CISPLATINOSEGIX
SEGIX ITALIA SpaPRINCIPIO ATTIVO:
1 ml contiene: cisplatino 0,5 mg (in base alla Farmacopea Europea).
ECCIPIENTI:
Sodio cloruro Ph. Eur., acqua per preparazioni iniettabili Ph. Eur.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico.
INDICAZIONI:
Neoplasie maligne estese o metastatizzate, come monoterapia o in terapia stan-dardizzata con chemioterapici: cancro del testicolo (polichemioterapia palliativa e curativa),
dell`ovaio (stadi III e IV), e carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (terapia pallia-tiva).
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato nei pazienti con: precedenti anamnestici di reazioni aller-giche al Cisplatino o ad altri composti contenenti platino, disfunzione renale, disidratazione (al fine di evitare gravi danni renali sono necessarie sia la pre- che la post-idratazione), depressio-ne midollare, disturbi dell`udito, gravidanza ed allattamento: costituiscono tassative controindicazioni, neuropatia indotta dal Cisplatino.
EFFETTI INDESIDERATI:
Le reazioni avverse sono dose-dipendenti e possono essere cumulative. Ne-frotossicita
`:
dopo una singola somministrazione di dosi intermedie (20 mg/m
2 - < 50mg/m2)
si puo` osservare una disfunzione renale lieve e reversibile, e in rari casi una microematuria.Dopo somministrazione di una singola dose elevata (50-120 mg/m
2) o dopo ripetute somministrazioni giornaliere di Cisplatino, e` possibile la comparsa di insufficienza renale associata a ne-crosi tubulare, che si manifesta con anuria ed uremia. L`insufficienza renale puo` essere
irreversibile. La nefrotossicita` e` cumulativa e puo` manifestarsi da 2 - 3 giorni a 2 settimanedopo la prima dose di Cisplatino. I livelli sierici di creatinina e di azotemia possono aumentare, ma il rischio di nefrotossicita` diminuisce quando si provvede alla diuresi forzata mediante idra-tazione prima e dopo somministrazione del Cisplatino. In caso di idratazione insufficiente, la nefrotossicita` si e` manifestata nel 28-36% dei pazienti trattati con un`unica dose di 50 mg/m2 diCisplatino. Depressione midollare: sono state osservate leucopenia, trombocitopenia ed anemia, dose-dipendenti, cumulative e solitamente reversibili. E` stata osservata anche anemiaemolitica positiva di Coombs, reversibile dopo la sospensione del Cisplatino. Dopo alti dosaggi di Cisplatino puo` presentarsi una grave depressione midollare (con agranulocitosi e/o anemiaplastica). Una marcata riduzione del numero dei leucociti (<1,5 x 10
9/L nel 5% dei pazienti) si
osserva spesso dopo circa 14 giorni di trattamento; dopo circa 21 giorni si assiste ad una di-minuzione del numero di piastrine (<50x10
9/L in meno del 10% dei pazienti): il tempo di recupero e` di circa 39 giorni. Sono stati segnalati anche casi di emolisi forse indotta dal Cisplatino.Tossicita` gastrointestinale: frequentemente si osservano anoressia, perdita del gusto, nausea
e vomito, dolori addominali e diarrea 1-4 ore dopo la somministrazione del farmaco. Nella mag-gior parte dei pazienti questi sintomi regrediscono dopo 24 ore. I liquidi perduti con il vomito e la diarrea devono essere ripristinati. Nausea ed anoressia di minore intensita` possono persiste-re fino a sette giorni dopo il trattamento. Puo` essere efficace una profilassi antiemetica. La comparsa di infiammazioni della mucosa orale e` rara. Ototossicita
`:
e` stata dimostrata medianteesami audiometrici in circa il 30% dei pazienti trattati con 50 mg/m
2 di Cisplatino; e` cumulativa,
puo` essere irreversibile e talvolta e` limitata ad un orecchio. L`ototossicita` si manifesta con tin-nito e/o perdita dell`udito per le frequenze piu` alte (4.000 - 8.000 Hz). La perdita dell`udito per
le frequenze comprese tra 250 e 2.000 Hz (la normale gamma di ascolto) si osserva nel 10 -15% dei pazienti. La perdita della capacita` di percepire una normale conversazione e` rara. Si possono anche presentare perdita dell`udito e tossicita` vestibolare associate a vertigini. In casodi irradiazione cranica precedente o concomitante, il rischio di perdita dell`udito aumenta. E` necessario un frequente monitoraggio dell`udito mediante controlli audiometrici. L`ototossicita`puo` essere grave nei bambini. Prima della somministrazione del Cisplatino vanno effettuati controlli audiometrici. Tossicita` oculare: la perdita della vista e` rara nel corso di regimi combinaticomprendenti il Cisplatino. Occasionalmente e` stato osservato edema della pupilla con disturbi visivi, reversibili dopo l`interruzione del trattamento. E` stato segnalato un solo caso di neuriteretrobulbare unilaterale, con perdita dell`acutezza visiva, dopo polichemioterapia seguita da trattamento con Cisplatino. Neurotossicita
`:
