CARBOPLATINOTEVA
TEVA PHARMA ITALIA SrlPRINCIPIO ATTIVO:
Ogni ml contiene: carboplatino 10 mg
ECCIPIENTI:
Mannitolo, acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico, antimetabolita
INDICAZIONI:
E` indicato nel trattamento del: carcinoma epiteliale dell`ovaio in fase avanzata in:prima scelta; seconda scelta, dopo il fallimento d`altri chemioterapici. Carcinoma del polmone
a piccole cellule, in associazione ad altri agenti chemioterapici.
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato in pazienti con grave insufficienza renale (clearance dellacreatinina uguale o inferiore a 20 ml/minuto). Non deve essere somministrato a pazienti con
grave mielosoppresione. E` inoltre controindicato nei pazienti che abbiano manifestato gravi re-azioni allergiche al Carboplatino o al Mannitolo o ad altri farmaci contenenti platino. E` controindicato in pazienti con tumori emorragici.
EFFETTI INDESIDERATI:
L`incidenza degli effetti collaterali, riportata di seguito, e` basata su dati cumu-lativi e riferita ad un elevato numero di pazienti con diverse caratteristiche prognostiche prima
del trattamento. TOSSICITA` EMATOLOGICA La mielosoppressione rappresenta l`effetto tossicodose-limitante. La somministrazione, in monoterapia, ai massimi dosaggi consentiti, ha determinato trombocitopenia in circa un terzo dei pazienti con valori di piastrine inferiori a 50.000 xmm
3 Il nadir si e` generalmente verificato tra il 14-o e il 21-o giorno, con regressione entro 35 giorni dall`inizio della terapia. In circa il 20% dei pazienti si e` osservata anche leucopenia, ma la suaregressione dal giorno del nadir (tra il 14-o e il 28-o) puo` essere piu` lenta ed in genere avviene
entro 42 giorni dall`inizio della terapia. Nei pazienti con funzionalita` renale alterata, precario statofisico generale, eta` superiore ai 65 anni e gia` pre-trattati con chemioterapia intensiva, la mielosoppressione puo` essere piu` grave e puo` protrarsi per un periodo di tempo piu` prolungato. Lamielosoppressione puo` inoltre essere aggravata dall`associazione di Carboplatino con altri farmaci mielotossici. Somministrando Carboplatino in monochemioterapia, ai dosaggi e con lemodalita` consigliate, la mielosoppressione e` generalmente reversibile e non cumulativa. Occasionalmente sono state anche riportate complicanze di tipo infettivo ed emorragico in genere dilieve intensita`. Si sono verificati singoli casi di infezioni ed emorragie di particolare gravita`. N
EFROTOSSICITA` Nei pazienti trattati con Carboplatino generalmente la tossicita` renale non e` dose-limitante, ne` necessita d`accorgimenti preventivi come l`idratazione o la diuresi forzata. Possono
comunque verificarsi aumento dell`azotemia o della creatininemia. Si puo` altresi` verificare un`al-terata funzionalita` renale con una diminuzione della clearance della creatinina inferiore a 60 ml/ min. In pazienti con funzionalita` renale alterata prima del trattamento con Carboplatino, l`inci-denza e la gravita` della nefrotossicita` possono aumentare. Benche` non sia stato chiarito se un adeguato schema d`idratazione possa ovviare a tali effetti, e` necessaria la riduzione del dosag-gio o la sospensione del trattamento, in presenza di funzionalita` renale moderatamente compromessa (clearance della creatinina da 41 a 59 ml/min) o di un`alterazione grave (21-41 ml/min). E` controindicato in presenza di un tasso di filtrazione glomerulare uguale o inferiore a 20 ml/min. Dopo trattamento con Carboplatino e` stata riportata una diminuzione degli elettroliti pla-smatici (magnesio, potassio, sodio, e raramente calcio), d`intensita` tale da non provocare sintomi clinicamente rilevabili. IPERURICEMIA E` stata osservata in circa un quarto dei pazienti. I livellisierici di acido urico possono essere diminuiti con allopurinolo. T
