CILFERONA
JANSSEN CILAG SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Interferon alfa naturale da leucociti umani normali.
ECCIPIENTI:
Cloruro di sodio, cloruro di potassio, fosfato di potassio monobasico, fosfato di so-dio bibasico dodecaidrato, acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastici - immunomodulatori - citochine.
INDICAZIONI:
Trattamento di: neoplasie del sistema linfatico ed emopoietico: leucemia a cellulecapellute (Tricoleucemia); mieloma multiplo: terapia di mantenimento per i pazienti in remissione obbiettiva della malattia dopo trattamento di induzione; linfoma non Hodgkin: nel linfomafollicolare ad elevata massa neoplastica come integrazione della chemioterapia con doxorubicina, ciclofosfamide, teniposide e prednisolone; micosi fungoide; leucemia mieloide cronicaNeoplasie solide: sarcoma di Kaposi nei pazienti affetti da AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita) senza storia di infezioni opportunistiche; sensibile giovamento e` stato riscontratoin una parte di pazienti affetti da carcinoma renale e melanoma maligno. Malattie virali: epatite
B:
trattamento di pazienti adulti con epatite cronica attiva B che presentano markers di replica-zione virale, ad esempio positivi per HBV-DNA, DNA polimerasi o HbeAg; epatite cronica nonA non-
B:
riduzione a breve termine dell`attivita` della malattia in pazienti adulti con epatite cronicaattiva non-A non-B con elevati enzimi epatici e senza scompenso epatico. Non sono dimostrati benefici a lungo termine sui quadri clinico ed istologico; condilomatosi acuminata.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` accertata all`interferon alfa o a qualsiasi componente dellaspecialita`; preesistenza di grave malattia cardiaca; grave disfunzione renale o epatica; epilessia
e/o compromissione della funzionalita` del sistema nervoso centrale (SNC); epatite cronica concirrosi avanzata e scompenso epatico; epatite cronica in pazienti in trattamento o che sono stati trattati recentemente con agenti immunosoppressori, con l`esclusione di una recente interruzio-ne di un trattamento a breve termine con corticosteroidi; epatite autoimmune; malattia tiroidea preesistente non controllabile con terapia convenzionale.
EFFETTI INDESIDERATI:
L`interferon alfa e` una sostanza biologicamente molto attiva e puo` causare ef-fetti collaterali che sono comunque dose correlati e reversibili, poiche` si attenuano non appena
viene ridotta la dose o interrotto il trattamento. Una sintomatologia similinfluenzale con febbre,brividi, cefalea, mialgie e astenia e` quasi costante durante i primi giorni di terapia e solitamente si attenua nei giorni successivi. Talvolta si puo` avere perdita dell`appetito e nausea, meno fre-quentemente vomito e diarrea. Alcuni pazienti presentano un`astenia persistente che in alcuni casi puo` richiedere l`interruzione del trattamento. L`interferon alfa ha un effetto mielodepressivo,particolarmente sulla serie granulocitaria, ma con terapie a dosi relativamente ridotte (3-6 milioni UI al giorno) tale effetto raramente richiede l`interruzione del trattamento. In alcuni soggetticon malattie cardiovascolari sono state segnalate ipotensione ed aritmia in seguito alla terapia con interferon; si richiede quindi cautela nel trattamento di questi pazienti. In pochi pazienti trat-tati con alte dosi di interferon alfa sono stati descritti disturbi del SNC (sonnolenza, confusione, atassia), talvolta associati ad alterazioni elettroencefalografiche, completamente reversibili conla sospensione del trattamento. Ulteriori effetti indesiderati sono rappresentati da modificazioni della funzionalita` epatica, lieve alopecia, secchezza della pelle, eritema e rash cutaneo. Sonostate segnalate anche reazioni della pelle nel punto di iniezione. A
NTICORPI NEUTRALIZZANTI:
Con-trariamente a quanto osservato nei pazienti trattati con interferon ricombinanti, non e` mai stata