la neurotossicita` del Cisplatino e` caratterizzata da neu-ropatia periferica (di solito bilaterale e sensoriale), raramente perdita del gusto, della sensibilita` tattile o della vista, neurite retrobulbare e disturbi cerebrali (stato confusionale, dizione difettosa,singoli casi di cecita` corticale, perdita della memoria, paralisi). Sono stati osservati segni di Lhermitte, neuropatia del sistema autonomo e mielopatia del midollo spinale; perdita delle fun-zioni cerebrali vitali (singole segnalazioni di: complicazioni cerebrovascolari acute, arterite cerebrale, occlusione della carotide, encefalopatia). Se si verifica uno di questi eventi, lasomministrazione deve essere sospesa immediatamente. La neurotossicita` del Cisplatino puo` essere reversibile; e` irreversibile nel 30-50% dei pazienti, anche dopo sospensione del tratta-mento. Segni di neurotossicita` possono presentarsi dopo la prima dose o dopo trattamento prolungato. Iperuricemia: puo` presentarsi senza sintomi o con attacchi di gotta. E` stata segnalatanel 25-30% dei pazienti in associazione a nefrotossicita`. Ipercolesterolemia (raramente), insufficiente secrezione di ADH (in singoli casi), aumento dell`amilasi sierica (raramente), microan-giopatia trombotica associata a sindrome emolitico-uremica (in singoli casi). Elettroliti plasmatici: la comparsa di ipomagnesiemia, ipocalcemia, iponatriemia, ipofosfatemia, ipoka-liemia con crampi muscolari e/o alterazioni del tracciato ECG e` rara e risulta da una diminuzione del riassorbimento tubulare di questi cationi, conseguente al danno che il Cisplatino causa acarico dei tubuli renali. Reazioni allergiche: le reazioni anafilattiche sono rare e possono includere esantema, orticaria, eritema, prurito, raramente ipotensione, tachicardia, dispnea, bronco-spasmo, edema facciale e febbre. Puo` rendersi necessario un trattamento con antistaminici, epinefrina (adrenalina) e steroidi. Fegato: rara e reversibile e` la comparsa di disfunzione epaticacon aumento delle transaminasi sieriche. Livelli ridotti di albumina, osservati raramente, potrebbero essere correlati al trattamento con Cisplatino. Cuore: rare le aritmie e le alterazionidell`ECG; bradicardia, tachicardia. Rari casi di arresto cardiaco si sono osservati in caso di associazione con citostatici. Gengive: sono stati osservati depositi metallici nelle gengive. Altri:dopo somministrazione endovenosa, possono presentarsi, in sede di iniezione, edema e dolore, eritema, ulcerazione cutanea e flebite. E` possibile la comparsa di alopecia, irregolarita` dellaspermatogenesi e dell`ovulazione e ginecomastia dolorosa. Lo sviluppo di leucemia secondaria non-linfatica e` stato correlato al Cisplatino. Esistono segnalazioni isolate che mettono in rela-zione alcuni fenomeni vascolari (ischemia cerebrale o coronarica, disturbi della circolazione periferica simili alla sindrome di Raynaud) con schemi chemioterapici comprendenti il Cisplatino.Sulla base del meccanismo d`azione del Cisplatino, la sua cancerogenicita` e` teoricamente possibile, ma non e` stata provata. Sistema immunitario: e` stata osservata immunosoppressione.Valori di laboratorio: i livelli di BUN, di creatinina sierica e di acido urico possono aumentare, mentre la clearance della creatinina e i livelli di calcio, fosfato e potassio possono diminuire.Sono stati riscontrati occasionali aumenti della concentrazione del ferro.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Il Cisplatino Segix deve essere somministrato esclusivamente sotto lasorveglianza di un medico qualificato, che abbia esperienza nell`uso degli agenti chemioterapici. E` stato dimostrato che il Cisplatino presenta oto-, nefro- e neurotossicita` cumulative. L`usocontemporaneo di medicinali oto-, nefro- e neurotossici puo` potenziare la tossicita` del Cisplatino. La nefrotossicita` puo` essere evitata mantenendo un`adeguata idratazione prima, durante edopo l`infusione endovenosa. La funzionalita` renale, epatica ed emopoietica nonche` gli elettroliti sierici, vanno controllati prima, durante e dopo ogni ciclo di trattamento, mentre le conte ematologiche (globuli rossi, leucociti, piastrine) e le concentrazioni di Ca++, Na+, K+, Mg++, vannocontrollati ad intervalli settimanali durante il trattamento. Ad intervalli regolari, e almeno prima
di ogni ciclo terapeutico, vanno effettuati gli esami audiometrici. La ripetizione del ciclo di trattamento deve essere rinviata fino a quando la funzione renale (creatininemia minore o uguale a130 umol/L o 1,5 mg/dl e azotemia <25 mg/dl) o eventuali bassi livelli di leucociti (<4000/ul
o <4,0 x 10 9/L) o piastrine (<100.000/ul o <100 x 109/L) non siano tornati a valori normali e l`audiogramma rientri nei limiti di normalita`. Si consiglia cautela con i pazienti che presentanouna neuropatia periferica non indotta dal Cisplatino. E` necessario prestare particolare attenzione ai pazienti che presentano infezioni batteriche o virali acute. In caso di stravaso: sospendere immediatamente l`infusione; lasciare l`ago in sito, aspirare dal tessuto il liquido fuoriuscito edirrigare con cloruro di sodio (se si stava somministrando una soluzione ad alta concentrazione).
