CISPLATINOPHARMACIA
PHARMACIA & UPJOHN SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Cisplatino.
ECCIPIENTI:
Sodio cloruro, mannitolo, acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico-composti del platino.
INDICAZIONI:
Somministrato come farmaco singolo o in associazione ad altri chemioterapici, e`indicato per il trattamento di: carcinoma germinale metastatico-non-seminoma; carcinoma
avanzato e refrattario dell`ovaio; carcinoma avanzato e refrettario della vescica; carcinoma epi-dermoide della testa e del collo.
CONTROINDICAZIONI:
Controindicato nei pazienti con disfunzioni renali, disturbi dell`udito, de-pressione del midollo osseo, durante la gravidanza o l`allattamento, o nei pazienti con anamnesi di ipersensibilita` al cisplatino o ad altri composti contenenti platino.
EFFETTI INDESIDERATI:
Nausea marcata e vomito generalmente iniziano entro 1-4 ore dal trattamentoe possono perdurare per una settimana. Questo puo` rendere necessaria la sospensione del trattamento. La nefrotossicita` e` cumulativa e correlata alla dose ed e` l`effetto tossico piu` limitanteper il paziente. La tossicita` renale tende a essere piu` persistente e grave con il ripetersi dei cicli di trattamento fino a diventare irreversibile. Puo` verificarsi una lieve tossicita` a livello del midolloosseo, provocando sia leucopenia che trombocitopenia e, in seguito, anemia. Questi effetti sono solitamente reversibili dopo l`interruzione del trattamento. Reazioni di tipo anafilattico sonostate riportate in pazienti precedentemente sottoposti a trattamento con il cisplatino. Tali reazioni consistono principalmente in edema facciale, broncospasmo, tachicardia, eruzioni cuta-nee e ipotensione. Le reazioni si manifestano solitamente entro pochi minuti dalla somministrazione del farmaco e possono essere controllate con la somministrazione E.V. diadrenalina, corticosteroidi e/o antistaminici. Nel 10-30% dei pazienti, si possono verificare tinnito e/o perdita dell`udito alle alte frequenze (>4000 Hz). La perdita dell`udito puo` essere uni-laterale o bilaterale. Anche l`ototossicita` e` dose correlata e cumulativa e puo` essere piu` grave nei bambini. La funzionalita` uditiva deve essere tenuta sotto stretto controllo durante il tratta-mento. Si possono verificare, oltre che ipofosfatemia, casi di ipomagnesiemia e ipocalcemia, che si manifestano con irritazione muscolare e crampi, cloni, tremori, spasmo carpopedale e/o tetano. Quale aspetto della nefrotossicita` si puo` manifestare iperuricemia, particolarmente a dosi superiori a 50 mg/m2. Il picco dei livelli ematici viene raggiunto 3-5 giorni dopo la sommi-nistrazione del farmaco. E` possibile somministrare allopurinolo per ridurre i livelli sierici di acido urico. Neuropatie periferiche, che si manifestano come parestesia, areflessia e perdita dellapropriocezione e della sensazione vibratoria si possono verificare, specialmente se il cisplatino viene somministrato a dosi piu` elevate o piu` frequentemente di quanto non sia consigliato. Laneuropatia puo` insorgere o progredire anche dopo l`interruzione del trattamento. Queste neuropatie costituiscono un fattore dose limitante e possono essere irreversibili. La tossicita` a livellodella retina si manifesta con visione offuscata ed alterazione della percezione dei colori. Sono stati riportati casi di nevrite ottica in seguito a somministrazione di cisplatino. Altre tossicita
`:
siapure raramente, sono stati riportati casi di tossicita` vascolare con la somministrazione di cisplatino in associazione ad altri farmaci antineoplastici. Le manifestazioni osservate sono ete-rogenee includendo, tra l`altro, infarto miocardio, ictus, arterite cerebrale e sindrome emoliticouremica. Infine, la somministrazione accidentale di cisplatino nei tessuti perivascolari puo` darluogo a reazioni locali di entita` variabile, dipendenti dalla concentrazione del farmaco, che possono esitare in cellulite, fibrosi e necrosi.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Deve essere somministrato sotto controllo medico specialistico, esclu-sivamente in centri specializzati e opportunamente attrezzati. Al fine di minimizzare il rischio di
nefrotossicita`, si consiglia di idratare il paziente prima, durante e dopo il trattamento con il ci-splatino. Prima del trattamento iniziale e quindi dopo le dosi successive, si consiglia di tenere sotto controllo i seguenti parametri: funzionalita` renale, incluso il volume di filtrazione glomeru-lare; azoto ureico ematico; creatinina sierica e clearance della creatinina; acido urico; elettroliti per evidenziare eventuale ipomagnesiemia, ipocalcemia o ipofosfatemia; funzionalita` uditiva;globuli rossi, globuli bianchi e piastrine; funzionalita` epatica e condizioni neurologiche. Si consiglia di tenere sotto stretto controllo i pazienti in trattamento con il cisplatino per la possibilita`che si verifichino reazioni di tipo anafilattoide; i mezzi ed i farmaci necessari al trattamento di tali reazioni devono essere sempre immediatamente disponibili.
