CISPLATINO
CISPLATINO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Cisplatino Segix 1 mg/ml - Concentrato per soluzione per infusione
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 ml contiene 1.0 mg di cisplatino.
Per gli eccipienti, vedi paragrafo 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per soluzione per infusione.
Il concentrato e` una soluzione limpida incolore.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Come monoterapia o in associazione con la chemioterapia gia` in
atto per il trattamento di tumori maligni avanzati o metastasi:
carcinoma del testicolo (polichemioterapia palliativa e curativa),
carcinoma ovarico (stadi III e IV) ed epitelioma a cellule
squamose della testa e del collo (terapia palliativa).
4.2 posologia e modo di sommisistrazione
Il cisplatino Segix 1 mg/ml concentrato per soluzione per
infusione endovenosa deve essere diluito prima dell`uso (vedi
paragrafo 6.
6:
"Istruizioni per l`uso e lo smaltimento").
La soluzione diluita deve essere somministrata esclusivamente per
via endovenosa mediante infusione (vedi in seguito). Per la
somministrazione, si deve evitare che qualsiasi dispositivo (set
per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) contenente
alluminio possa venire in contatto con il cisplatino (vedi
paragrafo 6.
2:
"Incompatibilita`").
Adulti e bambini
La dose di cisplatino dipende dalla malattia primaria, dalla
reazione attesa e dal fatto che il cisplarino sia utilizzao in
monoterapia o in associazione con altri agenti chemioterapici. Le
indicazioni generali relative alla posologia sono applicabili sia
agli adulti che ai bambini.
In monoterapia, sono raccomandati i seguenti due regimi di
dosaggio:
Dose singola di 50-120 mg/m quadri di superficie corporea ogni 3-4
settimane;
15-20 mg/m quadri al giorno per 5 giorni ogni 3-4 settimane.
Se il farmaco viene assunto in combinazione con latri agenti
chemioterapici, il dosaggio del cisplatino deve essere ridotto. La
dose usuale di cisplatino e` di 20 mg/m quadri o piu` ogni 3-4
settimane.
Prima di iniziare un secondo ciclo di terapia si consulti il
paragrafo 4.
4:
"Speciali avvertenze e precauzioni per l`uso".
Il dosaggio deve essere adeguatamente ridotto nei pazienti con
insufficienza renale o depressiva midollare.
La soluzione di cispaltino per infusione, preparata secondo le
istruzioni (vedere paragrafo 6.6.), deve essere somministrata per
infusione endovenosa in un periodo di 6-8 ore.
E` necessario assicurare un`adeguata idratazione nelle 2-12 ore
che precedono la somministrazione del cisplatino, e per almeno 6
ore dopo la stessa. L`idratazione e` necessaria per indurre una
sufficiente diuresi durante e dopo la somministrazione di
cisplatino. L`idratazione si ottiene somministrando per infusione
endovenosa una delle seguenti soluzioni:
soluzione di cloruro di sodio allo 0.9%;
miscela di una soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% e di una
soluzione di glucosio al 5% (
1:
1).
Idratazione prima del trattamento con cisplatino:
Infusione endovenosa di 100-200 ml/ora per 6-12 ore.
Idratzione dopo la somministrazione del cisplatino:
Infusione endovenosa di altri 2 L, alla velocita` di 100-200
ml/ora, per 6-12 ore.
Se dopo l`idratazione la diuresi e` inferiore a 100-200 ml-ora,
puo` rendersi necessaria la diuresi forzata. Questa viene ottenuta
con la somministrazione e.v. di 37,5 g di mannotolo in soluzione
al 10% (375 ml di mannitolo al 10%); in alternativa, se la
funzione renale e` normale, si puo` somministrare un diuretico. La
somministrazione di mannitolo o di un diuretico e` necessaria
anche in caso di somministrazione di una dose di cisplatino
superiore a 60 mg/m quadri di superficie corporea.
Nelle 24 ore successive all`infusione di cisplatino, il paziente
deve bere grandi quantita` di liquidi per assicurarsi un`adeguata
diuresi.