segnalata la comparsa di anticorpi neutralizzanti nei pazienti trattati con interferon alfa da leu-cociti normali.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Deve essere raccomandato ai pazienti di non cambiare tipo di interferonsenza il parere del medico, poiche` la posologia potrebbe essere diversa. La sintomatologia similinfluenzale, che rappresenta la piu` comune reazione collaterale osservata durante il tratta-mento con interferon alfa, puo` essere parzialmente controllata con il paracetamolo. E` stato notato inoltre che la somministrazione del farmaco prima di coricarsi riduce l`insorgenza deglieffetti indesiderati. E` opportuno che i pazienti siano ben idratati, specialmente durante la prima fase del trattamento. Pazienti trattati con interferon alfa per epatite cronica non-A non-B posso-no raramente sviluppare disfunzioni tiroidee, con ipotiroidismo o ipertiroidismo. Negli studi clinici meno dell`1% (4/426) dei pazienti ha sviluppato anomalie tiroidee. Queste alterazioni sonorisultate controllabili dalle terapie convenzionali per le disfunzioni tiroidee. Il meccanismo con cui l`interferon alfa puo` alterare l`equilibrio tiroideo e` sconosciuto. Prima di iniziare la terapia conCilferon-A per il trattamento dell`epatite cronica non-A non-B, devono essere valutati i livelli sierici dell`ormone tireotropo (TSH). Ogni anormalita` tiroidea riscontrata deve essere trattata conterapia convenzionale. Il trattamento con Cilferon-A puo` essere iniziato se i livelli di TSH possono essere mantenuti normali dalla terapia. Se durante il ciclo di terapia con Cilferon-A un pa-ziente sviluppa sintomi indicativi di disfunzione tiroidea, devono essere valutati i livelli di TSH. In presenza di disfunzione tiroidea il trattamento con Cilferon-A puo` essere continuato se i livellidi TSH possono essere mantenuti normali con la terapia. La disfunzione tiroidea comparsa durante il trattamento non e` reversibile con l`interruzione della terapia con Cilferon-A.
AVVERTENZE SPECIALI:
I pazienti dovrebbero essere informati oltre che dei benefici anche degli effetticollaterali legati alla terapia. Le iniezioni intramuscolari vanno praticate nella regione glutea o
deltoidea, alternando successivamente le sedi di inoculazione. Durante il trattamento e` neces-sario eseguire periodici controlli della funzionalita` emopoietica, epatica e dell`equilibrio elettrolitico. Tali controlli vanno eseguiti prima di iniziare il trattamento e ad intervalli regolari durantela terapia (vedere esami di laboratorio). I pazienti cardiopatici, in particolare se con anamnesi di infarto miocardico recente e/o aritmia pregressa o comunque in atto, devono essere accu-ratamente seguiti e sottoposti a controlli elettrocardiografici prima e durante la terapia. In presenza di alterazioni emocoagulative e mielodepressione, il prodotto va usato con cautela. Se e`presente trombocitopenia con valori di piastrine inferiori a 50.000/mm
3 e` da preferire la somministrazione sottocutanea. Le manifestazioni a carico del SNC possono assumere un caratteredi maggiore significativita` nei pazienti anziani trattati a dosi elevate. Questa sintomatologia e` in
genere rapidamente reversibile: solo in pochi casi la completa risoluzione dei sintomi puo` ri-chiedere tempi piu` lunghi (sino a 3 settimane). Per tutto il periodo in cui persistono le manifestazioni a carico del SNC i pazienti vanno attentamente controllati e, se ritenuto necessario, iltrattamento con interferon alfa va interrotto. La contemporanea assunzione di farmaci sintomatici (ipnotici, sedativi, narcotici) va attuata con cautela. Benche` non siano stati osservati feno-meni gravi di ipersensibilita` acuta all`interferon alfa (orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) nell`eventualita` di una loro comparsa puo` essere necessario interrompere immedia-tamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un`adeguata terapia medica. In alcuni pazienti sono stati rilevati rash cutanei transitori, che peraltro non hanno richiesto l`interruzionedel trattamento. In pazienti con epatite cronica B casi di aumento delle transaminasi seguiti da sieroconversione sono descritti fino a 3 mesi dalla fine del trattamento. In alcuni pazienti concondilomatosi acuminata la risposta clinica si puo` osservare entro un mese dalla fine del trattamento. L`efficacia del prodotto in pazienti con epatite cronica attiva B e coinfezione da virusdell`immunodeficienza umana (HIV) non e` stata dimostrata. E
SAMI DI LABORATORIO:
vengono rac-comandati i seguenti esami per tutti i pazienti in terapia con interferon alfa per via parenterale
prima di iniziare il trattamento e quindi ad intervalli regolari: test ematologici standard, compreso esame emocromocitometrico completo e differenziato e conteggio delle piastrine; esamiematochimici, degli elettroliti e della funzionalita` epatica e renale.
USO IN PEDIATRIA:
Sicurezza ed efficacia dell`interferon alfa non sono state stabilite nei pazienti di eta` inferiore ai 18 anni.
