CASPOFUNGIN
CASPOFUNGIN50 MG
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1) CASPOFUNGIN MSD 50 mg Polvere per concentrato per soluzione per
infusione endovenosa.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ciascun flaconcino contiene Caspofungin 50 mg equivalente a
caspofungin acetato 55,5 mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa.
Il flaconcino contiene una polvere liofilizzata, compatta, di
colore bianco-biancastro.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
* Trattamento della candidiasi invasiva, in pazienti adulti non
neutropenici.
* Trattamento della aspergillosi invasiva in pazienti adulti
refrattari o intolleranti alla terapia con amfotericina B,
formulazioni lipidiche di amfotericina B e/o itraconazolo. vengono
definiti refrattari alla terapia i pazienti con infezioni che
progrediscono o non migliorano dopo un periodo minimo di 7 giorni
di trattamento con dosi terapeutiche di terapia antifungina
efficace.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La terapia con CASPOFUNGIN MSD deve essere iniziata da medici
esperti nella gestione delle infezioni fungine serie.
Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere
somministrata per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora. Non
mescolare o somministrare nella stessa via endovenosa CASPOFUNGIN
MSD con altri medicinali poiche` non ci sono dati disponibili
sulla compatibilita` di CASPOFUNGIN MSD con altre sostanze,
additivi o medicinali per uso endovenoso. NON USARE DILUENTI
CONTENENTI GLUCOSIO, poiche` CASPOFUNGIN MSD non e` stabile in
diluenti contenenti glucosio. Per istruzioni sulla ricostituzione
vedere paragrafo 6.6.
Sono disponibili entrambi i flaconcini da 50 mg e da 70 mg.
CANDIDIASI INVASIVA O ASPERGILLOSI INVASIVA:
Una dose singola di
carico da 70 mg deve essere somministrata nel primo giorno di
trattamento seguita quindi da 50 mg al giorno. In pazienti di peso
corporeo superiore ad 80 kg, dopo la dose da carico di 70 mg, e`
raccomandato un dosaggio di 70 mg di CASPOFUNGIN MSD in
monosomministrazione giornaliera (vedere paragrafo 5.2).
La durata del trattamento della candidiasi invasiva deve essere
basata sulle condizioni della risposta clinica e microbiologica
del paziente. A seguito del miglioramento dei segni e sintomi
della candidiasi invasiva e dopo esito negativo delle colture, si
puo` prendere in considerazione un passaggio alla terapia
antimicotica orale. In generale, la terapia antimicotica deve
proseguire per almeno 14 giorni dopo l`ultima coltura positiva.
La durata del trattamento dell`aspergillosi invasiva va valutata
caso per caso e deve essere basata sulla gravita` della patologia
di base del paziente, sull`entita` del miglioramento clinico
dell`immunosoppressione e sulla risposta clinica. In generale, il
trattamento deve continuare per almeno 7 giorni dopo la
risoluzione dei sintomi.
Nei pazienti anziani (65 anni di eta` e oltre), l`area sotto la
curva (AUC) e` aumentata di circa il 30%. Non si richiede tuttavia
un aggiustamento sistematico del dosaggio. L`esperienza con il
trattamento in pazienti di eta` uguale o superiore ai 65 anni e`
limitata.
Non e` necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base a
sesso, razza, o alterata funzione renale (vedere paragrafo 5.2).
Per l`insufficienza epatica di grado lieve (punteggio di Child-
Pugh da 5 a 6), non e` necessario alcun aggiustamento del
dosaggio. Per i pazienti con insufficienza epatica moderata
(punteggio di Child-Pugh da 7 a 9), si raccomanda di somministrare
35 mg/die di CASPOFUNGIN MSD. Si deve somministrare una dose da
carico di 70 mg al giorno 1. Non sono disponibili dati clinici
riguardo all`insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh
maggiore di 9) (vedere paragrafo 4.4).
Il caspofungin acetato non e` stato studiato in pazienti
pediatrici. L`uso in pazienti sotto i 18 anni di eta` non e`
raccomandato.
Dati limitati suggeriscono un aumento del dosaggio giornaliero di
CASPOFUNGIN MSD fino a 70 mg, dopo la dose di carico da 70 mg,
quando CASPOFUNGIN MSD viene somministrato in concomitanza ad
alcuni induttori degli enzimi metabolici (vedere paragrafo 4.5).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` a caspofungin acetato o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
L`uso concomitante di CASPOFUNGIN MSD con ciclosporina deve essere
limitato a quei pazienti in cui i benefici potenziali superano i
rischi potenziali (vedere paragrafo 4.5). Alcuni volontari sani
che hanno ricevuto due dosi di ciclosporina da 3 mg/kg con
caspofungin hanno mostrato aumenti transitori della alanina
transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) inferiori o
uguali a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), che si
sono risolti con la sospensione del trattamento. In caso di
somministrazione concomitante di CASPOFUNGIN MSD e ciclosporina si
deve optare per un attento monitoraggio degli enzimi epatici.
In pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, l`AUC e`
aumentato di circa il 20 ed il 75%, rispettivamente.
Nell`insufficienza epatica moderata, si raccomanda una riduzione a
35 mg della dose giornaliera. Non vi sono dati clinici
sull`insufficienza epatica grave. E` prevedibile una esposizione
maggiore rispetto a quella dell`insufficienza epatica moderata e
CASPOFUNGIN MSD deve essere usato con cautela in questi pazienti
(vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Le informazioni sulla sicurezza per trattamenti di durata
superiore alle 2 settimane sono limitati. I dati disponibili
indicano tuttavia che caspofungin continua ad essere ben tollerato
per periodi di trattamento piu` estesi (112 pazienti sono stati
trattati da 15 a 60 giorni; 14 pazienti sono stati trattati da 61
a 162 giorni).
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Gli studi IN VITRO mostrano che caspofungin acetato non e` un
inibitore di alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP).
Negli studi clinici, caspofungin non ha indotto il metabolismo di
altri medicinali mediato dal CYP3A4. Caspofungin non e` un
substrato della glicoproteina P ed ha una debole azione di
substrato per gli enzimi del citocromo P450. E` stato tuttavia
dimostrato in studi clinici e farmacologici che caspofungin
interagisce con altri medicinali (vedere piu` avanti).
In due studi clinici condotti in soggetti sani, la ciclosporina A
(1 dose da 4 mg/kg o 2 dosi da 3 mg/kg a distanza di 12 ore) ha
aumentato la AUC del caspofungin di circa il 35%. Questi aumenti
della AUC sono probabilmente dovuti alla ridotta captazione di
caspofungin da parte del fegato.
CASPOFUNGIN MSD non ha aumentato i livelli plasmatici di
ciclosporina. Quando CASPOFUNGIN MSD e` stato somministrato
insieme alla ciclosporina, sono stati osservati incrementi
transitori delle ALT e AST epatiche minori o uguali a 3 volte i
limiti superiori della norma (LSN), che si sono risolti con
l`interruzione della terapia. Pertanto, in assenza di dati sulla
somministrazione concomitante di ciclosporina A e caspofungin nei
pazienti, l`uso concomitante di caspofungin e ciclosporina A deve
essere attualmente limitato. In caso di somministrazione
concomitante dei due medicinali si deve optare per un attento
monitoraggio degli enzimi epatici.
CASPOFUNGIN MSD ha ridotto del 26% la concentrazione minima di
tacrolimus. Per i pazienti che ricevono entrambe le terapie si
raccomanda il monitoraggio standard delle concentrazioni ematiche
di tracrolimus e gli aggiustamenti appropriati di dosaggio di
tacrolimus.
Rifampicina ha causato un aumento del 60% nell`AUC ed un aumento
del 170% nella concentrazione minima di caspofungin al primo
giorno di somministrazione concomitante quando la terapia con i
due medicinali e` stata iniziata contemporaneamente. I livelli
minimi di caspofungin sono diminuiti gradualmente dopo
somministrazione ripetuta. Rifampicina ha avuto un effetto
limitato sull`AUC dopo due settimane di somministrazione ma i
livelli minimi sono risultati minori del 30% rispetto ai soggetti
ai quali e` stato somministrato caspofungin da solo. Il meccanismo
alla base dell`interazione potrebbe in qualche modo essere dovuto
ad una inibizione iniziale ed alla susseguente induzione di
proteine di trasporto. Si puo` prevedere un effetto simile per
altri medicinali che inducono enzimi metabolici. Dati limitati di
farmacocinetica di popolazione indicano che l`uso concomitante di
CASPOFUNGIN MSD con gli induttori efavirenz, nevirapina,
rifampicina, dasametasone, fenitoina o carbamazepina, ha
determinato una diminuzione dell`AUC di caspofungin. Nel caso di
somministrazione concomitante di induttori degli enzimi metabolici
si deve prendere in considerazione un dosaggio giornaliero di
CASPOFUNGIN MSD di 70 mg, a seguito della dose di carico di 70 mg,
ove raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
Studi clinici effettuati su volontari sani hanno mostrato come la
farmacocinetica di CASPOFUNGIN MSD non venga modificata a livelli
significativi dal punto di vista clinico da itraconazolo,
amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus. Caspofungin
non ha influenzato la farmacocinetica di amfotericina B,
itraconazolo, rifampicina o micofenolato mofetile. Sebbene i dati
di sicurezza siano limitati, non sembra siano necessarie speciali
precauzioni quando amfotericina B, itraconazolo, nelfinavir o
micofenolato mofetile vengono somministrati insieme a caspofungin.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non sono disponibili dati clinici sull`esposizione in gravidanza
con CASPOFUNGIN MSD.