4.3 Controindicazioni
Il cisplatino e` controindicato in pazienti:
- con ipersensibilita` al cisplatino o ad altri preparati
contenenti platino;
- con insufficienza renale;
- disidratati (al fine di evitare gravi danni renali sono
necessarie sia la pre - che la post-idratazione);
- depressione midollare;
- con disturbi dell`udito;
- con neuropatia indotta dal cisplatino;
- gestanti o che allattano al seno (vedi paragrafo 4.
6:
"Uso
durante la gravidanza e l`allattamento").
- in combinazione con il vaccino per la febbre gialla e con la
fenitonia per uso profilattico (vedere paragrafo 4.
5:
"Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere").
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego
Il cisplatino deve essere somministrato esclusivamente sotto la
sorveglianza di un medico qualificato in oncologia, che abbia
esperienza nell`impiego della chemioterapia antineoplatica.
E` stato dimostrato che il cisplatino presenta oto-, nefro-
e neurotossicita` cumulative. L`uso contemporaneo di medicinali
oto-, nefro- e neurotossici puo` aumentare la tossicita` del
cisplatino.
Prima di iniziare un trattamento con cisplatino, e sempre prima di
iniziare un nuovo ciclo terapeutico, devono essere eseguiti esami
audiometrici.
La nefrotossicita` puo` essere evitata mantenendo un`adeguata
idratazione prima, durante e dopo l`infusione endovenosa di
cisplatino.
Prima, durante e dopo la somministrazione di cisplatino devono
essere determinati i seguenti parametri, indicativi dello stato
funzionale dei relativi organi:
- funzione renale;
- funzione epatica;
- funzione ematopoietica (conta dei globuli rossi, dei globuli
bianchi e delle piastrine);
- elettroliti sierici (calcio, sodio, potassio, magnesio).
Questi esami devono essere ripetuti settimanalmente per tutta la
durata del trattamento con cisplatino.
La ripetizione della somministrazione di cisplatino deve essere
differita, fino a quando non si raggiungono livelli normali di
seguenti parmetri:
- creatinina sierica minore uguale umol/L, equivalenti a 1.5 mg/dl
- urea minore 25 mg/dl
- globuli bianchi maggiore 4.000/ul, equivalenti a maggiore 4 x 10
elevato 9/L
- piastrine maggiore 100.000/ul, equivalenti a 100x10 elevato 9/L
- audiogramma: risultati nei limiti normali.
Particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con
neuropatia periferica non causata dal cisplatino.
Particolare attenzione e` richiesta nei pazienti che presentino
infezioni batteriche o virali acute.
In caso di stravaso:
- sospendere immediatamente l`infusione di cisplatino;
- non spostare l`ago, aspirare dal tessuto il liquido fuoriuscito,
e irrigare con una soluzione di cloruro di sodio allo 0.9%
(qualora si stesse somministrando ina soluzione a concentrazione
piu` elevata, vedi paragrafo 6.
6:
"Istruzioni per l`uso e lo
smaltimento").
Dopo somministrazioni di cisplatino spesso compaiono nausea,
vomito e diarrea (vedi paragrafo 4.
8:
"Effetti indesiderati").
La somministrazione di un antiemetico a scopo profilattico puo`
risultare efficace nell`alleviare e nel prevenire la nausea e il
vomito.
Le perdite di liquido dovute al vomito e alla diarrea devono
essere reintegrate.
Durante la terapia con cisplatino, e almeno per i 6 mesi
successivi, i pazienti di entrambi i sessi devono fare uso di
mezzi contraccettivi al fine di evitare il concepimento e/o la
procreazione. Se i pazienti desiderano avere figli dopo la fine
del trattamento con cisplatino, si consiglia di rivolgersi a un
consultorio genetico. Poiche` il trattamento con cisplatino puo`
causare infertilita` irreversibile, gli uomini che in futuro
desiderano avere figli dovrebbero farsi consigliare riguardo alla
crioconservazione dello sperma prima del trattamento.
4.5 Interazione con altri medicinali e interazione di qualsiasi
altro genere
L`associazione con farmaci meilosoppressivi o radioterapia puo`
potenziare gli effetti mieolodepressivi del cisplatino.
Sono stati segnalati casi di nefrotossicita` indotta dalla
associazione del cisplatino con terapie anti-ipertensive a base di
furosemide, idralazina, diazossido e propranololo.
