infezioni possono essere lievi, ma anche gravi e a volte con esito infausto. Sindrome da citarabina: e` stata descritta una sindrome da citarabina, caratterizzata dafebbre, mialgia, dolore osseo, occasionalmente dolore toracico, rash maculopapulare, congiuntivite e malessere. Usualmente si manifesta dopo 6-12 ore dalla somministrazione. Lasomministrazione di corticosteroidi e` risultata efficace nel trattamento/prevenzione di questa sindrome. Se i sintomi della sindrome sono ritenuti trattabili, dovrebbe essere previsto sia l`im-piego di corticosteroidi che la continuazione della terapia con citarabina. Effetti collaterali associati a trattamento intratecale
:
il trattamento intratecale con citarabina raramente causatossicita` sistemica. Gli effetti collaterali piu` frequenti sono nausea, vomito, febbre e mal di testa transitorio; questi effetti sono solitamente modesti e auto-limitanti. Raramente sono stati ripor-tati meningismo, parestesia, paraplegia e convulsioni. La neurotossicita` dopo iniezione intratecale di citarabina e` stata attribuita ai conservanti, quindi le preparazioni contenenti conservantinon vanno utilizzate. Reazioni avverse piu` frequenti: anoressia, nausea, vomito, diarrea, ulcerazioni orali e anali, disfunzione epatiche, febbre, rash, tromboflebiti. La nausea e il vomito sonopiu` frequenti dopo iniezione endovenosa rapida. Reazioni avverse meno frequenti: sepsi, cellulite al sito di iniezione, ulcerazioni cutanee e delle mucose, ritenzione urinaria, disfunzioni renali,neuriti, neurotossicita`, mal di gola, esofagiti, dolore toracico, cefalea, orticaria, polmonite, dolore addominale, pigmentazioni, ittero, congiuntivite (puo` essere associata a rash), vertigini,alopecia, anafilassi, edema allergico, prurito, respiro corto. E` stato segnalato un caso di anafilassi, risultato in arresto cardiopolmonare acuto. Dosi sperimentali: la Citarabina somministratasecondo schemi posologici sperimentali elevati (2-3 g/m
2) ha provocato tossicita` grave a volte
fatale a carico del S.N.C., dell`apparato gastrointestinale e dei polmoni (diversi da quella riscon-trata con i regimi terapeutici convenzionali). Queste reazioni comprendono tossicita` corneale
reversibile, congiuntivite emorragica; disfunzioni cerebrali e cerebellari, usualmente reversibili,con cambio della personalita`, sonnolenza e coma; gravi ulcerazioni gastrointestinali, compresa la pneumatosi cistoide intestinale esitante in peritonite; sepsi e ascessi epatici; danni epaticicon aumento della bilirubinemia; necrosi intestinale e colite necrotizzante; edema polmonare. Raramente, grave rash cutaneo che ha indotto desquamazione. Alopecia totale. Casi di cardio-miopatia, con conseguenze fatali, si sono verificati dopo terapia con dosi sperimentali elevate di citarabina in associazione a ciclofosfamide per la preparazione al trapianto midollare: questareazione puo` essere dipendente dallo schema terapeutico. Dopo terapia sperimentale con dosi elevate di citarabina per il trattamento delle recidive della leucemia e` stata segnalata in 16/72pazienti una sindrome da improvvisa insufficienza respiratoria, che e` progredita rapidamente ad edema polmonare e cardiomegalia radiograficamente evidente. L`esito di questa sindrome puo`essere fatale. Due pazienti con leucemia acuta non linfocitica dell`adulto hanno sviluppato neuropatia periferica del motorio e del sensorio dopo consolidamento con dosi elevate di citarabi-na, daunorubicina e asparaginasi. I pazienti trattati con Citarabina a dosi elevate devono essere osservati per la possibile insorgenza di neuropatie dal momento che possono essere necessa-rie variazioni dello schema posologico per evitare alterazioni neurologiche irreversibili. Dieci pazienti trattati con dosi sperimentali intermedie di citarabina (1 g/m2) da sola o in associazionead altri agenti chemioterapici (meta-AMSA, daunorubicina, etoposide) hanno sviluppato polmonite interstiziale diffusa senza una chiara correlazione di causalita` con la citarabina. Sono statisegnalati due casi di pancreatite possibilmente correlati alla citarabina, dopo somministrazione di Citarabina a dosi elevate in associazione a numerosi altri farmaci.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