OSSICITA` GASTROINTESTINALE Incirca un quarto dei pazienti trattati si e` osservata nausea senza emesi; l`emesi invece si e` manifestata in circa la meta` dei pazienti. In circa un terzo dei casi, l`emesi e` risultata d`intensita`severa. Nausea e emesi generalmente scompaiono entro 24 ore dal trattamento e normalmente rispondono o possono essere prevenute dai farmaci antiemetici. Un quarto dei pazienti non hamanifestato ne` nausea ne` emesi. Dolori gastrointestinali, diarrea e costipazione sono stati riportati, rispettivamente nel 17%, 6% e 4% dei pazienti. REAZIONI ALLERGICHE Raramente si sonoosservate reazioni allergiche. Analogamente a quanto osservato dopo somministrazione d`altri composti contenenti platino, si sono manifestati: rash cutaneo, febbre senza causa apparente,prurito, eritema; si sono verificati singoli casi di broncospasmo e ipotensione che hanno richiesto trattamenti adeguati (epinefrina, antistaminici, corticosteroidi). O TOTOSSICITA` Benche` nel15% dei pazienti trattati con Carboplatino sia stata osservata una diminuzione subclinica dell`udito, con perdita della percezione delle alte frequenze (4000-8000 Hz) documentatadall`audiogramma, solo 1% dei pazienti ha presentato una sintomatologia clinica costituita nella maggior parte dei casi da tinnitus. In pazienti con alterazioni dell`udito conseguente a un prece-dente trattamento con Cisplatino puo` verificarsi una persistenza o aggravamento del disturbo dopo il trattamento con Carboplatino. Si e` verificata una consistente perdita dell`udito in bambinitrattati con Carboplatino ad alte dosi e in associazione ad altri farmaci ototossici. N
EUROTOSSICITA` L`incidenza delle neuropatie periferiche dopo trattamento con Carboplatino e` del 6%. Nellamaggior parte dei casi la neurotossicita` e` limitata a parestesie e diminuzione dei riflessi tendinei
profondi. La frequenza e l`intensita` di questi effetti collaterali aumenta nei pazienti al di sopra dei65 anni precedentemente trattati con Cisplatino. Le parestesie presenti prima dell`inizio del trattamento con Carboplatino, in particolare se correlate al precedente uso di Cisplatino, possonopersistere o aggravarsi in corso della terapia. T
OSSICITA` OCULARE A seguito della terapia con de-rivati del platino sono stati riportati rari casi di disturbi transitori della vista e perdita transitoria
della visione. Essi si manifestano piu` frequentemente in pazienti con insufficienza renale, trattaticon alte dosi. A
LTRE REAZIONI In circa un terzo dei pazienti con valori basali normali l`uso di Car-boplatino ha indotto alterazione dei test di funzionalita` epatica (di gravita` da lieve a moderata).
Aumenti dei valori di fosfatasi alcalina sono stati osservati piu` frequentemente rispetto ad alte-razioni dei valori di SGPT, SGOT e Bilirubinemia totale. Nella maggior parte dei casi queste alterazioni regrediscono spontaneamente durante il trattamento. In rari casi sono stati osservatialterazione del gusto, alopecia, febbre e brividi senza evidenza d`infezione. Sono stati riportati danni epatici gravi (inclusa la necrosi epatica acuta) dopo somministrazione di dosi di Carbo-platino maggiori di quelle consigliate. Sono stati riportati rari casi di metastasi maligne in seguito a somministrazione di carboplatino in monoterapia o in politerapia (non e` stata comprovatala relazione causale). Sono stati pure riportati rari casi di: sindrome uremica emolitica; effetti collaterali a livello cardiovascolare (attacco cardiaco, embolia) e a livello cerebrovascolare(apoplessia) di cui non e` stata comprovata la relazione causale. Sono state riportate reazioni nel sito dell`iniezione, quali dolore, eritema, edema e necrosi, cosi` come valori anormalinell`elettrolisi.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
La crasi ematica e la funzionalita` renale debbono essere monitorate ac-curatamente. Si consiglia di effettuare un controllo dei valori ematici all`inizio della terapia e poi settimanalmente, per stabilire il nadir ematologico in base al quale saranno modificate le dosisuccessive. Occorre inoltre eseguire regolarmente controlli neurologici.