La somministrazione contemporanea di sostanze nefroossiche (ad
es., cefalosporine, aminoglicosidi, amfotercina B o mezzi di
contrasto) od ototossiche (ad es. aminoglicosidi) potenzia
l`effetto tossico del cisplatino su tali organi. Durante e dopo il
trattamento con cisplatino e` necessario usare particolare
attenzione nell`impiego di sostanze a eliminazione prevalentemente
renale, come ad esempio agenti citostatici quali la bleomicina e
il metotrexato, in quanto e` possibile una riduzione
dell`eliminazione renale.
Se il cisplatino viene somministrato in associazione ad
allopurinolo, calchicina, probenecid o sulfinpirazone, puo` essere
necessario adottare la posologia di queste sostanze, in quanto il
cisplatino provoca un aumento dei livelli sierici di acido urico.
La diuresi forzata non va ottenuta con impiego di diuretici
sel`ansa, in quanto esiste la possibilita` di danni alle vie
urinarie e di ototossicita`. Fanno eccezione i pazienti cui
vengono somministrate dosi di ciplatino superiori a 60 mg/m quadro
e che hanno una diuresi inferiore a 1.000 mL/24 ore.
La contemporanea somministrazione di anristaminici, buclizina,
ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazine, tioxanteni
otrimetobenzamidi puo` mascherare i sintomi di ototossicita` (ad
es., vertigini e tinnito).
In caso di somministrazione contemporanea di ifosfamide e` stato
segnalato un aumento dell`eliminazione di proteine.
L`ototossicita` del cisplatino risulta potenziata dal concomitante
uso di ifosfamide, sostanza non ototossica se somministrata da
sola.
In uno studio randomizzato in pazienti affette da carcinoma
ovarico avanzato, la risposta alla terapia e` stata influenzata
segativamente dalla sontemporanea somministrazione di pirodossina
ed esametilmelamina.
Il cisplatino somministrato in combinazione con bleomicina e
vinblastina puo` indurre un fenomeno di Raynaud.
E` stato segnalato che qualora l`infusione di paclitaxel venga
preceduta dal trattamento con cisplatino, la clearance del
paclitaxel viene ridotta del 70-75%, e pertanto la neurotossicita`
puo` aumentare (nel 70% o piu` dei pazienti).
In uno studio su pazienti con tumori metastatici o avanzati, la
combinazione di docetaxel e cisplatino induce effetti neurotossici
(dose-dipendenti e a carico dei nervi sensitivi) piu` gravi di
quelli prodotti dagli stessi farmaci usati singolarmente in dosi
analoghe.
Dopo trattamento con cisplatino in associazione con bleomicina ed
etoposide sonos tati descritti alcuni casi di riduzione dei
livelli ematici di litio, il cui monitoraggio e` percio`
raccomandato.
Il cisplatino puo` ridurre l`assorbimento della fenitonia
somministrata contemporaneamente, diminuendone l`attivita`
antiepilettica. E` assolutamente controindicato iniziare una nuova
terapia anticonvulsiva con fenitonia durante la terapia con
cisplatino (vedere paragrafo 4.
3:
"Controindicazioni").
Gli agenti chelanti, come la penicillamina, possono ridurre
l`efficacia del cispaltino.
L`elevata variabilita` intraindividuale dei parametri della
coagulazione in condizioni patologiche e la possibilita` di
interazione tra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale
rendono necessario aumentare la frequenza del monitoraggio
dell`INR (tempo di protrombina).
In caso di somministrazione oncomitante di cisplatino e
ciclosporine va considerata la possibilita` di una eccessiva
immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione.
Nei tre mesi successivi alla fine del trattamento con cisplatino
non devono essere somministrati vaccini a base di virus vivi.
I vaccini contro la febbre gialla sono altamente controindicati,
per il rischio di malattie vacciniche sistemiche fatali (vedere
paragrafo 4.3.: "Controindicazioni").
4.6 Gravidanza e allattamento
Mancano dati sufficienti riguardo all`impiego del cisplatino nelle
gestanti, ma sulla base delle sue proprieta` farmacologiche si
sospetta che possa causare gravi anomalie congenite. Studi
condotti in animali hanno messo in evidenza tossicita`
riproduttiva e carcinogenicita` transplacentare (vedi paragrafo
5.3.: "Dati preclinici di sicurezza"). Il cisplatino e`
controindicato in gravidanza.
