CARDIOXANE
CARDIOXANE
1) DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE
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CARDIOXANE
2) COMPOSIZIONE
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Flacone liofilo
Principio attivo:
ICRF-178 [(S)-(+)-1,2-bis(3,5 dioxopiperazinil) propano
cloridrato; Isomero S del Razoxane 500 mg
Il flacone non contiene eccipeinti ne` preservanti.
3) FORMA FARMACEUTICA
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Polvere liofilizzata per uso endovenoso, sterile, bianca, da
somministrarsi previa solubilizzazione.
4) FARMACOLOGIA-TOSSICOLOGIA-FARMACOCINETICA
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TOSSICOLOGIA
Studi di tossicita` per dosi ripetute condotti in ratti, conigli e
cani con dosaggi di Cardioxane maggiori rispetto a quanto e` stato
fatto nell`uomo, hanno permesso di rilevare effetti tossici
reversibili su tessuti mioticamente attivi, come midollo osseo,
tessuto linfoide, mucosa gastrointestinale e testicoli. Il grado
di alterazione tessutale e` dipendente dallo schema e dai dosaggi
utilizzati. Nell`uomo, la tossicita` dose-limitante e` stata la
mielo-depressione.
Non si hanno evidenzw per effetti tossici sul tessuto linfoide,
sulla mucosa gastrointestinale e sulla spermatogenensi.
FARMACOLOGIA
L`ICRF-187 e` un analogo dell`EDTA (acido
etilendiamminotetracetico), che viene idrolizzato nella miocellila
cardiaca nel prodotto ICRF-198 mediante apertura degli anelli. Sia
l`ICRF-187 che l`ICRF-198 esercitano un`azione chelante sui
metalloioni. In generale, si ritiene che la captazione e la
successiva idrolisi dell`ICRF.187 ad opera del miocardio protegga
dalla cardiotossicita` doxorubicina-correlata attraverso un`azione
di sequestro degli ioni metallici, cosi` da prevenire la
formazione di radicali liberi reattivi.
Infatti, importanti evidenze suggeriscono che la cardiotossicita`
dose-dipendete correlata alla somministrazione della doxorubicina
sia attribuibile allo stress ossidativo operato dai radicali
liberi indotti dal complesso ferro-doxorubicina sul muscolo
cardiaco, suscettibile dell`azione lesiva di tali radicali.
Poiche` l`attivita` antitumorale e la cardiotossicita` della
doxorubicina sono mediate da meccanismi d`azione differenti,
L`ICRF-187 non inficia l`efficacia antitumorale della
doxorubicina, cosi` come non protegge dalla sua tossicita` extra-
cardiaca.
FARMACOCINETICA
Dopo somministrazione endovenosa, la cinetica sierica dell`ICRF-
187 segue un modello aperto a due compartimenti.
Il t1/2 alpha medio e il t1/2 beta medio sono rispettivamente di
15 e 140 minuti. Il volume apparente di distribuzione e` pari a
1.1 l/kg. La dostribuzione tessutale e` rapida e la maggior
concentrazione del farmaco non modificato e del suo prodotto di
idrolisi e` stata misurata nel fegato e nel rene. L`ICRF-187 non
penetra nel liquido cerebro-spinale in misura clinicamente
significativa.
Il recupero urinario totale dell`ICRF-187 immodificato e`
nell`ordine del 40%.
La clearance del farmaco puo` risultare ridotta in pazienti con
diminuita clearance della creatinina. Non e` stato osservato un
legame sieroproteico significativo, meno del 2% dell`ICRF-187 e`
legato alle proteine plasmatiche.
5) INFORMAZIONI CLINICHE
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5) 1. Indicazioni terapeutiche
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Prevenzione della cardiotossicita` in pazienti affette da ca.
mammario avanzato, sottoposte a terapia citotossica con regimi di
chemioterapia contenente doxorubicina da sola o combinata.
5) 2. Controindicazioni
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Ipersensibilita` al Cardioxane.
5) 3. Effetti indesiderati
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Alle dosi raccomandate per la cardioprotezione, il Cardioxane non
incremente l`incidenza o la severita` dei segni clinici di
tossicita` di un regime chemioterapico standard consistente in 5-
fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide, ad eccezione di una
accentuazione della leucopenia e della trombocitopenia. A dosaggi
piu` alti di quelli raccomandati per la terapia sono state
osservate una leucopenia transitoria da media a moderata, una
trombocitopenia media transitoria, nausea, vomito, alopecia ed
elevazione transitoria dei parametri di funzionalita` epatica.
