CERETEC
NYCOMEDAMERSHAM SORIN SrlPRINCIPIO ATTIVO:
Ogni flaconcino contiene: esametazima 0,5 mg (HM-PAO o (RR,SS)-4,8-dia-za-3,6,6,9-tetrametil undecano-2,10-dione bisozima).
ECCIPIENTI:
Cloruro stannoso diidrato 7.6 ug, cloruro di sodio 4,5 mg sotto forma di compostoliofilo sigillato sotto azoto.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Radiofarmaco diagnostico.
INDICAZIONI:
(i) E` indicato per scintigrafia cerebrale. Il prodotto viene utilizzato per diagnosi dialterazioni del flusso ematico regionale cerebrale successive a condizioni patologiche quali: ictus, patologie cerebrovascolari, epilessia, malattia di Alzheimer e altre forme di demenza, attac-co ischemico transitorio, emicrania e neoplasie cerebrali. (ii) E` indicato anche per la marcatura in vitro (Tc-99m) dei leucociti. I leucociti marcati vengono successivamente reiniettati e vieneeseguito un esame scintigrafico per evidenziare le aree di localizzazione. Questa procedura puo` essere utilizzata nella rivelazione di focolai infettivi locali (ascessi addominali), nello studio dellapiressia di origine sconosciuta e nella valutazione di stati infiammatori non associati a infezioni, come ad esempio nelle malattie infiammatorie intestinali. #06## Sensibilita` verso i compo-nenti del radiofarmaco o dei prodotti con esso marcati.
EFFETTI INDESIDERATI:
Sono stati riportati rari casi di modesta ipersensibilita` evidenziata da rash urti-cante eritematoso. Sono stati inoltre riportati rari casi di reazioni di ipersensibilita`, riferibili a probabile natura anafilattica, successivi alla somministrazione di leucociti marcati. Bisogna inoltretenere presente che i materiali impiegati per la separazione cellulare possono causare reazioni di ipersensibilita`. In caso di effetti collaterali dopo la somministrazione del radiofarmaco, l`uti-lizzatore deve assicurarsi la disponibilita` dei trattamenti medici appropriati. Chi fa uso del prodotto e` pregato di riferire alla Nycomed Amersham il verificarsi di presunte reazioni avverse oeffetti collaterali relativi al suo impiego. Per ogni paziente l`esposizione a radiazioni ionizzanti deve essere giustificata in base al possibile beneficio. L`attivita` somministrata deve essere taleche la dose di radiazione risultante sia la piu` bassa possibile in relazione al suo valore diagnostico. L`esposizione a radiazioni ionizzanti e` legata all`induzione di cancro ed alla potenziale in-sorgenza di difetti ereditari. Per indagini diagnostiche di medicina nucleare i fatti suggeriscono che queste reazioni avverse si manifestano con frequenza trascurabile a causa della bassa dosedi radiazioni impiegata. Per molte procedure diagnostiche che impiegano metodiche di medicina nucleare la dose di radiazione (EDE) ceduta e` minore di 20mSv. Dosi piu` elevate possonoessere giustificate in particolari situazioni cliniche.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
I radiofarmaci devono essere usati da personale qualificato ed autoriz-zato a norma di legge all`uso e manipolazione dei radionuclidi. Questo radiofarmaco puo` essere ricevuto, usato e somministrato soltanto da personale autorizzato e in strutture autorizzate. Laspedizione, la conservazione, l`uso e lo smaltimento devono sottostare alle normative ed alle adeguate autorizzazioni di competenti organi locali, in materia di radioattivita`. Il prodotto nondeve essere somministrato direttamente al paziente. Il contenuto del flaconcino deve essere utilizzato esclusivamente in abbinamento a Sodio Pertecnetato (Tc-99m) per ottenere un compo-sto radioattivo iniettabile secondo le procedure descritte nel foglio illustrativo accluso. I radiofarmaci intesi per somministrazione ai pazienti devono essere preparati sotto il controllodel medico nucleare seguendo i requisiti di sicurezza radiologica e qualita` farmaceutica. Devono essere prese adeguate precauzioni asettiche, per soddisfare i requisiti di Buone Pratiche diProduzione Farmaceutica. Devono essere osservate le normali precauzioni per la manipolazione e smaltimento di materiali radioattivi. Per la preparazione e somministrazione di leucocitimarcati seguire le normali precauzioni di sicurezza relative alla manipolazione del materiale ematico. Nella preparazione della marcatura leucocitaria e` fondamentale lavare completamentele cellule dagli agenti sedimentanti prima di reiniettarle nel paziente in quanto il materiale utilizzato per la separazione cellulare potrebbe indurre reazioni di ipersensibilita`. E` preferibile evitarel`uso di leucociti marcati con Ceretec nei bambini e adolescenti. Per maggiori dettagli circa la conservazione, l`eluizione, la manipolazione e lo smaltimento del Generatore Sterile di Tc-99musato come sorgente di Sodio Pertecnetato (Tc-99m) Iniettabile richiesti per la costituzione del Ceretec, l`utilizzatore deve riferirsi alle "istruzioni per l`uso" fornite con il Generatore dal produt-tore.