Le donne in eta` fertile devono usare adeguati mezzi
contraccettivi durante il trattamento con cisplatino e per almeno
6 mesi dopo la sua cessazione. Alle pazienti che disiderino avere
figli dopo la fine del trattamento con cisplatino si raccomanda di
cnsultare un genitista. Per quanto riguarda i pazienti di sesso
maschile, vedi paragrafo 4.4. "Speciali avvertenze e precauzioni
per l`uso".
Il cisplatino e` escreto nel latte materno. L`allattamento al seno
durante la terapia e` controindicato.
4.7 Effetti sulla capacita` di guidare veicoli e sull`uso di
macchine
La capacita` di guidare veicoli e di utilizzare macchinari puo`
risultare compromesso a causa di eventuali effetti collaterali (in
particolare quelli a carico del SNC e degli organi di senso).
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono dose-dipendenti e possono essere
cumulativi.
Durante la terapia con cisplatino, nausea e vomito di grado severo
si verificano nella maggior patte dei pazienti; la nausea puo`
persistere per una settimana.
Effetti tossici gravi a carico dei reni, del midollo osseo e
dell`orecchio sono stati riportati in circa un terzo dei pazienti
che avenano ricevuto una singola dose di cisplatino; in genere
tali effetti sono correlati alla dose e cumulativi. Nei bambini
l`ototossicita` puo` essere piu` grave.
Neoplasie benigne e maligne (compresi cisti e polipi):
Il cisplatino aumento il rischio di leucemia secondaria. tale
rischio e` dose-dipendente e non in rapporto con l`eta e il sesso.
Sulla base del meccanismo di azione del cisplatino, la sua
cancerogenicita` e` teoricamente possibile, ma non dimostrata.
Malattie del sangue e del sistema linfatico:
Molto comuni:
Leucopenia, piastrinopenia e anemia dose-dipendenti, cumulative e
per lo piu` reversibili si osservano nel 25-30% dei pazienti con
cisplatino.
Rare:
E` stata osservata anemia emolitica con test ci coombs positivo,
reversibile dopo interruzione del trattamento con cisplatino. In
letteratura sono riportati casi di emolisi forse indotta dal
cisplatino. Dopo somministrazione di dosi elevate del farmaco si
puo` avere grave depressione midollare (con agranulocitosi e/o
anemia aplastica).
Una marcata riduzione del numero di leucociti (minore 1.5 x 10
elevato nove/L, nel 5% dei pazienti) si ha spesso dopo circa 14
giorni di trattamento. Dopo circa 21 giorni si osserva una
riduzione del numero di piastrine (minore 50 x 10 elevato nove/L,
in meno del 10% dei pazienti): il tempo di recupero e` di circa 39
giorni. Anemia (riduzione dell`emoglobina di oltre 2 g) si
verifica con frequenza quasi uguale, ma la sua comparsa e` in
genere piu` tardiva rispetto alla leucopenia ed alla
trombocitopenia.
Disturbi a carico del sistema immunitario:
Non comuni:
Si possono avere reazioni allergiche quali rash cutanei,
orticaria, eritemi o prurito.
Rari:
Sono state descritte reazioni anafilattiche, nonche` ipotensione,
tachicardia, dispnea, broncospasmo, edema al volto e febbre.
Puo` essere necessario il ricorso al trattamento con
antistaminici, adrenalina e steroidi.
E` stata documentata immunodepressione.
Disturbi endocrini:
Molto rari:
Inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (ADH).
Disturbi metabolici:
Rari:
Ipomagnesiemia, ipocalcemia, iponatriemia, ipofosfatemia e
ipopotassiemia con crampi muscolari e/o anomalie ECG conseguenza
del danno renale provocato dal cisplatino, che riduce il
riassorbimento tubulare di questi ctioni. Ipercolesterolemia.
Aumento dei livelli sierici di amilasi.
Molto rari:
Sono stati riscontrati aumenti delle concentrazioni di ferro.