Ulteriori effetti avversi riportati con la somministrazione di
ICRF-187 sono malessere, febbricola, aumento della clearance
urinaria di ferro e zinco, anemia, anomalia degli indici
emocoagulativi, elevazione transitoria dei trigliceridi sierici,
della amilasemia, ed una diminuzione transitoria del livello di
calcio sierico.
5) 4. Speciali precauzioni per l`uso.
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Poiche` vengono riportate alterazioni della funzionalita` epatica,
per l`uso come cardioprotettore, si raccomanda la esecuzione di
test rutinari di funzionalita` epatica in pazienti da disfunzione
epatica.
Poiche` una disfunzione renale puo` diminuire la frazione di
eliminazione dell`ICRF-187, i pazienti con funzione renale
compromessa dovrebbero essere monitorizzati riguardo la tossicita`
ematologica.
L?ICRF-187 ha mostrato di avere attivita` mutagena. la
potenzialita` carcinogenetica dell`ICRF-187 non e` stata
accertata. Non sono riportate neoplasie secondarie in seguito al
trattamento dell`ICRF-187, e` stato correlato con lo sviluppo di
neoplasie secondarie dopo somministrazione per un periodo di tempo
prolungato.
Come per altre sostanze citotossiche, il Cardioxane dovrebbe
essere somministrato sotto lo stretto controllo di personale
medico specializzato nell`impiego degli antitumorali.
Vengono riportate reazioni cutanee in seguito al contatto con il
Cardioxane.
Si raccomanda particolare cautela nella preparazione e nella
somministrazione del prodotto e l`uso di guanti. Qualora la
polvere o la soluzione venga a contatto con la cute o con
superfici mucose, irrigare immediatamente con acqua l`area
contaminata.
5) 5. Uso in caso di gravidanza e allattamento
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Non vi sono informazioni conclusive circa la possibilita` che il
Cardioxane possa alterare la fertilita` e circa la potenzialita`
teratogenetica. I dati sperimentali, per altro, suggeriscono che
il Cardioxane puo` danneggiare il feto, pertanto non deve essere
somministrato in corso di gravidanza e durante l`allattamento.
Non si hanno informazioni riguardo l`escrezione di ICRF-187 nel
latte materno e/o i suoi eventuali effetti sulla lattazione.
Il Cardioxane non deve essere somministrato a persone in eta`
feconda che non che non pratichino una valida contraccezione.
5) 6. Interazioni
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Il Cardioxane puo` potenziare la tossicita` indotta dalla
chemioterapia o dalla raadioterapia, pertanto si raccomanda un
controllo dei parametri ematologici durante i primi due cicli di
trattamento.
Il Cardioxane non deve essere miscelato con altri farmaci durante
l`infusione.
5) 7. Posologia e modo di somministrazione
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Il Cardioxane va somministrato per infusione endovenosa in un
periodo di 15 minuti, approssimativamente 30 minuti prima della
somministrazione di doxorubicina. La dose utilizzata negli studi
di efficacia, e proponibile per l`impiego clinico, e` di 1000
mg/m2 preliminarmente all`impiego di 50 mg/m2 di doxorubicina. Il
ciclo viene ripetuto ogni 12 giorni.
In protocolli che prevedono l`impiego di dosi diverse di
doxorubicina e` opportuno che il rapporto con Cardioxane sia
compreso tra
1:
10 e
1:
20 secondo il seguente schema posologico:
doxorubicina Cardioxane Rapporto
mg/m2 mg/m2
20 400 1:
20
30 600 1:
20
40 800 1:
20
50 1000 1:
20
>
50 1000 1:
10-
1:
20
In ogni caso la dose effettiva da impiegare deve essere
determinata di volta in volta da parte di un medico esperto in
polichemioterapia anche in funzione dello stato generale del
paziente ed in particolare della funzione cardiaca e midollare.
Speciale attenzione deve essere posta nei pazienti con
insufficienza renale nei quali una riduzione della clearance del
farmaco puo` determinare un sovradosaggio relativo con un
potenziamento degli effetti mielodepressivi.
In questi pazienti e` necessario adattare la dose alla residua
funzionalita` dell`emuntorio renale.
Il trattamento con Cardioxane deve essere iniziato preliminarmente
alla prima dose di doxorubicina e va ripetuto ogni volta che e`
somministrata doxorubicina.
Anziani: non vi sono speciali raccomandazioni circa l`uso del
prodotto nell`anziano.
Bambini: non e` stata ancora accertata la tollerabilita` e
l`efficacia del Cardioxane nei bambini.
Istruzioni per la ricostituzione e la diluizione
Ciascun flacone da 500 mg di prodotto liofilizzato deve essere
ricostituito con 25 ml di acqua per iniezioni. Il contenuto del
flacone si discioglie in pochi minuti agitando delicatamente.
La soluzione cosi` ottenuta ha un pH di circa 1.6.
Per evitare il rischiio di tromboflebiti nel sito di iniezione, il
Cardioxane va ulteriormente diluito: il contenuto di un numero
appropriato di flaconi va miscelato in condizioni asettiche e
portato ad un volume di 200-500 ml con soluzione Ringer-lattato
oppure con soluzione 0.16 M di sodio-lattato USP.
Il Cardioxane non contiene sostanze antimicrobiche e pertanto deve
essere utilizzato entro 6 ore dalla ricostituzione.
Nota: verificare la presenza di particelle in sospensione o di
alterazione del colore prima della somministrazione.
5) 8. Sovradosaggio
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Segni e sintomi di sovradosaggio sono leucopenia, trombocitopenia,
nausea, vomito, diarrea, reazioni cutanee e alopecia.
Non c`e` un antidoto specifico e il trattamento deve essere
sintomatico.
5) 9. Avvertenze
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Il prodotto deve essere utilizzato sotto controllo del medico
specialista oncologo.
Un monitoraggio ematologico deve essere regolarmente effettuato in
particolare durante i primi due cicli di terapia. La leucopenia e
la trombocitopenia regrediscono rapidamente alla cessazione della
terapia. Affinche` si eserciti il massimo effetto cardioprotettivo
del Cardioxane, e` essenziale che il trattamento con il farmaco
preceda la somministrazione della doxorubicina fin dal primo ciclo
5) 10. Effetti sulla guida e sull`uso di macchine
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E` improbabile che il Cardioxane influenzi la capacita` di guidare
o l`uso di macchine poiche` non sono mai stati riscontrati effetti
sul sistema nervoso centrale.
6) INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
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6) 1. Incompatibilita`
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Non sono note incompatibilita` con altri farmaci o sostanze. Il
Cardioxane non deve essere miscelato con altri farmaci durante
l`infusione.
6) 2. Durata di stabilitaa` a confezionamento integro
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Non usare oltre la data di scadenza indicata sulla etichetta del
flacone.
Il prodotto ricostituito deve essere utilizzato entro 6 ore dalla
ricostituzione. Poiche` il Cardioxane non contiene preservanti
antimicrobici si raccomanda di somministrare la soluzione subito
dopo la ricostituzione e diluizione.
6) 3. Speciali precauzioni per la conservazione
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Tenere il prodotto liofilizzato ad una temperatura inferiore o
pari a 25xC.
Proteggere dalla luce e dall`umidita`.
Il prodotto ricostituito e` stabile per piu` di 24 ore a
temperatura ambiente con luce artificiale normale; il prodotto
diluito e` stabile per 8 ore. Tuttavia si raccomanda di conservare
il prodotto diluito protetto dalla luce a 2-4xC e di utilizzar
entro 6 ore dalla ricostituzione. Ogni soluzione inutilizzata deve
essere scartata.
6) 4. Contenitore, confezione e prezzo
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Il Cardioxane e` dipsonibile in flaconi per uso singolo da 36 ml
di vetro marrone, resistente alla luce, con un tappo di gomma
clorobutilica ed uno di alluminio. Ogni flacone contiene 500 mg di
sostanza attiva in forma cloridrata.
Prezzo di vendita al pubblico: L. 225.700
6) 5. Numero di registrazione e data commercializzazione
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Codice N. 028223016.
6) 6. Tabella di appartenenza
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Il prodotto non e` soggetto alla legge 685/75
6) 7. Regime di dispensazione al pubblico
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Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica non ripetibile.
Dicembre 1991.
EuroCetus Italia S.r.l.
Viale L. Majno, 11
20122 Milano
Concessionaria per l`Italia della
EuroCetus B.V.
Paasheuvelweg 30
1105 BJ Amsterdam-Zuidoost (Olanda)
Officina di produzione
Societe` Therabel Thissen Laboratories SA/NV, Belgio
*1992*