AVVERTENZE SPECIALI:
NEFROTOSSICITA`. L`insufficienza renale relativa alla dose totale e correlata alladose singola, costituisce la principale limitazione di dosaggio del cisplatino. Le modificazioni
piu` comunemente osservate sono una caduta del volume di filtrazione glomerulare, che provo-ca l`elevazione dei livelli di creatinina sierica e la riduzione dell`effettivo flusso plasmatico a livello renale. L`idratazione pre e post-trattamento puo` ridurre la nefrotossicita`. Prima di iniziareun nuovo ciclo di trattamento, la funzione renale deve essere tornata a valori normali. M
IELOTOSSICITA`. Anche la tossicita` a livello ematico e` correlata alla dose singola e al dosaggio totale. Ilivelli piu` bassi di piastrine e di leucociti circolanti si osservano generalmente dopo 18-23 giorni
(varia da 7,3 a 45). Nella maggior parte dei pazienti il recupero avviene entro il 39-o giorno (variada 13 a 62). Leucopenia e trombocitopenia sono piu` marcate con la somministrazione di dosi superiori a 50 mg/m2. Non devono essere effettuati ulteriori cicli di trattamento con cisplatinofino a che le piastrine non abbiano raggiunto livelli di oltre 100.000/mm
3 e i globuli bianchi, livelli
superiori a 4.000/m3. ANEMIA. L`anemia (diminuzione dell`emoglobina superiore a 2 g/100 ml),si verifica in un significativo numero di pazienti, generalmente dopo vari cicli di trattamento. Nei
casi gravi, si possono rendere necessarie trasfusioni di globuli rossi. A seguito della sommini-strazione del cisplatino e` stato segnalato un caso di anemia emolitica con test di Coombs positivo. Ulteriori cicli di trattamento con cisplatino in pazienti con sensibilizzazione a questofarmaco, possono causare aumento dell`emolisi. N
AUSEA E VOMITO. Marcata nausea e vomito siosservano in quasi tutti i pazienti sottoposti al trattamento con il cisplatino e talvolta questi sintomi sono cosi` gravi da dover procedere ad una riduzione del dosaggio o alla sospensione deltrattamento. O
TOTOSSICITA`. L`ototossicita` e` in relazione alla dose totale e si verifica principalmen-te con trattamenti ad alte dosi. Tinnito o riduzione occasionale della capacita` di udire normali
conversazioni, sono sintomi di ototossicita` frequentemente osservati. Il tinnito e` solitamente dinatura transitoria, con una durata che varia da alcune ore ad una settimana, dopo la sospensione del trattamento. La perdita dell`udito puo` essere sia unilaterale che bilaterale ed e` riferitaalle alte frequenze (da 4.000 a 8.000 Hz). La frequenza e la gravita` di questi disturbi dell`udito aumentano con il proseguimento del trattamento e i danni gravi potrebbero essere non reversi-bili. La funzione uditiva deve essere attentamente controllata per evitare questi sintomi di ototossicita`. I POMAGNESIEMIA E IPOCALCEMIA. I casi di ipomagnesiemia sono frequenti eprobabilmente dovuti a danni ai tubuli renali, che provocano una perdita di ioni di magnesio. Si possono verificare casi di ipocalcemia secondaria, con conseguente tetania. E` necessario te-nere sotto controllo gli elettroliti. N
EUROTOSSICITA`. Casi di neuropatia periferica, ipotensione po-sturale, sindromi miasteniche, convulsioni e perdita della vista si possono verificare,
specialmente dopo trattamento prolungato con il cisplatino. Si raccomanda l`interruzione deltrattamento, nel caso si dovessero manifestare questi sintomi. R
EAZIONI DI TIPO ANAFILATTICO. Re-azioni di tipo anafilattico, conseguenti alla terapia con il cisplatino, si sono verificate occasionalmente. I pazienti con anamnesi di atopia familiare sono particolarmente esposti al rischioche tali reazioni si manifestino. Per la possibile insorgenza di fenomeni di ototossicita` e neurotossicita`, e` consigliabile evitare la guida di autoveicoli durante i cicli di terapia con il cisplatino.U