Disturbi a carico del sistema nervoso:
Comuni:
La neurotossicita` da cisplatino e` caratterizzata da neuropatia
periferica (tipicamente bilaterale e sensitiva), raramente perdita
della sensibilita` gustativa o tattile, o neurite retrobulbare con
perdita della vista e disfunzione cerebrale (confusione,
disartria, singoli casi di cecita` corticale, perdita della
memoria, paralisi). Sono statai descritti segno di lhermitte,
neuropatia automatica e alterazioni a acarico del midollo spinale.
Rari:
Perdita delle funzioni cerebrali vitali (tra cui una segnalazione
di complicanze cerebrovascolari acute, artrite cerebrale,
occlusione della carotide ed encefalopatia).
In caso di comparsa di uno dei sintomi sopramenzionati, il
trattamento con cisplatino va sospeso immediatamente. La
neurotossicita` da cisplatino puo` essere reversibile, ma nel 30-
50% dei pazienti e` irreversibile, anche dopo cessazione del
trattamento. La neurotossicita` puo` manifestarsi dopo la prima
dose di cisplatino o dopo una terapia di lunga durata. Una
neurotossicita` grave puo` verificarsi in pazienti che hanno
ricevuto il cisplatino a dosaggi elevati o per lunghi periodi di
tempo.
Disturbo a carico degli occhi:
Rari:
Perdita della vista durarnte un trattamento combinato con
cisplatino. Dopo somministrazione di dosi elevste di cisplatino
sono state descritte alterazioni della visione dei colori e dei
movimenti oculari.
Molro rari:
Dopo trattamento con cisplatino sono stati riportati papilledema,
neurite ottica e cecita` cerebrale. Un caso isolato di neurite
retrobulbare con perdita dell`acuita` visiva e` sata descritto
dopo chemioterapia di combinazione seguita da trattamento con
cisplatino.
Disturbi a carico dell`orecchio e del labirinto:
Molto comuni:
Diminuzione dell`udito e` stata documentata in circa il 31% dei
pazienti trattati con 50 mg/m quadro di cisplatino. Questo difetto
e` cumulativo, puo` essere reversibile e talora e` limitato a un
solo orecchio. L`ototossicita` si manifesta con tinnito e/o
diminuzione dell`udito per le frequenze piu` elevate (4.000-8.000
Hz). Una diminuzione dell`udito per frequenze di 250-2.000 Hz
(range normale) e` stata osservata nel 10-15% dei pazienti.
Comuni
Possono verificarsi sordita` e tossicita` vestibolare associata a
vertigini. Il rischio di perdita dell`udito e` aumentato dalla
precedente o contemporanea irridiazione del cranio.
Rari:
I pazienti possono perdere la capacita` di sostenere una normale
conversazione. Il disturbo indotto dal cisplatino a carico
dell`udito puo` essere grave nie bambini e negli anziani (vedi
paragrafo 4.
4:
"Specali avvertenze e precauzioni per l`uso").
Disturbi cardiaci:
Comuni:
Sono stati osservati disturbi del ritmo cardiaco, comprendenti
bradicardia, tachicardia, aritmia e alterazioni
elettrocardiografiche.
Rari:
Possono verificarsi ipertensione e infarto miocardio, anche a
distanza di anni dalla chemioterapia.
Rarissimi:
Arresto cardiaco e` stato descritto dopo il trattamento combinato
con cisplatino e altri farmci citotossici.
Disturbi a carico dei vasi sanguigni
Molto rari:
Disturbi vascolari (ischemia cerebrale o coronarica, alterata
circolazione periferica in relazione con la sindrome di Raynaud)
sono stati messi in rapporto con la chemioterapia con cisplatino.
Microangiopatia trombotica associata sindrome emolitico-uremica.
Disturbi gastrointestinali:
Molto comuni:
Anoressia, nausea, vomito e diarrea compaiono da 1 a 4 ore dopo la
somministrazione di cisplatino. Questi sintomi scompaiono, nella
maggior parte dei pazienti, dopo 24 ore. nausea e anoressia meno
gravi possono persistere fino a sette giorni dopo il trattamento
(vedi paragrafo 4.