AVVERTENZE:
Prima di essere sigillato con tappo in gomma il flaconcino del prodotto liofilo e` riem-pito leggermente con azoto inerte a pressione leggermente inferiore a quella atmosferica. Il prodotto non contiene conservanti antimicrobici. Tc-99m esametazima non deve essere unito a sostanze che non siano quelle raccomandate per la ricostituzione. Fare attenzione quando siutilizza questo radiofarmaco per marcare elementi del sangue. Anche se il soggetto e` stato testato, nessun metodo puo` garantire l`assenza di virus dell`epatite B, HIV o altri agenti infettivi. Tutti i campioni di sangue umano devono essere considerati come potenzialmente infettivi.Questo prodotto e` da utilizzarsi unicamente nella preparazione di un composto radioattivo iniettabile per uso farmaceutico, e il suo uso e` riservato a personale medico autorizzato alla manipolazione per uso diagnostico di radionuclidi (medici chirurghi specialisti in medicina nucleare).
AVVERTENZE SPECIALI:
DATI DOSIMETRICI. (i) Scintigrafia cerebrale . La dose di radiazione assorbitasuccessivamente ad iniezione endovenosa di Tc-99m esametazima (Ceretec) e` qui sotto indicata in base ai dati della ICRP 62. Organo Dose assorbita (mGy per 500MBq) Reni 17Tiroide 13
Parete vescica 11.5 Ovaie 3.3Testicoli 1.2
Utero 3.3 Effettiva Dose Equivalente (EDE) 5.3mSv/500MBq. Effettiva Dose (E) 4.7mSv/500MBq. (ii) Lo-calizzazione in vivo dei leucociti marcati (Tc-99m). La stima delle dosi assorbite dai vari organi
successiva all`iniezione endovenosa di leucociti marcati Tc-99m e` qui sotto indicata in base ai valori della ICRP 53. Organo Dose assorbita (mGy per 200MBq) Milza 30Midollo Rosso 4.4
Fegato 4Ovaie 0.84 Testicoli 0.34 Utero 0.76 Effettiva Dose Equivalente (EDE) 3.4mSv/200MBq. Effettiva Dose (E) 2.2mSv/200MBq. DatiNucleari per il Tecnezio-99m. Il Sodio Pertecnetato (Tc-99m) Iniettabile Ph. Eur. e` prodotto da
un generatore (99Mo/99mTc). Il Tecnezio (Tc-99m) ha un`emivita di 6.02 ore con un`emissione
di radiazioni gamma (energia 141keV, 88.5%; 143keV, 0.03%). Il "dose rate" a 0.5m da un fla-concino contenente 1.11GBq di Tecnezio-99m puo` essere ridotto a 2.5mSv/h da una schermatura di 2mm di piombo.
USO IN GRAVIDANZA:
Evitare l`uso in donne con gravidanza accertata o presunta. Nel caso sia ne-cessario somministrare un prodotto radioattivo ad una donna potenzialmente gravida, bisogna
ottenere sempre informazioni circa la possibile gravidanza. Ogni donna che abbia saltato un ci-clo mestruale deve essere considerata come gravida finche` si dimostri il contrario. Quando esiste una situazione incerta la radiazione a cui viene esposta deve essere la minima accettabileper ottenere l`informazione clinica desiderata. Si deve sempre considerare l`opportunita` di utilizzo di tecniche alternative che non impiegano radiazioni ionizzanti. Le metodiche che utilizzanoradionuclidi impiegate su donne gravide generano radiazioni che coinvolgono sia la madre che il feto. Per ogni indagine condotta durante la gravidanza, i benefici devono essere superiori aipossibili rischi per la madre e il feto. Per una somministrazione di 500MBq di Tc-99m esametazima l`utero assorbe una dose di radiazione pari a 3.3mGy; per una somministrazione di200MBq di leucociti marcati l`utero assorbe una dose di radiazione pari a 0.76mGy. Una dose di radiazione superiore a 0.5mGy (equivalente all`esposizione annuale alla radiazione di fondo)dovrebbe essere considerata come un potenziale rischio per il feto. Evitare l`uso in donne durante l`allattamento. Nel caso sia necessario sottoporre ad esame con radioisotopi donne du-rante l`allattamento, questi dovra` essere sospeso durante le 48 ore successive alla somministrazione del farmaco radiomarcato.
EFFETTI SULLA GUIDA E USO DI MACCHINARI:
Nessuno.
INTERAZIONI:
Non sono state riscontrate interazioni.
POSOLOGIA:
L`iniezione a scopo diagnostico deve essere fatta una sola volta al giorno, e di re-gola, se necessario ripetere l`esame, attendere 48 ore prima del successivo esame. (i)Dose
per scintigrafia cerebrale: La dose normale per adulti (70kg) e` di 350-500MBq per iniezioneendovenosa, pari a 5-7.15MBq prochilo. (ii) Localizzazione in vivo dei leucociti marcati con Tc99m: La dose normale per adulti (70kg) e` di 200MBq di iniezione endovenosa con leucocitimarcati, pari a 2.9MBq prochilo. Somministrare la sospensione di leucociti marcati con Tc99m usando un ago da 19G subito dopo la marcatura. E` preferibile evitare l`uso di leucocitimarcati con Ceretec in bambini e adolescenti. I
MAGING. (i)Scintigrafia cerebrale: L`acquisizionedelle immagini puo` iniziare dopo 2 minuti dall`iniezione. Poiche` utilizzando una gamma camera
planare si possono visualizzare gravi alterazioni nella distribuzione cerebrale del tracciante, e`vivamente raccomandato l`impiego di tecnica SPECT per massimizzare il valore dello studio. (ii) Localizzazione in vivo dei leucociti marcati con Tc-99m
:
L`indagine dinamica puo` essere otte-nuta nei primi 60 minuti dopo l`iniezione per valutare la clearance polmonare e per visualizzare l`immediata migrazione cellulare. L`indagine statica a 0.5-1.5 ore, 2-4 ore e, se necessario, a18-24 ore dall`iniezione puo` essere eseguita per rivelare accumulo focale di attivita`. Fare attenzione nel distinguere tra localizzazione leucocitaria e normale biodistribuzione. Nella prima orasuccessiva all`iniezione di leucociti marcati con Tc-99m, l`attivita` e` presente nei polmoni, fegato, milza, pool sanguigno e midollo osseo cosi` come nella vescica. Anche i reni (parenchimae/o pelvi renale) e cistifellea possono essere visualizzati. Questo pattern di attivita` e` visibile sino a 4 ore dopo l`iniezione a parte l`attivita` polmonare che e` abbondantemente ridotta e un deboleresiduo intestinale che puo` essere ancora visibile. Dopo 24 ore e` visibile una sostanziale attivita` colica, in aggiunta alle normali aree visualizzate nelle prime scansioni.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
A) PROCEDURA PER LA PREPARAZIONE DI TC-99M ESAMETAZIMA PER INIEZIONE ENDOVENOSA O PER MARCATURA IN VITRO DEI LEUCOCITI. La preparazione del preparatoiniettabile deve avvenire in locali debitamente autorizzati e controllati secondo le norme radioprotezionistiche (camera calda), e da personale autorizzato a norma di legge alla manipolazionedi radionuclidi. 1) Porre il flaconcino di Ceretec in un contenitore schermato e disinfettare il tappo con l`apposito tampone fornito. 2) Con una siringa da 10ml iniettare nel flaconcino scher-mato 5ml di eluato sterile di un generatore di Tecnezio-99m osservando le seguenti precauzioni: a) Per ottenere la massima purezza radiochimica ricostituire con l`eluato di un ge-neratore di Tc-99m appena eluito. b) Non utilizzare un eluato piu` vecchio di 2 ore. Il generatore deve essere eluito nelle 24 ore precedenti. c) Al flaconcino possono essere aggiunti 0.37-1.11GBq di Tc-99m. d) Prima della ricostituzione l`eluato puo` essere corretto per ottenere l`esatta concentrazione radioattiva (0.37-1.11GBq in 5ml) diluendolo con soluzione fisiologica.e) Deve essere utilizzato pertecnetato conforme alle specifiche prescritte dalle monografie sul Sodio Pertecnetato (Tc-99m) Iniettabile di USP e BP/Ph. Eur. f) Il pH dell`iniezione e` di 9.0-9.8.Prima di ritirare la siringa dal flaconcino aspirare 5ml di gas dallo spazio sovrastante la soluzione in modo da normalizzare la pressione nel flaconcino. Agitare il flaconcino schermato per 10secondi cosi` da dissolvere completamente la polvere. Il controllo dell`avvenuta diluizione deve avvenire attraverso apposito vetro schermato. 3) Dosare l`attivita` totale e calcolare il volume dainiettare o da utilizzare per la marcatura in vitro dei leucociti. 4) Compilare l`etichetta fornita ed attaccarla al flaconcino. 5) Utilizzare al massimo entro 30 minuti dalla ricostituzione. Smaltireil materiale non utilizzato. B) P
ROCEDURA PER LA SEPARAZIONE DEI LEUCOCITI E SUCCESSIVA MARCATURA IN VITRO CONTC-99M ESAMETAZIMA. Per la manipolazione del materiale radioattivo seguire lenormali precauzioni di sicurezza e mantenere condizioni asettiche al fine di conservare la sterilita` del contenuto del flaconcino. 1) Porre 9ml di acido citrato destrosio (ACD) in 2 siringhe da60ml non eparinizzate. 2) Prelevare con ogni siringa 51ml di sangue al paziente utilizzando un Butterfly 19G. Chiudere le siringhe in modo sterile. Per evitare la formazione di bolle e schiuma,durante il riempimento delle provette far scorrere il sangue lentamente lungo le pareti delle stesse. 3) In 5 provette con tappo a vite e fondo conico, sterili, porre 2ml di agente sedimentante.E` raccomandato l`uso di idrossietilamido al 6%. Alternativamente puo` essere utilizzata una preparazione sterile di metil cellulosa al 2% in soluzione fisiologica 0.9%. 4) Aggiungere in ognunadelle 5 provette 20ml del sangue prelevato ( gia` trattato con anticoagulante). Porre in un contenitore analogo, privo di agente sedimentante, i rimanenti 20ml di sangue. 5) Agitare lentamen-te, per inversione, le 5 provette ben chiuse. Aprirle in seguito e con un ago sterile eliminare le bolle formate. Richiudere e lasciar sedimentare gli eritrociti per 30-60 minuti. Il tempo neces-sario per la sedimentazione eritrocitaria dipende dalle condizioni del paziente. Come regola generale il processo puo` considerarsi completo quando gli eritrociti sedimentati rappresentanocirca meta` del volume ematico totale. Al termine della sedimentazione aspirare il supernatante, di colore paglierino, dalle 5 provette evitando accuratamente la contaminazione con gli eritrocitisedimentati. Il supernatante contiene leucociti e piastrine. Trasferire in 3 provette universali (15ml in ciascuna) il supernatante. 6) Nel frattempo centrifugare la provetta con 20ml di sanguesenza agente sedimentante a 2000g per 10 minuti. Al fine di ottenere un supernatante libero da cellule contenente acido citrato destrosio da utilizzare a temperatura ambiente come mediumper la marcatura cellulare e la reiniezione. 7) Centrifugare le 3 provette da 15ml di cui al punto 5 a 150g per 5 minuti per ottenere un supernatante contenente piastrine e un pellet di leucocitimisti. 8) Rimuovere la maggior parte del supernatante contenente piastrine e trasferirlo in 2 o piu` provette universali. Centrifugare a 2000g per 10 minuti per ottenere un supernatante, privodi cellule contenente agente sedimentante. Questo verra` utilizzato per lavare le cellule dopo la marcatura. 9) Nel frattempo risospendere il pellet di leucociti misti agitandolo delicatamente.Utilizzando una siringa senza ago riunire tutti i pellet in un`unica provetta e, utilizzando la stessa siringa, aggiungere 1ml di plasma privo di cellule contenenti acido citrato destrosio (punto 6).
Risospendere agitando delicatamente. 10) Ricostituire un flaconcino di Ceretec con 5ml dieluato del generatore di Tecnezio contenente approssimativamente 500MBq di 99m-TcO-4 secondo la seguente procedura: a) Porre il flaconcino di Ceretec in un contenitore schermatoe disinfettare il tappo con l`apposito tampone fornito. b) Con una siringa da 10ml iniettare nel flaconcino schermato 5ml di eluato sterile di un generatore di Tecnezio-99m osservando le se-guenti precauzioni: - Per ottenere la massima purezza radiochimica ricostituire con l`eluato di un generatore di Tc-99m appena eluito. - Non utilizzare un eluato piu` vecchio di 2 ore. Il gene-ratore deve essere eluito nelle 24 ore precedenti. - Al flaconcino possono essere aggiunti 0.37- 1.11GBq di Tc-99m. - Prima della ricostituzione l`eluato puo` essere corretto per ottenere l`esattaconcentrazione radioattiva (0.37-1.11GBq in 5ml) diluendolo con soluzione fisiologica. - Deve essere utilizzato pertecnetato conforme alle specifiche prescritte dalle monografie sul SodioPertecnetato (Tc-99m) Iniettabile di USP e BP/Ph. Eur. - Il pH dell`iniezione e` di 9.0-9.8. Prima di ritirare la siringa dal flaconcino aspirare 5ml di gas dallo spazio sovrastante la soluzione inmodo da normalizzare la pressione nel flaconcino. Agitare il flaconcino schermato per 10 secondi cosi` da dissolvere completamente la polvere. Il controllo dell`avvenuta diluizione deve av-venire attraverso apposito vetro schermato. c) Dosare l`attivita` totale e calcolare il volume da utilizzare per la marcatura in vitro dei leucociti. d) Compilare l`etichetta fornita ed attaccarla alflaconcino. e) Utilizzare al massimo entro 30 minuti dalla ricostituzione. Smaltire il materiale non utilizzato. 11) Immediatamente dopo la ricostituzione aggiungere 4ml di 99m-Tc esameta-zima al pellet di leucociti misti al supernatante libero da cellule (punto 9). 12) Mescolare delicatamente per roteazione e incubare a temperatura ambiente per 10 minuti. 13) Verificareimmediatamente per mezzo di cromatografia la purezza radiochimica come indicato nel paragrafo "Valutazione della purezza radiochimica". 14) Terminata l`incubazione aggiungere delica-tamente 10ml di supernatante libero da cellule contenente agente sedimentante (punto 8) per bloccare la reazione di marcatura. Mischiare delicatamente le cellule per inversione. 15) Cen-trifugare a 150g per 5 minuti. 16) Rimuovere tutto il supernatante. E` importante che tutto il supernatante contenente 99m-Tc esametazima non legato venga rimosso a questo stadio. Cio`puo` essere ottenuto agevolmente usando una siringa con ago 19G. 17) Risospendere delicatamente i leucociti marcati con 5-10ml di supernatante libero da cellule contenente acido ci-trato destrosio (punto 6). Mescolare delicatamente per roteazione. 18) Misurare la radioattivita` nelle cellule e nel supernatante (punto 16). Calcolare l`efficienza di marcatura che e` l`attivita` cel-lulare espressa come percentuale della somma dell`attivita` cellulare e dell`attivita` del supernatante. La resa di marcatura dipende dalla conta leucocitaria del paziente ed e` funzione delvolume del campione di sangue iniziale. Utilizzando i volumi indicati (punto 2) la resa di marcatura attesa dovrebbe essere circa del 55%. 19) Trasferire la sospensione di leucociti marcatiin una siringa di plastica non eparinizzata (senza uso di ago). Misurare la radioattivita`. 20) Le cellule marcate sono ora pronte per essere reiniettate (nel piu` breve tempo possibile). C) VALUTAZIONE DELLA PUREZZA RADIOCHIMICA. Nel preparato iniettabile di esametazima possono esserepresenti 3 potenziali impurezze radiochimiche. Queste sono: - un complesso secondario di Tc99m esametazima; - pertecnetato libero; - Tc-99m idrolizzato-ridotto. Per una definizione com-pleta della composizione radiochimica del composto iniettabile e` necessaria la combinazione di 2 sistemi cromatografici. Campioni di sostanza vengono posti a 2.5cm dall`estremita` di 2strisce Gelman ITLC/SG (2.5cm x 20cm). Porre immediatamente le strisce nelle vasche per cromatografia ascendente contenenti solvente fresco, una contenente butan-2-one e l`altra unasoluzione acquosa di sodio cloruro 0.9% (1cm di profondita`). Dopo un`eluizione di 15cm le strisce vengono rimosse, vengono segnati i fronti del solvente e vengono asciugate. La distribu-zione dell`attivita` viene determinata utilizzando un`apposita apparecchiatura di conteggio. Interpretazione dei cromatogrammi. Sistema 1 (
ITLC:
butan-2-one (MEK)): Il complesso se-condario Tc-esametazima e il Tc-idrolizzato ridotto rimangono all`origine. Il complesso lipofilico Tc esametazima e il pertecnetato migrano a Rf 0.8-1.0. Sistema 2 (
ITLC:
0.9% sodio cloruro):Il complesso lipofilico Tc-esametazima, il complesso secondario Tc-esametazima e il tecnezio idrolizzato ridotto rimangono all`origine. Il pertecnetato migra a Rf 0.8-1.0. 1) Dal sistema 1 cal-colare la percentuale di attivita` della somma del complesso secondario Tc-esametazima e del tecnezio idrolizzato ridotto dal Sistema 1 (A%). Dal sistema 2 calcolare la percentuale di attivita`del pertecnetato (B%). 2) la purezza radiochimica (percentuale del complesso lipofilico Tc-esametazima) e` data da: 100-(A% +B%) dove: A% rappresenta il livello di complesso secondarioTc-esametazima piu` il livello di tecnezio idrolizzato ridotto. B% rappresenta il livello di pertecnetato. La purezza radiochimica minima attesa e` circa dell`80% a patto che i campioni venganoprelevati entro 30 minuti dalla ricostituzione e testati immediatamente dopo.
SOVRADOSAGGIO:
In caso di sovradosaggio devono essere stimolate di frequente la minzione e ladefecazione per minimizzare la dose di radiazione al paziente, e lo stesso deve essere mantenuto in locali idonei dal punto di vista radioprotezionisitico. Non si hanno notizie di sovradosaggilegati al solo farmaco non marcato.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Il prodotto integro deve essere conservato a temperaturatra 2-25 -oC.