USO IN GRAVIDANZA:
Non sono stati condotti studi controllati su donne in gravidanza. Cilferon-Adeve essere somministrato durante la gravidanza solo se i benefici attesi possono giustificare
i potenziali rischi per il feto. In studi con interferon nei primati non umani sono state osservateanomalie del ciclo mestruale. Sono stati riportati in donne trattate con interferon da leucociti umani diminuzioni delle concentrazioni sieriche di estradiolo e progesterone. Le donne fertilidebbono mettere in atto misure contraccettive durante il trattamento con il farmaco. Cilferon-A deve essere usato con prudenza negli uomini fertili. Non e` noto se il farmaco venga escreto conil latte materno. Comunque studi nei topi hanno mostrato che gli interferoni del topo vengono escreti nel latte. Una decisione circa l`eventuale sospensione dell`allattamento o del farmacodeve essere presa in base all`importanza della terapia per la madre.
INTERAZIONI:
Il trattamento determina una ridotta clearance ed un allungamento dell`emivita pla-smatica della teofillina.
POSOLOGIA:
Gli schemi terapeutici di seguito riportati per ciascuna situazione patologica fannoriferimento all`ampia sperimentazione clinica condotta con interferon alfa. I dosaggi e le vie di somministrazione vanno comunque adattati alla risposta individuale. Le dosi piu` elevate pos-sono essere somministrate per infusione endovenosa lenta della durata di 30-60 minuti, aggiungendo il quantitativo previsto dallo schema posologico a 50 ml di soluzione fisiologica(vedere Preparazione della soluzione di Cilferon-A per uso perfusionale). L
EUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (TRICOLEUCEMIA): il trattamento e` indicato in pazienti di eta` non inferiore ai 18 anni. Ildosaggio raccomandato e` di 3 milioni UI per via intramuscolare o sottocutanea 3 volte la settimana. Prima di iniziare il trattamento e` consigliabile controllare nel sangue periferico il tasso diemoglobina ed il numero di piastrine, di granulociti e di cellule capellute. Il conteggio delle cellule capellute va eseguito anche nel midollo osseo. Questi parametri, controllati periodicamen-te, consentono di valutare la risposta al trattamento. Poiche` la normalizzazione completa dei parametri immunologici puo` richiedere alcuni mesi di terapia, il dosaggio deve essere mante-nuto per almeno 6 mesi prima di decidere una eventuale sospensione del farmaco per mancata risposta al trattamento. In caso di risposta positiva e` opportuno proseguire la terapia finche` sicontinuano ad osservare nuovi miglioramenti del quadro ematologico e poi, dopo che quest`ultimo si e` stabilizzato, per ulteriori 3 mesi. Non e` stata ancora stabilita l`opportunita` di prolungareil trattamento oltre questo periodo. M
IELOMA MULTIPLO:
il trattamento va iniziato con una dose di3 milioni UI somministrata per via sottocutanea o intramuscolare 3 volte la settimana. Tale dose
va aumentata settimanalmente, in base alla tollerabilita` individuale, fino a raggiungere un mas-simo di 6-12 milioni UI 3 volte la settimana. Questo schema terapeutico va mantenuto indefinitamente, a meno che la malattia progredisca rapidamente o insorgano gravi fenomeni diintolleranza. Linfomi non Hodgkin: il dosaggio consigliato e` di 5 milioni UI somministrati per via sottocutanea o intramuscolare 3 volte alla settimana per la durata di 18 mesi.
MICOSI FUNGOIDE:
il trattamento va iniziato con una dose di 3 milioni UI al giorno per via intramuscolare o sottocutanea. Tale dose va aumentata settimanalmente, in base alla tollerabilita` individuale, fino araggiungere un massimo di 9-12 milioni UI al giorno. Dopo 3 mesi si puo` attuare una terapia di mantenimento con 6-12 milioni di unita` somministrate 3 volte la settimana. Le dosi piu` elevatepossono essere somministrate per infusione endovenosa lenta della durata di 30-60 minuti, aggiungendo il quantitativo previsto dallo schema posologico a 50 ml di soluzione fisiologica (ve-dere Preparazione della soluzione di Cilferon-A per uso perfusionale). L
EUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
il trattamento va iniziato con una dose di 3 milioni UI al giorno per via intramuscolareo sottocutanea. Tale dose va aumentata settimanalmente, in base alla tollerabilita` individuale,
fino a raggiungere un massimo di 9 milioni UI al giorno. Una volta ottenuto il controllo dei globulibianchi il dosaggio puo` essere somministrato 3 volte la settimana. Questo schema posologico puo` essere mantenuto indefinitamente a meno che la malattia progredisca rapidamente o insor-gano gravi fenomeni di intolleranza. S
ARCOMA DI KAPOSI NEI PAZIENTI CON AIDS:
il trattamento vainiziato con una dose di 3 milioni UI al giorno per via intramuscolare o sottocutanea. Tale dose
va aumentata progressivamente, in base alla tollerabilita` individuale, fino a raggiungere un mas-simo di 9-12 milioni UI al giorno. Dopo 2 mesi si puo` attuare una terapia di mantenimento con 9-12 milioni UI 3 volte la settimana. Le dosi piu` elevate possono essere somministrate per in-fusione endovenosa lenta della durata di 30-60 minuti, aggiungendo il quantitativo previsto dallo schema posologico a 50 ml di soluzione fisiologica.