Caspofungin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che
non sia chiaramente necessario. Non ci sono dati adeguati sull`uso
di caspofungin nelle donne in gravidanza. Studi sull`accrescimento
negli animali hanno mostrato la presenza di eventi avversi (vedere
paragrafo 5.3). Negli studi sull`animale, e` stato dimostrato che
caspofungin attraversa la barriera placentare. Non e` noto il
rischio potenziale per il feto umano.
Caspofungin e` escreto nel latte di animali durante
l`allattamento. Non e` noto se caspofungin sia escreto nel latte
umano. Le donne che assumono caspofungin non devono allattare.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono disponibili dati riguardo agli effetti di CASPOFUNGIN
MSD sulla capacita` di guidare veicoli e sull`uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Negli studi clinici, 876 persone sono state trattate con dosi
singole o multiple di CASPOFUNGIN MSD. Sono stati arruolati in
studi clinici di fase II e di fase III 125 pazienti con candidiasi
invasiva, 72 pazienti con aspergillosi invasiva e 285 pazienti con
infezioni localizzate da CANDIDA.
Le 394 persone restanti sono state arruolate in studi di fase I.
La maggior parte dei pazienti con infezioni invasive da CANDIDA
avevano serie condizioni mediche di base (ad es.: ematopatie
maligne od altre condizioni oncologiche, recenti importanti
interventi chirurgici, HIV), tali da richiedere la
somministrazione concomitante di diversi farmaci.
I pazienti nello studio non comparativo sull`ASPERGILLUS avevano
spesso gravi patologie di base predisponenti (ad es.: trapianto di
midollo o di cellule staminali periferiche, ematopatie maligne,
tumori solidi o trapianti d`organo), tali da richiedere la
somministrazione concomitante di diversi farmaci.
La flebite e` stata una reazione avversa frequentemente riportata
al sito di iniezione in tutte le popolazioni di pazienti. Altre
reazioni localizzate sono state eritema, dolore/dolorabilita`,
prurito, secrezione e sensazione di bruciore.
Le anormalita` cliniche e di laboratorio riportate nel totale dei
pazienti trattati con CASPOFUNGIN MSD (in tutto 425 pazienti) sono
state tipicamente lievi ed hanno raramente condotto alla
interruzione della terapia.
Sono stati segnalati i seguenti effetti collaterali:
(MOLTO COMUNI (maggiore/uguale 1/10), COMUNI (maggiore/uguale
1/100, minore 1/10))
SANGUE E SISTEMA LINFATICO:
Comuni: anemia
DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO:
Comuni: cefalea
SISTEMA VASCOLARE:
Comuni: flebite/tromboflebite, arrossamento
APPARATO GASTROINTESTINALE:
Comuni: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito
CUTE E ANNESSI:
Comuni: rash, prurito
DISORDINI GENERALI ED ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE:
Molto comuni: febbre
Comuni: dolore, brivido, complicanze a carico della vena di
infusione
RICERCHE:
Comuni: incremento dei valori degli enzimi epatici (AST, ALT,
fosfatasi alcalina, bilirubina diretta e totale), aumento della
creatininemia, diminuzione della emoglobinemia, diminuzione
dell`ematocrito, diminuzione della kaliemia.
Sono stati riportati possibili sintomi mediati dal rilascio di
istamina incluse segnalazioni isolate di rash, gonfiore del viso,
prurito, sensazione di calore o broncospasmo. E` stato segnalato
un caso di anafilassi caratterizzato da dispnea, stridore e
peggioramento del rash durante la somministrazione iniziale di
caspofungin.
In pazienti con aspergillosi invasiva sono stati riportati inoltre
edema polmonare, sindrome da distress respiratorio dell`adulto
(ARDS) ed infiltrati radiografici.