4:
"Speciali avvertenze e precauzioni per
l`uso")
Non comuni:
Depositi del metallo sulle gengive.
Rari:
Mucosite orale.
Disturbi epato-biliari:
Comuni:
La disfunzione epatica con livelli aumentati di transaminasi e
bilirubina e` reversibile.
Rari:
E` stata descritta riduzione dei livelli di albumia, forse
correlata al trattamento con cisplatino.
Disturbi a carico della cute e del tessuto sottocutaneo:
Non comuni:
Alopecia.
Disturbi a carico dei reni e delle vie urinarie:
Molto comuni:
Disfunzione renale dopo dosi singole o multiple di cisplatino. una
disfunzione renale lieve e reversibile puo` essere osservata dopo
una fose di 20 -minore 50 mg/m quadro di cisplatino. L`impiego di
una singola dose elavata (50-120 mg/m quadro9 o di dosi ripetute
giornalmente puo` causare insufficienza renale, con necrosi
tubulare che si presenta come uremia o anuria. l`insufficienza
renale puo` essere irreversibile.
La nefrotossicita` e` cumulativa e puo` verificarsi 2-3 giorni o 2
settimane dopo la prima dose di cisplatino. I livelli di
creatinina sierica e di urea possono aumentare. La diuresi
forzata mediante idratazione e impiego di opportuni diuretici,
prima e dopo la somministrazione di cisplatino, diminuisce il
rischio di nefrotossicita`. Nefrotossicita` e` stata osservata,
dopo una singola dose di 50 mg/m quadro, nel 28-36% dei pazienti
non sufficientemente idratati.
L`iperuricemia si manifesta in maniera asintomatica o come gotta.
Essa e` stata dimostrata, unitamente a nefrotossicita`, nel 25-30%
dei pazienti. Iperuricemia e iperabuminemia possono predisporre
alla nefrotossicita` indotta dal cisplatino.
Disturbi a carico del sistema riproduttivo e delle mammelle:
Non comuni:
Spermatogenesi e evulazione disfunzionali, e ginecomastia
dolorosa.
Disturbi generali e disturbi al sito di somministrazione:
Comuni:
Edema locale e dolore, eritema, ulcerazioni della cute e flebite
possono presentarsi nella zona della iniezione, dopo la
somministrazione endovenosa.
4.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio si puo` prevedere che si verifichino gli
effetti tossici descritti, ma con intensita` molto maggiore.
Un`adeguata idratazione e la diuresi osmotica, praticate subito
dopo il sovradosaggio, possono contribuire a ridurre la tossicita`
del cisplatino.
In caso di sovradosaggio (maggiore uguale mg/m quadro) si potrebbe
avere un`azione diretta sil centro della respirazione, con
irregolarita` respiratorie potenzialmente letali, e alterazioni
dell`equilibrio acido-base, dovute al superamento della barriera
emato-encefalitica.
5. PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta` farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineopalstici/composti del
paltino.
Classificazione
ATC:
L01XA01.
il cisplatino e` un composto inorganico contenente un metallo
pesante (cisdiamminodicloroplatino (II)). tale composto inibisce
la sintesi del DNA inducendo la formazione di legami crociati tra
filamenti e in uno stesso filamento nel DNA. Anche la sintesi
delle proteine e dell`RNA vengono inibite, seppure in misura
minore.
Il principale meccanismo d`azione del cisplatino sembra essere
l`inibizione della sintesi del DNA; tutavia altri meccanismi,
quali ad esempio il potenziamento dell`immunogenicita` tumorale,
potrebbero concorrere a determinare la sua attivita`
antineoplastica. il cisplatino ha caratteristiche ancolitiche
paragonabili a quelle degli agenti alchilanti; possiede inoltre
proprieta` immunosoppressive, radiosensibilizzanti e
antimicrobiche.
Il cisplatino non sembra avere un`attivita` specifica sul ciclo
cellulare. L`effetto citotossico del cisplatino e` determinato dal
suo legame con tutte le basi del DNA, con una preferenza per la
posizione N-7 della guanina e dell`adenosina.