La Citarabina DBL deve essere usata solo da clinici esperti in chemio-terapia antineoplastica. Per la terapia di induzione i pazienti devono essere ospedalizzati in reparti attrezzati di apparecchiature e laboratori tali da garantire un controllo sufficiente dellatollerabilita` al farmaco e proteggere o mantenere in vita un paziente compromesso dalla tossicita` del farmaco. Il principale effetto secondario della Citarabina DBL e` la mieloinibizione conconseguente leucopenia, trombocitopenia ed anemia. Manifestazioni secondarie di minore entita` sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea, dolori addominali ed ulcerazioni del cavoorale; sono possibili alterazioni della funzionalita` epatica. Il Medico deve valutare attentamente il possibile beneficio che dalla terapia potra` trarre il paziente in contrapposizione alle manifesta-zioni secondarie che il farmaco puo` indurre. Il Medico dovrebbe conoscere bene il contenuto del foglio illustrativo prima di emettere un giudizio sull`opportunita` di questo trattamento. La Ci-tarabina DBL ha una potente attivita` mieloinibitrice. La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con preesistente depressione midollare indotta da farmaci. I pazienti trattati con laCitarabina DBL devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza medica e, durante la terapia, deve essere effettuato giornalmente il conteggio dei globuli bianchi e delle piastrine. Esami delmidollo osseo devono essere effettuati frequentemente dopo la scomparsa delle forme blastiche dal sangue periferico. E` da tenere presente l`eventualita` di complicazioni che richiedonoemotrasfusioni (per emorragie dovute a trombocitopenia) o terapie antinfettive (per gravi infezioni conseguenti a granulocitopenia e anergia). La terapia con Citarabina DBL deve essere mo-dificata o sospesa quando le piastrine scendono al di sotto di 50.000/mm
3 o quando i
granulociti scendono al di sotto di 1.000/mm 3. Il conteggio degli elementi formati nel sangueperiferico puo` continuare a scendere dopo la sospensione del farmaco e raggiungere il nadir
dopo intervalli di 12-24 giorni dal termine della somministrazione. Il trattamento puo` essere ri-preso quando si manifestano segni precisi di recupero dell`attivita` midollare con aumento delle piastrine o dei granulociti. Attendere che i valori ematologici si normalizzino prima di riprendereil trattamento puo` comportare la perdita di controllo della malattia. Precauzioni diverse possono essere adottate in caso di gravi segni di tossicita` in altri apparati o per la rapida caduta deglielementi formati nel sangue periferico. I pazienti in trattamento con Citarabina DBL devono essere sottoposti a controlli periodici della attivita` del midollo osseo o della funzionalita` epatica erenale. Come tutti i farmaci citotossici, la Citarabina DBL puo` indurre uno stato di iperuricemia secondario alla rapida lisi delle cellule neoformate. E` opportuno controllare pertanto i livelli dellauricemia ed instaurare le misure terapeutiche adatte qualora si renda necessario. La somministrazione di dosi per via endovenosa rapida e` accompagnata frequentemente da nausea e tal-volta da vomito che si puo` protrarre anche per alcune ore. Questo problema e` generalmente minore qualora si utilizzi la somministrazione per infusione lenta.
AVVERTENZE SPECIALI:
Non sono disponibili dati nell`uomo o nell`animale relativi alla escrezione di ci-tarabina nel latte. E` buona norma pertanto interrompere l`allattamento o sospendere la terapia
con Citarabina DBL, tenendo in considerazione l`importanza del farmaco per la madre. Sommi-nistrare la Citarabina DBL con attenzione e a dosi ridotte nei pazienti con alterata funzionalita` epatica in quanto il farmaco viene metabolizzato prevalentemente nel fegato. La citarabina hamostrato attivita` mutagena e cancerogena negli animali.
INTERAZIONI:
Diminuzioni reversibili delle concentrazioni plasmatiche allo steady-state delladigossina e dell`escrezione del glicoside renale sono state osservate in pazienti riceventi betaacetildigossina con regimi chemioterapici contenenti ciclofosfamide, vincristina e prednisonecon o senza Citarabina DBL o procarbazina. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digitossina non apparivano cambiate. Pertanto puo` essere indicato il monitoraggio dei li-velli plasmatici di digossina nei pazienti in trattamento con tale regime di chemioterapia. L`impiego della digitossina in tali pazienti puo` essere considerato come un`alternativa. La citarabinaha mostrato un antagonismo in vitro con la gentamicina nella suscettibilita` dei ceppi di K. pneumoniae. Pertanto nei pazienti in trattamento con citarabina che presentano un`infezione da K.pneumoniae trattata con gentamicina, l`assenza di una pronta risposta terapeutica puo` indicare la necessita` di una rivalutazione della terapia antibatterica. E` possibile un`inibizione dell`efficaciadella fluorocitosina durante la terapia con Citarabina DBL per potenziale inibizione competitiva del suo uptake.