VALORI DI LABORATORIO:
Altre interazioni dei valori di laboratorio
segnalate come comuni (maggiore/uguale 1/100, minore 1/10) sono
state bassi livelli di albumina, diminuzione dei leucociti,
aumento degli eosinofili, basso di livello di piastrine,
diminuzione dei neutrofili, aumento della quantita` di emazie
nelle urine, aumento del tempo di tromboplastina parziale,
diminuzione delle proteine sieriche totali, aumento delle proteine
urinarie, aumento del tempo di protrombina, bassi livelli di
sodio, aumento dei leucociti nelle urine, aumento e diminuzione
dei livelli di calcio.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
E` stata segnalata la somministrazione accidentale di caspofungin
fino a 140 mg in un giorno. Tali evenienze non hanno dato luogo ad
esperienze avverse clinicamente significative. Caspofungin non e`
dializzabile.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico,
codice
ATC:
J 02 AX 04
Caspofungin acetato e` un lipopeptide semisintetico
(echinocandina) sintetizzato da un prodotto di fermentazione di
GLAREA LOZOYENSIS. Caspofungin acetato inibisce la sintesi del
beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete
cellulare di molti funghi filamentosi e lieviti. Il beta (1,3)-D-
glucano non e` presente nelle cellule dei mammiferi.
L`attivita` fungicida di caspofungin e` stata dimostrata contro i
lieviti del genere CANDIDA. Studi IN VITRO ed IN VIVO dimostrano
che l`esposizione di ASPERGILLUS a caspofungin da` luogo a lisi e
morte delle estremita` delle ife apicali e dei punti di
ramificazione dove hanno luogo crescita e divisione cellulare.
Caspofungin possiede attivita` IN VITRO nei confronti delle specie
di ASPERGILLUS (ASPERGILLUS FUMIGATUS (N=69), ASPERGILLUS FLAVUS
(N=91), ASPERGILLUS NIGER (N=31), ASPERGILLUS NIDULANS (N=8) e
ASPERGILLUS TERREUS (N=50)). Caspofungin possiede inoltre
attivita` IN VITRO nei confronti della specie di CANDIDA (CANDIDA
ALBICANS (N=996), CANDIDA DUBLINIENSIS (N=100), CANDIDA GLABRATA
(N=145), CANDIDA GUILLIERMONDII (N=65), CANDIDA KEFYR (N=59),
CANDIDA KRUSEI (N=130), CANDIDA LIPOLYTICA (N=20), CANDIDA
LUSITANIAE (N=80) e CANDIDA PARAPSILOSIS (N=192), CANDIDA RUGOSA
(N=1) e CANDIDA TROPICALIS (N=246), inclusi gli isolati con
mutazioni di trasporto con resistenza multipla e quelli con
resistenza acquisita o intrinseca a fluconazolo, amfotericina B e
5-flucitosina. I test di sensibilita` sono stati eseguiti in base
a modifiche ad entrambi i metodi M38-A (per le specie di
ASPERGILLUS) e M27-A (per le specie di CANDIDA) del National
Committee for Clinical Laboratories Standards (NCCLS). Non sono
tuttavia state riconosciute tecniche standardizzate per testare la
sensibilita` agli agenti antifungini, inclusi gli inibitori della
sintesi del beta (1,3)-D-glucano, ed i risultati degli studi di
sensibilita` non sono necessariamente correlati con gli esiti
clinici. Lo sviluppo di resistenza da parte di caspofungin nei
confronti delle specie di CANDIDA si verifica molto raramente in
laboratorio e finora non sono stati identificati isolati clinici
di CANDIDA dotati di resistenza intrinseca a caspofungin. Non e`
stato studiato lo sviluppo della resistenza IN VITRO a caspofungin
da parte di ASPERGILLUS sp.. Nel corso di limitate esperienze
cliniche, non e` stata osservata resistenza a caspofungin in
pazienti con aspergillosi invasiva. L`incidenza della resistenza a
caspofungin in vari isolati clinici di CANDIDA ed ASPERGILLUS non
e` nota.
CANDIDIASI INVASIVA:
sono stati arruolati duecentotrentanove
pazienti in uno studio volto a confrontare caspofungin ed
amfotericina B nel trattamento della candidiasi invasiva.