5.2 Proprieta` farmacocinetiche
Dopo somministrazione endovenosa, il cisplatino si distribuisce
rapidaemnte in tutti i tessuti. Dopo dosi da 20 a 120 mg/m quadro,
elavate concentrazioni di platino si riscontrano nel fegato, nella
prostata e nei reni, piu` basse nella vescica, nei muscoli, nei
testicoli, nel pancreas e nella milza, e ancora piu` basse
nell`intestino tenue, nelle ghiandole surrenali, nel cuore, nei
polmoni, nel cervello e nel cervelletto. Due ore dopo la
somministrazione, oltre il 90% del cisplatino plasmatico risulta
legato alle proteine, probabilmente in modo irreversibile.
La parte non legata alle proteine non esplica attivita`
antineoplastica. La farmacocinetica del cisplatino e` di tipo non
lineare. Il cisplatino vienetrasformato in uno o piu` metoboliti
per via non enzimatica. Dopo somministrazione endovenosa in bolo
50-100 mg/m quadro di cisplatino. l`eliminazione plasmatica e`
bifasica. Nell`uomo sono state iportate le seguenti emivite:
1/2 (distribuzione): 10-60 minuti;
1/2 (terminale): circa 2-5 giorni.
L`elevato legame proteico del contenuto totale di paltino da`
luogo a una fase escretoria prolungata o incompleta, con una
eliminazione urinaria cumulativa che ammonta, dopo 84-120 ore, al
24-45% della dose somministrata. In caso di infusione prolungata,
la quota eliminata per via renale e` maggiore. l`eliminazione per
via feale e` minima, e piccole quanita` di platino si possono
riscontrare nella colecisti e nel colon. L`emivita plasmatica
aumenta in caso di disfunzione renale, e in teoria puo` aumentare
anche in presenza di ascite, a causa dell`elevata proporzione di
cisplatino legato alle proteine.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicita` cronica:
Nei modelli di tossicita` cornica sono stati osservati danno
renale, depressione midollare, disturbi gastrointestnali e
ototossicita`.
Muutagenicita` e cancerogenicita
`:
Il cisplatino e` risultato mutageno in numerosi test in vitro e in
vivo (testsu sistemi batterici e alterazioni cromosomiche in
cellule animali e colture di tessuti). Studi a lungo termine in
topi e ratti hanno dimostrato gli effetti carcerogeni del
cisplatino.
Tossicita` riproduttiva:
Fertilita
`:
l`inibizione delle gonadi, con conseguente amenorrea o
azoospermia, puo` essere irreversibile e causare sterilita`
definitiva. Studi su ratti hanno dimistrato che la somministazione
durante la gravidanza provoca tumori nella parte adulta.
Gravidanza e allattamento: il cisplatino e` embriotossico e
teratogeno nei topi e nei ratti, e in entrambe le specie sono
state segnalate mslformazioni. Il cisplatino e` stato riscontrato
nel latte.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio cloruro
Acido cloridrico diluito 10%
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 Incompatibilita`
Il cisplatino reagisce con l`alluminio dando luogo a un
precipitato nero di platino. Pertanto, deve essere evitato
qualsiasi dispositivo contenente alluminio (set di infusione
endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) che possa venire a contatto
con il cisplatino.
Questo farmaco non deve essere miscelato con altri prodotti
medicinali, tranne che cn le soluzioni al paragrafo 606.
Il concentrato di cispaltino 1 mg/mL non deve essere diluito con
coluzioni costituite solo da glucosio al 5% o solo da mannitolo al
5%, ma esclusivamente con miscele di questi composti anche sodio
cloruro, come specificato al paragrafo 6.6. ("Istruzioni per
l`impiego, la manipolazione e lo smaltimento").
Gli antiossidanti, (quali ad esempio sodio metabiosolfito), i
bicarbonati (sodio bicarbonato), i solfati, il fluorouracile e il
paclitaxel possono inattivare il cisplatino nei set infusione.
6.3 Periodo si validita`
Due anni
Dopo diluizione (vedi paragrafi 6.6. "Istruzioni per l`impiego ,
la manipolazione e lo smaltimento" e 6.4. "Speciali precauzioni
per la conservazione"): 48 ore a temperatura compresa tra 2 e 8
gradi C.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservre a temperatura superiore ai 25 gradi C. Non
refrigerare o congelare. tenere il flaconcino nell`imballaggio
esterno.