Il Cisplatino reagisce con l`alluminio metallico formando un precipitato nero di platino. Evitarel`uso di qualsiasi set di perfusione, ago, catetere o siringa contenti alluminio. La soluzione per l`infusione non deve essere miscelata con altri medicinali o additivi. La penicillamina o altri agenti chelanti possono ridurre l`efficacia del Cisplatino.
USO IN GRAVIDANZA:
Non deve essere somministrato in gravidanza o durante l`allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il Cisplatino ha effetti negativi in tutte le fasi della riprodu-zione. Durante la terapia con Cisplatino e almeno per i 6 mesi successivi occorre adottare adeguate misure contraccettive al fine di evitare il concepimento e/o la procreazione; cio` vale per i pazienti sia di sesso maschile che femminile. Se i pazienti desiderano avere figli dopo la finedel trattamento con Cisplatino, si consiglia di sottoporsi ad un`indagine genetica. Esistendo la
possibilita` di sterilita` irreversibile come conseguenza al trattamento con il Cisplatino, gli uominiche intendessero in futuro diventare padri dovrebbero farsi consigliare su un`eventuale crioconservazione dello sperma, prima dell`inizio della terapia.
EFFETTI SULLA GUIDA E USO DI MACCHINARI:
La capacita` di guidare e di utilizzare macchinari puo` venire compromessa, data la natura degli effetti collaterali (in particolare a carico del SNC e delle facolta` sensoriali).
INTERAZIONI:
Sono stati segnalati casi di nefrotossicita` indotta da Cisplatino associato a terapie anti-ipertensive a base di furosemide, idralazina, diazossido e propranololo. Puo` interagire conl`alluminio. Il Cisplatino puo` ridurre l`assorbimento della fenitoina, causando una diminuzione
della sua attivita` antiepilettica. La somministrazione in associazione a farmaci mielosoppressivio a radioterapia, puo` potenziare gli effetti mielosoppressivi del Cisplatino. La somministrazione contemporanea di medicinali nefrotossici (cefalosporine, aminoglicosidi) o ototossici (aminoglicosidi) potenzia l`effetto tossico del Cisplatino su tali organi. Durante o dopo il trattamentocon Cisplatino si consiglia cautela nell`uso di sostanze ad eliminazione prevalentemente renale,
come ad esempio agenti citostatici, quali la bleomicina e il metotrexato, in quanto e` possibileuna riduzione dell`eliminazione renale. In uno studio randomizzato in pazienti con carcinoma ovarico avanzato, la risposta alla terapia risultava negativamente influenzata dalla contemporanea somministrazione di piridossina ed exametilmelamina. In caso di somministrazione contemporanea di ifosfamide e` stato segnalato un aumento dell`escrezione proteica. Lasomministrazione contemporanea di farmaci, che influiscono sulla capacita` uditiva, puo` intensificare i disturbi a carico dell`udito indotti dal Cisplatino. La diuresi forzata non deve essere ot-tenuta utilizzando diuretici dell`ansa, in quanto esiste la possibilita` di danni ai tubuli renali e di ototossicita`. Fanno eccezione i pazienti cui vengono somministrate dosi di Cisplatino superiori a 60 mg/m2 e che hanno una diuresi inferiore a 1000 ml ogni 24 ore. Se il Cisplatino vienesomministrato in associazione ad allopurinolo, colchicina, probenecid o sulfinpirazone, potrebbe rendersi necessario adattare la posologia di queste sostanze in quanto il Cisplatino provocaun aumento dei livelli di acido urico. La somministrazione contemporanea di antistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazina, tioxantene o trimetobenzamide puo` mascherare i sintomi di ototossicita` (ad es. vertigini e tinnito). Vaccini virali vivi non devono essere somministrati nei tre mesi successivi alla fine del trattamento con il Cisplatino. E` stato segna-lato che qualora l`infusione di Paclitaxel venga preceduta dal trattamento con Cisplatino, la clearance del Paclitaxel viene ridotta del 70-75%. Sono stati descritti alcuni casi di riduzione deilivelli di litio dopo il trattamento con Cisplatino (in associazione con bleomicina ed etoposide). Si raccomanda pertanto di monitorare i livelli sierici di litio.
POSOLOGIA:
Il Cisplatino Segix e` una soluzione acquosa isotonica per uso esclusivamente endovenoso. Essa va diluita in soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio, oppure in soluzione al 5%di glucosio con 0,45% di cloruro di sodio. Nel caso in cui l`idratazione non fosse stata efficace,
deve invece essere utilizzata una soluzione al 5% di mannitolo con lo 0,45% di cloruro di sodio. Per mantenere stabile la soluzione di Cisplatino e` necessaria una minima concentrazione di ionicloruro. La soluzione non diluita non puo` essere somministrata per via endovenosa. A
DULTI E BAMBINI:
la dose dipende dalla malattia, dall`effetto terapeutico atteso, dalla risposta individuale e dall`impiego contemporaneo di altri agenti chemioterapici. Le istruzioni generali relative allaposologia sono valide per la maggior parte degli adulti e dei bambini. Deve essere somministrato in dose singola tramite infusione e.v. della durata di 6-8 ore. Il dosaggio consigliato per adulti e bambini e` di 50-120 mg/m2 in singola dose e.v. ogni 3-4 settimane, o di 15-20 mg/m2 e.v. algiorno per 5 giorni ogni 3-4 settimane. Se il medicinale viene assunto in combinazione con altri
agenti chemioterapici, il dosaggio deve essere adattato. La dose usuale e` di almeno 20 mg/m2 ogni 3-4 settimane. Il dosaggio va ridotto nei pazienti con insufficienza renale o ipofunzionalita`midollare. E` necessario assicurare un`adeguata idratazione nelle 2-12 ore prima della somministrazione del Cisplatino, e per almeno sei ore dopo la stessa. L`idratazione pre-trattamento e`necessaria allo scopo di indurre la diuresi durante e dopo la somministrazione di Cisplatino. L`idratazione si ottiene somministrando 100-200 ml/ora di soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o di soluzione di glucosio al 5% in cloruro di sodio allo 0,45% per un periodo di 2-12 ore.Dopo il trattamento l`idratazione endovenosa deve essere continuata allo scopo di somministrare altri 2 litri di soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio, o allo 0,45% di cloruro di sodio con il 5% di glucosio, ad una velocita` compresa tra 100 e 200 ml/ora e per un periodo di 6-12 ore. Sedopo l`idratazione la diuresi e` inferiore a 100-200 ml/ora, puo` rendersi necessaria la diuresi forzata. Questa viene ottenuta con la somministrazione e.v. di 37,5 g di mannitolo in soluzione al 10% (375 ml di mannitolo al 10%); in alternativa, se la funzione renale e` normale, si puo` som-ministrare un diuretico. La somministrazione del mannitolo (o di un diuretico) e` necessaria anche qualora venga somministrata una dose di Cisplatino superiore a 60 mg/m 2 di superficie corporea. Nelle 24 ore successive all`infusione di Cisplatino il paziente deve bere grandi quantita`di liquidi per assicurare un`adeguata diuresi.
SOVRADOSAGGIO:
In caso di sovradosaggio si puo` prevedere il verificarsi degli effetti tossici di seguito menzionati, ma con intensita` molto maggiore. Un`adeguata idratazione e la diuresi osmotica possono contribuire a ridurre la tossicita` del Cisplatino, se somministrate subito dopo ilsovradosaggio. In caso di sovradosaggio (200 mg/m
2) si puo` osservare un`influenza diretta sul
centro della respirazione, associata ad irregolarita` respiratorie potenzialmente letali e ad alterazioni dell`equilibrio acido-basico dovute al superamento della barriera ematoencefalica.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare: conservare a temperatura ambiente (non su-periore a 25-oC). Proteggere dalla luce (conservare nella scatola). Non congelare