Ventiquattro pazienti erano affetti da neutropenia. Le diagnosi
piu` frequenti sono state di infezioni del circolo ematico
(candidemia) (77%, n=186) e di peritonite da CANDIDA (8%, n=19);
i pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da candida
sono stati esclusi dallo studio, caspofungin e` stato
somministrato al dosaggio di 50 mg in monosomministrazione
giornaliera dopo una dose di carico di 70 mg, mentre amfotericina
B e` stata somministrata al dosaggio di 0,6-0,7 mg/kg/die in
pazienti non neutropenici o al dosaggio di 0,7-1,0 mg/kg/die in
pazienti neutropenici. La durata media della terapia endovenosa e`
stata di 11,9 giorni, con una variabilita` da 1 a 28 giorni. Per
considerare una risposta come favorevole sono stati richiesti sia
la risoluzione dei sintomi che la scomparsa dell`infezione da
CANDIDA dal punto di vista microbiologico. Duecentoventiquattro
pazienti sono stati inclusi nell`analisi primaria sull`efficacia
(analisi MITT) della risposta alla fine della terapia endovenosa;
i tassi di risposta favorevole per il trattamento della candidiasi
invasiva fra caspofungin (73% (80/109)) e amfotericina B (62%
(71/115)) (differenza percentuale 12,7 (95,6% IC - 0.7, 26,0))
sono risultati paragonabili. Fra i pazienti con candidemia, i
tassi di risposta favorevole alla fine della terapia endovenosa in
studio sono stati paragonabili fra caspofungin (72% (66/92)) e
amfotericina B (63% (59/94)) nell`analisi primaria di efficacia
(analisi MITT) (differenza percentuale 10,0 (95,6% IC - 4,5,
24,5)). I dati provenienti da pazienti con sito di infezione non
ematologico sono stati piu` limitati. I tassi di risposta
favorevole nei pazienti neutropenici sono stati 7/14 (50%) nel
gruppo caspofungin e 4/10 (40%) nel gruppo amfotericina B; il
numero dei pazienti neutropenici era troppo esiguo per permettere
di trarre conclusioni sull`efficacia.
ASPERGILLOSI INVASIVA:
Sono stati arruolati in uno studio non
comparativo in aperto 69 pazienti adulti (eta` compresa tra 18 e
80 anni) con aspergillosi invasiva per valutare la sicurezza, la
tollerabilita` e l`efficacia di caspofungin. I pazienti arruolati
erano o refrattari (malattia in evoluzione o mancato miglioramento
con altre terapie antifungine somministrate per almeno 7 giorni)
(84% dei pazienti arruolati) o intolleranti (16% dei pazienti
arruolati) ad altre terapie antifungine standard. La maggior parte
dei pazienti presentava patologie di base (emopatie maligne
(N=24), trapianto allogenico del midollo o trapianto di cellule
staminali (N=18), trapianto d`organo (N=8), tumore solido (N=3) o
altre patologie (N=10)). Per la diagnosi di aspergillosi invasiva
e per la risposta alla terapia (per una risposta favorevole era
necessario un miglioramento clinicamente significativo sia nelle
immagini radiografiche che nei segni e nei sintomi) sono state
usate definizioni rigorose, formulate seguendo le indicazioni del
Mycoses Study Group Criteria. La durata media della terapia e`
stata di 33,7 giorni, con una variabilita` fra 1 e 162 giorni. Un
comitato indipendente di specialisti ha valutato che il 41%
(26/63) dei pazienti ai quali era stata somministrata almeno una
dose di caspofungin ha risposto in modo favorevole. Tra i pazienti
ai quali era stato somministrato caspofungin per piu` di 7 giorni,
il 50% (26/52) ha avuto una risposta favorevole. I tassi di
risposta favorevole per i pazienti refrattari od intolleranti alle
terapie precedenti sono stati del 36% (19/53) e del 70% (7/10),
rispettivamente. Sebbene in 5 pazienti arruolati come refrattari
le dosi delle terapie antifungine precedenti fossero inferiori a
quelle spesso somministrate per il trattamento dell`aspergillosi
invasiva, il tasso di risposte favorevoli durante la terapia con
caspofungin in questi pazienti e` risultato simile a quello
osservato negli altri pazienti refrattari (2/5 vs 17/48,
rispettivamente). I tassi di risposta favorevole fra i pazienti
con malattia polmonare ed extrapolmonare sono stati del 47%
(21/45) e del 28% (5/18), rispettivamente. Fra i pazienti con
malattia extrapolmonare, hanno avuto una risposta favorevole anche
2 su 8 pazienti con coinvolgimento del SNC certo, probabile o
possibile.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
DISTRIBUZIONE
Il caspofungin si lega ampiamente all`albumina. La frazione
plasmatica non legata di caspofungin varia da 3,5% nei volontari
sani al 7,6% in pazienti con candidiasi invasiva. La distribuzione
gioca un ruolo prominente nella farmacocinetica plasmatica di
caspofungin ed e` la fase critica di passaggio in entrambe le fasi
di disposizione alfa e beta. La distribuzione tissutale ha
raggiunto il picco ad 1,5 e 2 giorni dopo la dose quando il 92%
della dose era distribuita all`interno dei tessuti.
E` probabile che solo una piccola parte del caspofungin assorbito
dai tessuti torni successivamente nel plasma come composto
immodificato. Di conseguenza, l`eliminazione avviene in assenza di
un equilibrio di distribuzione ed una stima reale del volume di
distribuzione di caspofungin e` attualmente impossibile da
ottenere.
METABOLISMO
Caspofungin va incontro ad un processo spontaneo di degradazione
in un composto ad anello aperto. Il metabolismo successivo
comprende idrolisi peptidica ed N-acetilazione. Due prodotti
intermedi, formati durante la degradazione di caspofungin a tale
composto ad anello aperto, formano addotti covalenti alle proteine
plasmatiche determinando un legame di basso livello,
irreversibile, alle proteine plasmatiche.
Studi IN VITRO mostrano che caspofungin non e` un inibitore degli
enzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450. Negli
studi clinici il caspofungin non ha indotto o inibito il
metabolismo di altri medicinali mediato dal citocromo CYP3A4.
Caspofungin non e` un substrato della glicoproteina P e ha scarsa
attivita` di substrato per gli enzimi del citocromo P450.
ELIMINAZIONE ED ESCREZIONE
L`eliminazione di caspofungin dal plasma e` lenta con una
clearance di 10-12 ml/min. Le concentrazioni plasmatiche di
caspofungin diminuiscono secondo un andamento polifasico a seguito
di infusioni endovenose singole della durata di 1 ora. Una breve
fase alfa si verifica immediatamente dopo l`infusione endovenosa,
seguita da una fase beta con emivita dalle 9 alle 11 ore. Si
verifica anche una fase gamma addizionale con una emivita di 45
ore. Il meccanismo dominante sulla clearance plasmatica e`
rappresentato dalla distribuzione piuttosto che dalla escrezione o
dalla biotrasformazione.
E` stato recuperato all`incirca il 75% della dose radioattiva
nell`arco di 27 giorni: 41% nelle urine e 34% nelle feci. Vi e`
una bassa escrezione o biotrasformazione di caspofungin durante le
prime 30 ore dopo la somministrazione. L`escrezione e` lenta e
l`emivita terminale della radioattivita` e` stata da 12 a 15
giorni. Una piccola quantita` di caspofungin e` escreta
immodificata nelle urine (circa 1,4% della dose).
Il caspofungin mostra una farmacocinetica moderata non lineare con
incremento dell`accumulo all`aumentare della dose e una dose-
dipendenza nel tempo fino al raggiungimento dello stato di
equilibrio con somministrazione a dose multipla.
POPOLAZIONI SPECIALI
E` stata osservata una maggiore esposizione a caspofungin in
pazienti con alterazione della funzione renale e lieve alterazione
epatica, nelle donne e negli anziani. Generalmente l`aumento e`
stato limitato e non ampio abbastanza da giustificare un
aggiustamento della dose. In pazienti con moderata alterazione
epatica o in pazienti di maggiore peso corporeo, puo` essere
necessario un aggiustamento del dosaggio (vedere sotto).
Peso: e` stato riscontrato che il peso influenza la
farmacocinetica di caspofungin nell`analisi della farmacocinetica
di popolazione nei pazienti affetti da candidiasi. Le
concentrazioni plasmatiche diminuiscono all`aumentare del peso. Si
prevede che l`esposizione media in un paziente di 80 kg di peso
sia minore del 23% rispetto a quella di un paziente di 60 kg
(vedere paragrafo 4.2).
Alterazione della funzione epatica: In pazienti con insufficienza
epatica lieve e moderata, l`AUC e` aumentata rispettivamente del
20 e del 75%. Non vi sono dati clinici sull`insufficienza epatica
grave. In uno studio a dose multipla, e` stato dimostrato che una
riduzione del dosaggio della dose giornaliera a 35 mg
nell`alterazione moderata della funzione epatica determina una AUC
simile a quella ottenuta in soggetti con funzione epatica normale
ai quali viene somministrato un regime standard (vedere paragrafo
4.2).
Alterazione della funzione renale: in uno studio clinico con
singole dosi da 70 mg, la farmacocinetica di caspofungin e`
risultata simile nei volontari con insufficienza renale lieve
(clearance della creatinina 50-80 ml/min) e nei controlli.
L`insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 31
a 49 ml/min), avanzata (clearance della creatinina da 5 a 30
ml/min) e allo stadio terminale (clearance della creatinina minore
10 ml/min e dialisi-dipendenza) ha aumentato moderatamente le
concentrazioni plasmatiche di caspofungin a seguito di
somministrazione di dose singola (AUC da 30 a 49%). Tuttavia, per
i pazienti con candidiasi invasiva, candidiasi esofagea o
aspergillosi invasiva ai quali sono state somministrate dosi
giornaliere multiple di CASPOFUNGIN MSD 50 mg, l`alterazione da
lieve ad avanzata della funzione renale non ha avuto un effetto
significativo sulle concentrazioni minime di caspofungin. Non e`
necessario aggiustamento del dosaggio nei pazienti con
insufficienza renale. Caspofungin non e` dializzabile, non e`
pertanto richiesta una dose supplementare dopo emodialisi.