Dopo diluizione (vedi paragrafo 6.6. "Istruzioni per l`impiego, la
manipolazione e la smaltimento"):
La stabilita` chimica e fisica del prodotto diluito e` stata
dimostrata per 24 ore a 25 gradi C per soluzioni aventi una
concentrazione inale di cisplatino pari a 0.1 mg/mL, dopo
diluizione del cisplatino concentrato 1 mg/mL con una delle
seguenti soluzioni:
- soluzione di sodo cloruro allo 0.9%;
- miscela di soluzione di sodio cloruro allo 0.9% e di solusione
glucosata al 5% (
1:
1);
- miscela di soluzione di sodio cloruro allo 0.9% e di soluzione
di mannitolo al 5% (
1:
1).
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere
utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, va tenuto
presente che i tempi e le condizioni di conservazione del prodotto
diluita prima dell`utilizzo sono sotto la responsabilita`
dell`utilizzatore e non devono superare le 24 ore a 2-8 gardi C, a
meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche
controllate e convalidate.
In tali condizioni, il prodotto si e` dimostrato stabile per 48
ore a temperatura compresa tra 2 e 8 gradi C.
6.5 Natura e contenuto della contenitore
Flaconcino di vetro ambrato di tipo I (100 ml) con tappo di gomma
clorobutilica e ghiera di alluminio.
Confezione contenente 1 flaconcino da 100 ml di concentrato per
soluzione per infusione.
6.6 Istruzioni per l`impiego e la manipolazione e per lo
smaltimento
Cisplatino Segix 1 mg/ml e` un concentrato per soluzione per
infusione che deve essere diluito prima dell`uso. Nella
preparazione della soluzione per infusione deve essere evitato il
contatto del cispaltino con qualsiasi dispositivo che contenga
alluminio (set per infusione endovenosa, aghi, cateteri e
siringhe) (vedi paragrafo 6.
2:
"incompatibilita`").
La preparazioen della soluzione per infuzione deve avvenire in
condizioni asettiche. Per diluire il concentrato deve essere
utilizzata una delle seguenti soluzioni:
- soluzione di cloruro di sodio allo 0.9%:
- miscela di soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% e soluzioni
di glucosio al 5% (
1:
1) (che porta alle seguenti concentrazioni
finali: 0.45% di cloruro di sodio e 2.5% di glucosio).
Qualora risultasse impossibile eseguire l`idratazione prima del
trattamento con cisplatino, il concentrato puo` essere diluito
con:
- miscela di soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% e soluzione
di mannitolo al 5% (
1:
1) (che porta alle seguenti concentrazioni
finali: 0.45% di cloruro di sodio e 2.5% di mannitolo).
Preparazione della soluzione per infusi di cisplatino:
La quantita` (dose) di cisplatino 1 mg/mL concentrato per
soluzione per infusione, calcolata secondo le istruzioni di cui al
paragrafo 4.2. ("posologia e metodo di somministrazione"), deve
essere diluita in 1-2 L di una delle soluzioni sopra descritte.
La soluzione diliita deve essere somministrata esclusivamente per
infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.
2:
"Posologia e metodo di
somministrazione").
Devono essere usate solo le soluzioni limpide e incolori, che non
contengono particelle visibili.
Esclusivamente monouso.
Con tutti gli agenti citotossici, il cisplatino deve essere
manipolato con estrema cautela, indossando guanti, mascherina e
indumenti protettivi. Se possibile, il cisplatino deve essere
manipolato sotto cappa. Il contatto con la cute e/o con le mucose
deve essere evitato. Il personale ospedaliero in stato di
gravidanza non deve lavorare con cisplatino.
Contatto con la cute: lavorare abbondantemente con acqua.
Applicare un unguento in caso di sensazione di bruciore
transitoria (N.B.: alcuni soggetti sono sensibili al platino e
potrebbero presentare una reazione cutanea).
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformita` ai requisiti di
leggi locali.
7. TITOLATE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
SEGIX Italia S.r.L.
Via del Mare, 36
00040 Pomezia (RM)
8. NUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
Flaconcino da 100 mL - AIC 033346040/M
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE
Settembre 2004
10. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO