CEPROTIN
CEPROTIN
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
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CEPROTIN 500 UI
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
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Proteina C ottenuta da plasma umano purificato per mezzo di
anticorpi monoclonali murini.
CEPROTIN 500 UI* viene preparato sotto forma di polvere
liofilizzata contenente nominalmente 500 UI di proteina C umana in
ciascun flacone. Dopo ricostituzione con 5 ml di acqua
sterilizzata per preparazioni iniettabili, il prodotto contiene
circa 100 UI/ml di proteina C umana.
Il contenuto (UI) di proteina C del preparato viene determinato
per mezzo di un metodo con substrato cromogenico secondo lo
Standard Internazionale (86/622) dell`Organizzazione Mondiale
della Sanita` (OMS).
* Unita` Internazionale (UI) di proteina C corrisponde
all`attivita` della proteina C in 1 ml di plasma normale
misurata con metodo amidolitico.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
CEPROTIN e` indicato nella porpora fulminante e nella necrosi
cutanea indotta dalla cumarina in pazienti con grave deficit
congenito di proteina C.
Inoltre CEPROTIN e` indicato per la profilassi a breve termine in
pazienti con grave deficit congenito di proteina C, in presenza di
una o piu` delle seguenti condizioni:
* imminenti interventi chirurgici o terapia invasiva
* all`inizio di terapia a base di cumarina
* nei casi in cui la terapia a base di cumarina da sola non sia
sufficiente
* nei casi in cui la terapia a base di cumarina non sia possibile.
Dal momento che i dati sulla sicurezza ed efficacia sono
disponibili solo relativamente a condizioni di grave deficit
congenito di proteina C, l`uso deve essere limitato a queste
condizioni.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Il trattamento con CEPROTIN deve essere iniziato sotto il
controllo di un medico esperto in terapia sostitutiva con
fattori/inibitori della coagulazione nei casi in cui sia possibile
eseguire il monitoraggio dell`attivita` della proteina C.
4.2.1.
POSOLOGIA:
Il dosaggio deve essere determinato in base alle valutazioni
laboratoristiche per ogni singolo caso.
Deve essere inizialmente raggiunta un`attivita` della proteina C
del 100%, e tale attivita` deve essere mantenuta al di sopra del
25% per tutta la durata del trattamento.
Si raccomanda una dose iniziale di 60-80 UI/kg per la
determinazione del recupero e dell`emivita. Si raccomanda la
misurazione dell`attivita` di proteina C per mezzo di sostanze
cromogeniche per la determinazione dei livelli plasmatici del
paziente per la proteina C prima e durante il trattamento con
CEPROTIN.
Il dosaggio deve essere determinato sulla base di misurazioni di
laboratorio dell`attivita` della proteina C. In caso di un evento
trombotico acuto, tali misurazioni devono essere eseguite ogni 6
ore fino a stabilizzazione raggiunta, successivamente due volte al
giorno e sempre subito prima dell`iniezione successiva. E`
necessario ricordare che l`emivita della proteina C puo` essere
drasticamente ridotta in presenza di certe condizioni cliniche
quali la trombosi acuta con porpora fulminante e necrosi cutanea.
I pazienti trattati durante la fase acuta della malattia possono
mostrare aumenti molti piu` lievi nell`attivita` di proteina C.
L`ampia variazione nelle risposte individuali implica la
necessita` di controllare regolarmente gli effetti di CEPROTIN sui
parametri della coagulazione.
Dal momento che non sono disponibili dati circa il trattamento di
pazienti con compromissioni renali e/o epatiche, si raccomanda che
questi pazienti vengano sottoposti ad un accurato monitoraggio.
Se il paziente passa al trattamento profilattico permanente con
anticoagulanti orali, la terapia sostitutiva con proteina C deve
essere interrotta solo dopo l`ottenimento di un livello di
anticoagulazione stabile (vedere 4.5).
Inoltre, all`inizio della terapia anticoagulante orale e`
consigliabile partire con una dose bassa, ed incrementarla
progressivamente, piuttosto che iniziare con una dose d`urto
standard.
Nei pazienti sottoposti a trattamento profilattico con proteina C,
livelli piu` elevati dovrebbero essere garantiti in situazioni a
maggiore rischio di trombosi (ad esempio infezioni, traumi o
interventi chirurgici).
Nei pazienti con grave deficit congenito di proteina C e
contestuale resistenza verso APC, i dati clinici disponibili sulla
sicurezza ed efficacia di CEPROTIN sono limitati.
4.2.2.
METODO DI SOMMINISTRAZIONE:
CEPROTIN viene somministrato per iniezione endovena dopo
ricostituzione della polvere liofilizzata con acqua sterilizzata
pe preparazioni iniettabili.
CEPROTIN deve essere somministrato ad una velocita` di iniezione
non superiore a 2 ml/minuto. Nei bambini con un peso corporeo
minore 10 kg la velocita` di iniezione non deve eccedere 0,2
ml/kg/min.
Come per qualsiasi prodotto a base di proteine somministrabili per
via endovenosa, e` possibile che si verifichino reazioni da
ipersensibilita`. Dato il possibile rischio di insorgenza di
sintomi allergici di natura acuta e a rischio per la vita, e`
opportuno che la somministrazione avvenga nelle vicinanze di
strutture di pronto soccorso.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` verso uno o piu` dei componenti, alle proteine
murine o all`eparina, eccetto per il controllo di complicanze
trombotiche a rischio per la vita.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
PRECAUZIONI
Dal momento che non e` possibile escludere il rischio di una
reazione da ipersensibilita` di tipo allergico, i pazienti devono
essere informati circa i segni precoci di reazioni da
ipersensibilita` inclusi prurito, orticaria generalizzata,
oppressione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi. In caso
di insorgenza di questi sintomi, e` necessario consultare il
medico ed interrompere immediatamente la somministrazione del
prodotto.
In caso di shock, e` necessario seguire gli standard medici
correnti per il trattamento dello shock.
AVVERTENZE
In caso di somministrazione di prodotti medicinali ottenuti da
sangue o plasma umano, non e` possibile escludere totalmente
l`insorgenza di malattie infettive dovute alla trasmissione di
agenti infettivi. Questo riguarda anche gli agenti patogeni di
natura finora sconosciuta. Il rischio di trasmissione di agenti
infettivi viene comunque ridotto mediante le seguenti misure:
* selezione dei donatori per mezzo di controllo medico e screening
delle donazioni per i tre principali virus patogeni: HIV, HCV e
HBV;
* test sui pool di plasma per verificare l`assenza di materiale
genomico dello HCV;
* procedure di inattivazione/rimozione incluse nel processo
produttivo che siano state validate usando modelli virali
considerati efficaci per lo HIV, HCV, HAV e HBV.
La procedura di inattivazione/rimozione virale ha un valore
limitato nei confronti del parvovirus B19. L`infezione da
parvovirus B19 puo` risultare grave per le donne in gravidanza
(infezione fetale) e per i soggetti affetti da immunodeficienza o
da attivazione midollare (es. anemia emolitica).
In caso di somministrazione di prodotti ottenuti da sangue o
plasma di origine umana, e` necessario prendere in considerazione
una adeguata vaccinazione (epatite A e B).
Dal momento che la quantita` di sodio nella dose massima
giornaliera puo` superare i 200 mg, tale quantita` puo` risultare
dannosa nei soggetti sottoposti a dieta iposodica.
CEPROTIN puo` contenenre tracce di eparina. Possono insorgere
reazioni allergiche indotte da eparina che possono essere
associate ad una rapida diminuzione del numero dei trombociti
(trombocitopenia indotta da eparina, HIT). Nei pazienti con HIT
possono verificarsi sintomi quali trombosi arteriosa e venosa,
coagulazione intravascolare disseminata (CID), porpora, petecchie
e sangue nelle feci (melena). In caso di HIT sospetta, e`
necessario eseguire immediatamente la conta dei trombociti e se
necessario sospendere la terapia con CEPROTIN. La identificazione
di HIT e` complicata dal fatto che tali sintomi possono essere
gia` presenti durante la fase acuta in pazienti con grave deficit
congenito di proteina C. I pazienti con HIT dovranno evitare in
futuro l`uso di farmaci contenenti eparina.
Nell`ambito dell`esperienza clinica sono stati osservati diversi
episodi emorragici. La concomitante somministrazione di preparati
anticoagulanti (ad esempio eparina) puo` essere stata la
responsabile di tali episodi emorragici. Ad ogni modo non si puo`
escludere con certezza che la somministrazione di CEPROTIN abbia
ulteriormente contributo a tali episodi emorragici.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Attualmente non si conoscono interazioni con altri prodotti
medicinali.
Nei pazienti che iniziano il trattamento con anticoagulanti orali
appartenenti alla classe degli antagonisti della vitamina K (es.
warfarina), e` possibile osservare un temporaneo stato di
ipercoagulabilita` prima che l`effetto anticoagulante desiderato
divenga evidente. Tale effetto puo` essere spiegato dal fatto che
la proteina C, di per se una proteina plasmatica vitamina K
dipendente, ha un`emivita piu` breve rispetto alla maggior parte
delle proteine vitamina K dipendenti (cioe` II, IX e X).
Successivamente, nella fase iniziale del trattamento, l`attivita`
della proteina C viene soppressa piu` rapidamente di quella dei
fattori procoagulanti. Per tale ragione, se il paziente passa al
trattamento con anticoagulanti orali, e` necessario proseguire la
terapia sostitutiva a base di proteina C fino al raggiungimento di
un livello di anticoagulazione stabile. Sebbene la necrosi cutanea
indotta da warfarina possa verificarsi in qualsiasi paziente
durante le fasi iniziali della terapia anticoagulante orale, i
soggetti con deficit congenito di proteina C sono particolarmente
a rischio (vedere 4.2).
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Sebbene CEPROTIN sia stato utilizzato in maniera sicura nel
trattamento di donne in gravidanza con deficit della proteina C,
la sua sicurezza nella gravidanza umana non e` stata stabilita in
studi clinici controllati. Inoltre non sono disponibili
informazioni circa l`escrezione della proteina C nel latte
materno. Pertanto CEPROTIN deve essere utilizzato durante la
gravidanza e l`allattamento valutando il rischio nei confronti
della madre e del nascituro, e solo se chiaramente necessario.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati osservati effetti sulla guida di autoveicoli o
l`uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Sono disponibili solo pochi dati. Non sono stati eseguiti studi
prospettici sulla sicurezza.
Raramente sono state osservate reazioni da ipersensibilita` o
allergiche (che possono includere angioedema, senso di bruciore o
di puntura nel punto della iniezione, brividi, rossore del volto,
rash cutaneo, orticaria generalizzata, cefalea, prurito,
ipotensione, sonnolenza, nausea, irrequietezza, tachicardia,
oppressione toracica, formicolio, vomito, dispnea).
Negli studi clinici condotti si sono verificati due casi di lievi
reazioni allergiche.
Esistono inoltre delle singole segnalazioni circa l`insorgenza di
febbre, aritmia, sanguinamenti e trombosi durante il trattamento.
Se il preparato viene usato in pazienti con grave deficit
congenito di proteina C, possono svilupparsi anticorpi inibenti la
proteina C.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riportati sintomi da sovradosaggio con CEPROTIN.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Gruppo Farmacoterapeutico: Antitrombotico; Codice
ATC:
B01AX
La proteina C e` una glicoproteina anticoagulante vitamina K-
dipendente che viene sintetizzata nel fegato. Essa viene
convertita dal complesso trombina/trombomodulina sulla superficie
endoteliale in proteina C attivata (APC). La APC e` una proteasi
serinica con potenti effetti anticoagulanti, soprattutto in
presenza del suo cofattore: la proteina S. La APC esercita i suoi
effetti mediante la inattivazione delle forme attivate dei fattori
V e VIII che determina una riduzione nella formazione di trombina.
La APC ha inoltre mostrato effetti profibrinolitici.
La somministrazione endovenosa di CEPROTIN fornisce un immediato
ma temporaneo aumento di proteina C nei livelli plasmatici. Ci si
attende che il trattamento sostitutivo di proteina C in pazienti
con deficit di proteina C possa controllare o - se somministrato
in via profilattica - prevenire le complicanze trombotiche in tali
pazienti.
Gli studi sull`efficacia hanno incluso dodici cicli di profilassi
a breve termine prima dell`intervento chirurgico o della terapia
invasiva e 7 cicli di profilassi a lungo termine.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
I dati farmacocinetici sono stati valutati in dodici soggetti con
deficit asintomatico omozigote o eterozigote doppio di proteina C.
L`attivita` plasmatica della proteina C e` stata misurata mediante
test cromogenico. Le singole emivite hanno mostrato una variazione
da 4,4 a 15,9 ore usando un modello compartimentale e da 5,6 a
27,7 ore usando un metodo non compartimentale. Il recupero
individuale in vivo e` variato fra 20,4 e 83,2%. I pazienti erano
molto diversi per quanto riguarda l`eta`, il peso corporeo e il
volume plasmatico.
In pazienti con trombosi acuta, sia l`incremento dei livelli
plasmatici di proteina C che l`emivita della proteina stessa
possono essere considerevolmente ridotti.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
La proteina C contenuta in CEPROTIN e` un normale costituente del
plasma umano ed agisce come la proteina C endogena. Pertanto studi
sperimentali sugli effetti cancerogeni o mutagenici - in
particolare nelle specie eterologhe - non sono considerati
necessari.
Test di tossicita` con singola dose hanno mostrato che anche dosi
diverse volte superiori (10 volte) a quelle raccomandate per
l`uomo per chilogrammo di peso corporeo non hanno determinato
effetti tossici sui roditori.
CEPROTIN e` risultato non mutagenico nel test Ames.
Non sono stati eseguiti studi di tossicita` ripetuta perche`
esperienze precedenti con preparati per la coagulazione sono
risultati di scarso valore. La differenza fra la proteina C delle
specie riceventi e umana determineranno inevitabilmente una
risposta immunitaria con formazione di anticorpi.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
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6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
POLVERE LIOFILIZZATA
Albumina umana
Cloruro di sodio
Citrato di sodio .2H20
SOLVENTE
Acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
In assenza di studi sulla incompatibilita`, CEPROTIN non deve
essere miscelato con altri prodotti medicinali.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
Il prodotto, confezionato per la vendita, e` stabile per due anni
se conservato in frigorifero (2-8 gradi C). La soluzione deve
essere utilizzata immediatamente dopo la ricostituzione.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura compresa tra 2 gradi C e 8 gradi C. Non
congelare. Conservare nel contenitore originale per tenerlo al
riparo dalla luce.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Sia CEPROTIN polvere liofilizzata che il solvente si presentano in
flaconi di vetro neutro del tipo idrolitico I. I flaconi del
prodotto sono chiusi con tappi di gomma clorobutile, quelli del
solvente con tappi di gomma bromobutile.
Ciascuna confezione contiene inoltre:
* un ago per la ricostituzione
* un ago filtro
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Ricostituire la polvere liofilizzata di CEPROTIN liofilizzato per
soluzione iniettabile con il solvente fornito (acqua sterilizzata
per preparazioni iniettabili) utilizzando l`ago sterile per la
ricostituzione. Ruotare leggermente il flacone fino a quando tutta
la polvere liofilizzata non si sara` disciolta.
Dopo la ricostituzione, la soluzione viene prelevata attraverso
l`ago filtro sterile nella siringa sterile monouso. Per prelevare
CEPROTIN deve essere utilizzato un ago filtro nuovo per ciascun
flacone. La soluzione deve essere eliminata in caso di presenza di
particelle visibili.
La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente
per iniezione endovena.
Eventuali quantita` di soluzione inutilizzate, flaconi vuoti e
aghi e siringhe usati devono essere distrutti adeguatamente.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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BAXTER AG
Industriestrasse 67
A-1220 Vienna Austria
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
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ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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EU/1/01/190/001
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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16 luglio 2001
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL FEBBRAIO 2002)