Sesso: le concentrazioni plasmatiche di caspofungin sono state in
media piu` alte del 17-38% nelle donne rispetto agli uomini.
Anziani: un modesto aumento dell`AUC (28%) e del C24h (32%) e`
stato osservato negli anziani di sesso maschile rispetto agli
uomini giovani. Nei pazienti con candidiasi invasiva, e` stato
osservato un simile effetto modesto dell`eta` negli anziani
rispetto ai giovani.
Razza: i dati di farmacocinetica dei pazienti indicano che non
sono state osservate differenze clinicamente significative nella
farmacocinetica di caspofungin fra caucasici, neri, ispanici e
meticci.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Studi di tossicita` a dose ripetuta in ratti e scimmie con dosi
fino a 7-8 mg/kg endovena hanno mostrato reazioni nel sito di
iniezione in ratti e scimmie, segni di rilascio di istamina in
ratti ed evidenza di effetti avversi a livello del fegato nelle
scimmie. Studi di tossicita` sull`accrescimento nei ratti hanno
mostrato che caspofungin ha causato diminuzioni del peso corporeo
fetale ed incrementi nell`incidenza di calcificazione incompleta a
livello delle vertebre, sternebre ed ossa del cranio a dosi di 5
mg/kg insieme a reazioni avverse nelle madri quali segni di
rilascio di istamina nei ratti in gravidanza. E` stato anche
osservato un aumento nell`incidenza di coste cervicali.
Caspofungin e` risultato negativo in una serie di saggi IN VITRO
per genotossicita` potenziale e nel test cromosomico IN VIVO su
midollo osseo di topo. Non sono stati condotti studi a lungo
termine in animali per valutare il potenziale cancerogeno.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Saccarosio
Mannitolo
Acido acetico glaciale
Sodio idrossido (per l`aggiustamento del pH)
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non mescolare con diluenti contenenti glucosio, poiche`
CASPOFUNGIN MSD non e` stabile in diluenti contenenti glucosio.
Non mescolare o somministrare CASPOFUNGIN MSD nella stessa via
endovenosa con altri medicinali, poiche` non sono disponibili dati
sulla compatibilita` di CASPOFUNGIN MSD con altre sostanze,
additivi o medicinali per uso endovenoso.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni
Concentrato ricostituito: deve essere usato immediatamente. Dati
di stabilita` hanno mostrato che il concentrato per soluzione per
infusione endovenosa puo` essere conservato fino a 24 ore se il
flaconcino e` conservato a temperatura uguale o inferiore a 25
gradi C e ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili.
Soluzione di infusione endovenosa diluita per il paziente: deve
essere usata immediatamente. Dati di stabilita` hanno mostrato che
il prodotto puo` essere usato entro 24 ore se conservato a
temperatura uguale o inferiore a 25 gradi C, o entro 48 ore quando
la sacca (flacone) per l`infusione endovenosa e` conservata in
ambiente refrigerato (da 2 a 8 gradi C) e diluita con una
soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml
(0,9%), 4,5 mg/ml (0,45%), o 2,25 mg/ml (0,225%), o con una
soluzione di Ringer lattato.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato
immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di
conservazione durante l`uso e le condizioni di conservazione prima
dell`uso sono responsabilita` dell`operatore e non devono
normalmente superare le 24 ore a 2-8 gradi C, a meno che la
ricostituzione e la diluizione non abbiano avuto luogo in
condizioni asettiche controllate e validate.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Flaconcini intatti: conservare a temperatura compresa tra 2 gradi
C e 8 gradi C (in frigorifero).
Concentrato ricostituito: deve essere usato immediatamente. La
stabilita` chimico-fisica durante l`uso e` stata dimostrata per 24
ore a 25 gradi C.
Soluzione di infusione endovenosa diluita per il paziente: deve
essere usata immediatamente. La stabilita` chimico-fisica durante
l`uso e` stata dimostrata per 24 ore a 25 gradi C, e per 48 ore in
ambiente refrigerato (da 2 a 8 gradi C).
CASPOFUNGIN MSD non contiene conservanti. Da un punto di vista
microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se
non e` usato immediatamente, i tempi di conservazione durante
l`uso e le condizioni di conservazione prima dell`uso sono
responsabilita` dell`operatore e normalmente non dovrebbero
superare le 24 ore tra 2 e 8 gradi C, a meno che la ricostituzione
e la diluizione non abbiano avuto luogo in condizioni asettiche
controllate e validate.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Flaconcini in vetro Tipo I da 10 ml con tappo in butile grigio e
capsula di chiusura di plastica con fascetta di alluminio rossa,
monouso.