SO IN CASO DI GRAVIDANZA E DI ALLATTAMENTO. Il cisplatino ha dimostrato di essere mutageniconelle colture batteriche e produce alterazioni cromosomiche nelle colture tissutali di cellule animali. Nei topi, il cisplatino ha azione teratogena ed embriotossica; pertanto, non e` raccoman-data la somministrazione di questo prodotto in donne gravide. Le donne in eta` fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive e la somministrazione del cisplatino va effettuata solonei casi in cui i potenziali benefici superino i rischi di tale terapia. Nel caso di pazienti che restino gravide durante la terapia con il cispaltino, esse dovranno essere informate dei rischi per il feto.Non e` noto se il cisplatino venga escreto nel latte materno. Tuttavia, a causa del potenziale rischio per il neonato, si raccomanda di interrompere l`allattamento durante la terapia con il far-maco.
INTERAZIONI:
Farmaci potenzialmente nefrotossici o ototossici, quali gli antibiotici amminoglico-sidici o i diuretici dell`ansa, possono aggravare gli effetti nefrotossici ed ototossici del cisplatino. Il cisplatino interagisce con l`alluminio, formando un precipitato nero. Aghi, siringhe, cateterio set per somministrazione E.V. che contengano alluminio, non devono essere utilizzati per la somministrazione del cisplatino.
POSOLOGIA:
MONOTERAPIA PER ADULTI E BAMBINI. La posologia consigliata e
`:
50-100 mg/m 2, insingola infusione endovenosa della durata di 6-8 ore, ogni 3-4 settimane; oppure, infusione lenta endovenosa di 15-20 mg/m2 per 5 giorni, ogni 3-4 settimane. Il dosaggio deve essere ridottonei pazienti con depressione midollare. Non contiene agenti batteriostatici. Per ridurre i rischi di contaminazioni microbiologiche si raccomanda che ulteriori diluizioni vengano effettuate imme-diatamente prima dell`uso e che, dopo la preparazione della soluzione, si inizi l`infusione non appena possibile. L`infusione deve essere completata entro 24 ore dalla preparazione della so-luzione e i residui devono essere eliminati. T
ERAPIA IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI FARMACI. Viene co-munemente utilizzato in associazione con i seguenti agenti citotossici: per il trattamento dei
tumori ai testicoli: vinblastina, bleomicina, actinomicina D; per il trattamento dei tumori dell`ova-io: ciclofosfamide, doxorubicina (adriamicina), esametilmelamina, fluorouracile; per il trattamento dei tumori alla testa e al collo: bleomicina, metotrexato. T RATTAMENTO SUCCESSIVO CON CISPLATINO. La successiva dose di cisplatino non deve essere somministrata fino a quando: ilvalore della creatinina sierica non sia inferiore a 140 umol/L e/o il valore dell`azotemia non sia
inferiore a 9 mmol/L e gli elementi corpuscolari del sangue non siano ad un livello accettabile(piastrine almeno 100.000/mm
3, globuli bianchi almeno 4.000/mm3). Prima di iniziare il trattamento, e` consigliabile effettuare un audiogramma e sottoporre il paziente a periodici controlliper diagnosticare un eventuale deterioramento dell`udito. A
LTERAZIONI DELLA FUNZIONALITA` EPATICA. Gli studi clinici condotti nell`uomo hanno indicato un forte assorbimento di cisplatino a livelloepatico. Sono stati riportati elevati livelli di AST e di fosfatasi alcalina, con manifestazioni cliniche di tossicita` epatica. Il cisplatino deve essere somministrato con cautela a pazienti conanamnesi di disfunzioni epatiche. A
LTERAZIONI DELLA FUNZIONALITA` RENALE. Il cisplatino viene for-temente assorbito a livello renale e determina nefrotossicita` correlata alla dose e cumulativa. Il
farmaco viene escreto principalmente nelle urine. L`emivita plasmatica del cisplatino e` prolun-gata ed i livelli plasmatici sono fortemente elevati in caso di insufficienza renale. Il farmaco deve essere somministrato con cautela a pazienti con anamnesi di insufficienza renale. E` controin-dicato in pazienti con livelli di creatinina superiori a 200 umol/L. Non e` consigliato ripetere il trattamento fino a che i livelli di creatinina sierica non siano scesi al di sotto di 140 umol/L e/oi livelli ematici di azotemia non siano inferiori a 9 mmol/L. Si consiglia di idratare adeguatamente il paziente prima e per le 24 ore successive alla somministrazione del cisplatino, per assicurareuna buona minzione e minimizzare la nefrotossicita`. a) Pretrattamento: il paziente puo` essere idratato con una infusione intravenosa di 2 litri di glucosio al 5% in soluzione salina da 1/2 a1/3 Normale, per 2-4 ore. b) Somministrazione: puo` venire diluito in 1 litro di soluzione salina Normale e somministrato per infusione per il periodo di tempo desiderato. c) Post-trattamento:e` importante mantenere un adeguato livello di idratazione e di minzione per 24 ore dopo l`infusione.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Deve essere maneggiato da personale addestrato, in un`areaappositamente designata (preferibilmente in una cappa a flusso laminare adeguata per trattare
composti citotossici). Il personale dovra` indossare guanti di protezione e in caso di contattoaccidentale della soluzione con pelle o mucose, l`area interessata deve essere immediatamente lavata con abbondante acqua e sapone. Si raccomanda l`uso di siringhe Luer-Lock. E` preferi-bile utilizzare aghi a foro largo per minimizzare la pressione e la possibile formazione di aerosol. Gli oggetti utilizzati per la preparazione di soluzioni di Cisplatino o adibiti alla raccolta di rifiuticorporei devono essere eliminati in sacchetti di politene con doppia chiusura ed inceneriti a 1100-oC. PROCEDURA DA SEGUIRE IN CASO DI VERSAMENTO DELLA SOLUZIONE. In caso di versamentodella soluzione, e` necessario limitare l`accesso nell`area interessata. Il personale dovra` indossare due paia di guanti (gomma latex), una maschera respiratoria, un camice di protezione edocchiali di sicurezza. Limitare lo spargimento della soluzione rovesciata utilizzando materiale assorbente, ad esempio carta, segatura o ghiaia assorbente (per animali). E` possibile utilizzareanche ipoclorito di sodio al 5%. Il materiale assorbente utilizzato ed eventuali altri scarti devono essere raccolti, messi in contenitori di plastica, sigillati ed etichettati in maniera appropriata. Irifiuti citotossici devono essere considerati pericolosi o tossici e muniti di etichetta riportante in modo chiaro la seguente dicitura: "rifiuti citotossici da incenerire a 1100-oC". I rifiuti devono es-sere inceneriti a 1100-oC per almeno 1 secondo. Ripulire l`area dove si e` verificato il versamento con abbondante acqua.
SOVRADOSAGGIO:
Si raccomanda un trattamento sintomatico.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Deve essere conservato a temperatura compresa fra+15-o e +25-oC. A temperature basse si formano cristalli. Proteggere dalla luce.
STABILITA`:
Il prodotto non contiene conservanti o agenti batteriostatici. I flaconi devono esserepercio` utilizzati una sola volta e gli eventuali residui di prodotto eliminati dopo l`uso.