C ARCINOMA RENALE:
il trattamento vainiziato con una dose di 3 milioni UI al giorno per via intramuscolare o sottocutanea. Tale dose va aumentata settimanalmente, in base alla tollerabilita` individuale, fino a raggiungere 6-9 mi-lioni UI al giorno. Dopo 3 mesi si puo` attuare una terapia di mantenimento con 6-9 milioni di unita` somministrate 3 volte la settimana per un ulteriore periodo di 6 mesi. Nota: lo stesso sche-ma puo` essere seguito associando l`impiego di vinblastina alla dose di 0,1 mg/kg endovena ogni 21 giorni.
MELANOMA MALIGNO:
il trattamento va iniziato con una dose di 3 milioni UI al gior-no per via intramuscolare o sottocutanea. Tale dose va aumentata settimanalmente, in base alla tollerabilita` individuale, fino a raggiungere 6-9 milioni UI al giorno. Dopo 3 mesi si puo` attuareuna terapia di mantenimento con 6-9 milioni di unita` somministrate 3 volte la settimana per un ulteriore periodo di 6 mesi.
EPATITE CRONICA ATTIVA B:
il miglior schema di trattamento non e` sta-to tuttora stabilito. Il dosaggio e` usualmente compreso tra 2,5 e 5 milioni UI/m
2 di superficie
corporea somministrati per via sottocutanea o intramuscolare tre volte la settimana per un pe-riodo da quattro a sei mesi. Se i markers di replicazione virale o HBeAg non dovessero diminuire
dopo un mese di terapia, la dose puo` essere aumentata. Il dosaggio puo` essere ulteriormentemodificato in rapporto alla tollerabilita` individuale. Se non sara` osservato alcun miglioramento dopo tre o quattro mesi di trattamento, dovra` essere presa in considerazione l`interruzione dellaterapia. Lo schema terapeutico sopra riportato e` applicabile anche nei casi di Epatite B cronica Delta positiva. EPATITE CRONICA NON-A NON-
B:
la dose ottimale e la durata della terapia non sonotuttora stabilite. La dose indicata e` di 3 milioni UI somministrata per via sottocutanea tre volte la settimana per un periodo massimo di 6 mesi. La maggior parte dei pazienti che rispondonoalla terapia mostrano un miglioramento dei livelli di transaminasi entro 16 settimane. Nei pazienti che non rispondono dopo 16 settimane di trattamento, dovra` essere presa in considera-zione l`interruzione della terapia con Cilferon-A. L`esperienza relativa in materia di ripetizione del trattamento e` limitata.
CONDILOMATOSI ACUMINATA:
il trattamento puo` essere effettuato sia per viagenerale (sottocutanea o intramuscolare) che intralesionale. In determinati casi, soprattutto per lesioni numerose ed estese, puo` essere opportuno associare le due modalita` di somministra-zione. Per il trattamento intralesionale si introduce con un ago sottile una dose compresa, a seconda delle dimensioni della lesione, tra 0,1 e 1 milione di UI alla base di ciascuna lesione,valutando il numero di lesioni da trattare in modo che la dose totale somministrata in una singola seduta non sia superiore a 3 milioni UI. Ciascun ciclo di trattamento richiede 3 sommini-strazioni la settimana per almeno 3 settimane. Il miglioramento si verifica generalmente a distanza di 4-6 settimane dall`inizio del primo ciclo di trattamento. In alcuni casi puo` essere utilepraticare un secondo ciclo di trattamento utilizzando gli stessi dosaggi. Nel caso insorgano gravi effetti collaterali gli schemi posologici devono essere modificati o il trattamento deve esseretemporaneamente sospeso.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Il quantitativo di Cilferon-A previsto dallo schema posologicodeve essere aggiunto a 50 ml di soluzione fisiologica e somministrato per perfusione lenta in 30-60 minuti. Non devono essere usate soluzioni di destrosio al 5%. Nessun altro farmaco deveessere aggiunto al liquido di perfusione contenente Cilferon-A.