Fornito in confezioni da 1 flaconcino.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
RICOSTITUZIONE DI CASPOFUNGIN MSD
NON USARE DILUENTI CONTENENTI GLUCOSIO, poiche` CASPOFUNGIN MSD
NON E` STABILE IN DILUENTI CONTENENTI GLUCOSIO, NON MESCOLARE O
SOMMINISTRARE NELLA STESSA VIA ENDOVENOSA CASPOFUNGIN MSD CON
QUALSIASI ALTRO MEDICINALE, poiche` non sono disponibili dati
sulla compatibilita` di CASPOFUNGIN MSD con altre sostanze,
additivi o medicinali per uso endovenoso. Controllare visivamente
la soluzione per infusione endovenosa per verificare la presenza
di particelle o alterazioni di colore.
FASE 1 RICOSTITUZIONE DI FLACONCINI CONVENZIONALI
Per ricostituire la polvere, portare il flaconcino a temperatura
ambiente ed aggiungere asetticamente 10,5 ml di acqua per
preparazioni iniettabili. La concentrazione del flaconcino
ricostituito risultera` come di seguito: 5 mg/ml.
La polvere liofilizzata compatta bianco-biancastra deve essere
completamente dissolta. Mescolare leggermente fino ad ottenere una
soluzione limpida. Le soluzioni ricostituite devono essere
controllate visivamente per verificare la presenza di particelle o
alterazioni di colore. Questa soluzione ricostituita puo` essere
conservata fino a 24 ore a temperature uguali o inferiori a 25
gradi C.
FASE 2 AGGIUNTA DI CASPOFUNGIN MSD RICOSTITUITO ALLA SOLUZIONE DI
INFUSIONE ENDOVENOSA PER IL PAZIENTE
I diluenti per la soluzione di infusione endovenosa finale sono:
soluzione per preparazioni iniettabili di sodio cloruro, o
soluzione di Ringer lattato. La soluzione per infusione endovenosa
viene preparata aggiungendo asetticamente la quantita` adeguata
del concentrato ricostituito (come mostrato nella tabella che
segue) a una sacca o a un flacone da infusione da 250 ml. Se
necessario dal punto di vista medico possono essere usati volumi
di infusione ridotti a 100 ml per le dosi quotidiane da 50 mg o 35
mg. Non usare se la soluzione presenta opacita` o precipitati.
Questa soluzione per infusione endovenosa deve essere usata entro
24 ore se conservata a temperatura uguale od inferiore a 25 gradi
C o entro 48 ore se conservata in ambiente refrigerato tra 2 gradi
C e 8 gradi C. La stabilita` chimica e fisica della soluzione
diluita in soluzione sterile di Ringer lattato e nella soluzione
per infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), 4,5
mg/ml (0,45%), e 2,25 mg/ml (0,225%) durante l`uso e` stata
dimostrata per 24 ore a 25 gradi C e per 48 ore tra 2 e 8 gradi C.
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere
utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente,
i tempi di conservazione durante l`uso e le condizioni prima
dell`uso sono responsabilita` dell`operatore e normalmente non
dovrebbero superare le 24 ore tra 2 e 8 gradi C, a meno che la
ricostituzione e la diluzione non abbiano avuto luogo in
condizioni asettiche controllate e validate.
PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE PER L`INFUSIONE ENDOVENOSA
VOLUME DI PREPARAZIONE VOLUME DI INFUSIONE
CASPOFUNGIN STANDARD RIDOTTO
MSD RICOSTI- (CASPOFUNGIN (CASPOFUNGIN MSD
TUITO PER IL MSD RICOSTI- RICOSTITUITO
DOSE* TRASFERIMENTO TUITO AGGIUNTO AGGIUNTO A 100 ML)
ALLA SACCA O A 250 ML) CONCENTRAZIONE
AL FLACONE CONCENTRAZIONE FINALE
PER SOLUZIONE FINALE
ENDOVENOSA
50 mg 10 ml 0,19 mg/ml ----
50 mg a volume 10 ml ---- 0,45 mg/ml
ridotto
35 mg per 7 ml 0,14 mg/ml ----
l`insufficienza
epatica moderata
(da 1 flaconcino
da 50 mg)
35 mg per 7 ml ---- 0,32 mg/ml
l`insufficienza
epatica moderata
(da 1 flaconcino
da 50 mg) a volume
ridotto
* devono essere usati 10,5 ml per ricostituire tutti i flaconcini
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Merck Sharp e Dohme Ltd
Hertford Road, Hoddeson
Hertforshire EN11 9BU
Regno Unito
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
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ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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EU/1/01/196/001
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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24 Ottobre 2001
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
17 Febbraio 2003
(GIOFIL MARZO 2003)