POSOLOGIA:
La Citarabina DBL non e` attiva per via orale. Lo schema ed il modo della sommini-strazione variano in funzione del programma terapeutico che verra` adottato. La Citarabina DBL
puo` essere somministrata per iniezione endovenosa rapida o per infusione venosa lenta, periniezione sottocutanea e per via intratecale (utilizzando solo la concentrazione da 20 mg/1 ml). La Citarabina DBL 100 mg/ml soluzione iniettabile non va somministrata per via intratecale inquanto moderatamente ipertonica. La Citarabina DBL puo` essere diluita in acqua per preparazioni iniettabili sterile, in Glucosio iniettabile o in soluzione fisiologica iniettabile. Le Infusioni ap-prontate per l`uso in maniera asettica devono essere impiegate immediatamente, in alternativa, possono essere conservate 24 ore tra i 2-8-oC, lontano dalla luce. In alcuni pazienti si sono ve-rificate tromboflebiti al sito dell`infusione venosa e raramente si e` verificato dolore e infiammazione al sito dell`iniezione sottocutanea. I pazienti possono tollerare dosi complessivamentesuperiori quando il farmaco viene somministrato mediante iniezione endovenosa rapida rispetto all`infusione lenta. Infatti in tale caso si verifica una rapida inattivazione del farmaco con ridu-zione del tempo di esposizione sia delle cellule normali che neoplastiche. Le cellule normali e neoplastiche sembrano rispondere in modo approssimativamente parallelo a questi diversimodi di somministrazione e non e` stata dimostrata alcuna chiara differenza sul piano clinico. Nella terapia di induzione nella leucemia acuta non linfocitica la dose usuale di citarabina in as-sociazione ad altri farmaci antiblastici e` 100 mg/m
2/die in infusione endovenosa continua (giorni 1-7) oppure 100 mg/m 2 e.v. ogni 24 ore (giorni 1-7). Per l`impiego nella leucemia acutalinfocitica si deve consultare la letteratura per le raccomandazioni correnti.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
LINEE GUIDA PER LA MANIPOLAZIONE DEI FARMACI CITOTOSSICI:
Somministrazione: deve essere somministrato solo sotto la diretta supervisione di un medico con esperienza nell`uso dei farmaci citostatici. Preparazione (linee-guida): 1) I farmaci chemio-terapici vanno approntati per l`uso solo da professionisti esperti nella loro manipolazione. 2) Le operazioni come la ricostituzione della polvere e il trasferimento nelle siringhe devono esserecondotte solo in adatte aree appositamente designate (preferibilmente sotto cappa a flusso laminare adeguata per trattare composti citotossici). 3) Il personale che esegue tali operazionideve essere adeguatamente protetto da camici, guanti e occhiali di sicurezza. 4) Il personale femminile in stato di gravidanza non deve maneggiare queste sostanze. Contaminazione: a) Incaso di contatto accidentale con la cute o gli occhi, la zona deve essere lavata abbondantemente con acqua o salina normale. Per curare la momentanea irritazione della pelle e` possibile uti-lizzare una crema blanda. Consultare lo specialista in caso di contatto accidentale con gli occhi. b) In caso di spandimento, gli operatori dovrebbero indossare guanti e raccogliere la soluzionecon una spugna tenuta nella zona di lavoro appositamente per questo scopo. Lavare la superficie due volte con acqua. Riporre la soluzione, la spugna e il materiale inquinato in una bustadi plastica e sigillarla. Eliminazione: le siringhe, il contenitore, il materiale assorbente, la soluzione e altro materiale contaminato vanno riposti in una busta di plastica doppia o in altri con-tenitori impermeabili e quindi incenerita a 1000-oC.
SOVRADOSAGGIO:
Non esiste un antidoto per il sovradosaggio della Citarabina DBL. Interrompere laterapia e trattare la mieloinibizione risultante includendo le trasfusioni di sangue intero o di piastrine e, se richiesto, gli antibiotici.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare al di sotto di 25-oC al riparo dalla luce.
INCOMPATIBILITA`:
La citarabina e` incompatibile in soluzione con vari farmaci; le incompatibilita` sonoin relazione a vari fattori come ad esempio la concentrazione dei farmaci, i diluenti impiegati, il
pH della soluzione e la temperatura. La Citarabina DBL e` incompatibile con eparina, insulina,metotrexato, 5-fluorouracile, nafcillina, oxacillina, penicillina G, metilprednisolone sodio succinato e vitamine del gruppo B, carbenicillina sodica, cefalotina sodica, gentamicina solfato,idrocortisone sodio succinato.