AVVERTENZE SPECIALI:
Deve essere somministrato da personale specializzato nell`uso di farmaci ci-totossici. La mielosoppressione associata all`uso e` strettamente correlata alla clearance renale: i pazienti con alterata funzionalita` renale o in terapia concomitante con altri farmaci potenzial-mente nefrotossici possono presentare una mielotossicita` piu` grave e prolungata. Pertanto, prima e durante la terapia con questo farmaco occorre valutare accuratamente la funzionalita`renale. I cicli, normalmente, non devono essere ripetuti piu` di una volta al mese. La somministrazione puo` causare trombocitopenia, leucopenia ed anemia e, quindi, si consiglia, durante edopo la terapia, un frequente controllo della crasi ematica. In polichemioterapia, l`associazione con altri farmaci mielosoppressori deve essere valutata attentamente, in particolare per quantoriguarda i dosaggi ed i tempi di somministrazione, al fine di minimizzare gli effetti tossici cumulativi. Nei casi di grave mielosoppressione puo` rendersi necessaria una trasfusione di sanguedi supporto. Puo` causare nausea ed emesi. Il trattamento profilattico con antiemetici e la somministrazione piu` lenta del farmaco si sono dimostrati efficaci nella riduzione dell`incidenza edella gravita` di questi sintomi. Puo` determinare alterazione della funzionalita` renale. Si sconsiglia quindi di effettuare trattamenti concomitanti con aminoglucosidi o altri composti nefrotos-sici, pur non essendo stata sufficientemente documentata la possibilita` di tossicita` cumulativa. Come per gli altri composti a base di platino sono state riportate reazioni anafilattiche ed aller-giche. Queste possono insorgere entro alcuni minuti dalla somministrazione del farmaco e, in tal caso, devono essere trattate con terapia idonea. Sono stati riportati effetti neurotossici, spe-cialmente in pazienti con piu` di 65 anni e/o pazienti trattati precedentemente con cisplatino. E` stata pure evidenziata una relazione tra disturbi visisi transitori e dosaggi molto alti in pazienticon funzionalita` renale compromessa. La potenziale attivita` cancerogena di Carboplatino non e` stata accertata, ma composti con meccanismo d`azione simile si sono dimostrati cancerogeni.Devono essere monitorati attentamente la conta delle cellule periferiche, la funzionalita` renale ed epatica e gli elettroliti sierici. Non sono state accertate sicurezza ed efficacia nella sommini-strazione di carboplatino ai bambini. G
RAVIDANZA ED ALLATTAMENTO. Il carboplatino puo` causaredanni fetali/embrionali se somministrato a donne gravide. In molti modelli sperimentali, ha mostrato potere teratogeno, embriotossico e mutageno. Di conseguenza, si deve consigliare a tut-te le pazienti in eta` fertile l`impiego, durante la terapia, di un metodo contraccettivo per se stesse e/o per il proprio partner. I pazienti maschi devono continuare a far uso del contraccettivo peralmeno sei mesi dopo la terapia. Le donne che sono incinte o restano incinte durante la terapia, devono essere informate circa le conseguenze genetiche. Non e` noto se sia escreto con il lattematerno. Non potendo escludere la possibilita` di gravi effetti collaterali nei bambini in allattamento, derivanti dall`uso di Carboplatino da parte della madre, si consiglia di interrompere l`al-lattamento. E
FFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E SULL`USO DI MACCHINARI Puo` causare nausea evomito, compromettendo quindi indirettamente la capacita` di guidare e l`uso di macchine.
INTERAZIONI:
La somministrazione di farmaci nefrotossici e/o ototossici (cioe` aminoglucosidi e/o diuretici inibenti il riassorbimento di sodio e acqua nel tratto ascendente dell`ansa di Henle) durante il trattamento con carboplatino puo` aumentare la tossicita` dell`organo bersaglio. Lasomministrazione concomitante di carboplatino e composti che possono formare complessi dovrebbe essere evitata, in quanto teoricamente l`effetto antineoplastico del carboplatino po-trebbe risultare inferiore. Comunque, sia negli animali che nell`uomo, gli effetti antineoplastici del carboplatino non sono stati influenzati dal dietiltiocarbamato. E` stato riportato un abbassa-mento del livello sierico della fenitoina a seguito di somministrazione concomitante di carboplatino e fenitoina.
POSOLOGIA:
Deve essere somministrato solo per via endovenosa. In pazienti adulti non pre-trat-tati e con funzionalita` renale normale, il dosaggio di Carboplatino consigliato e` di 400 mg/m
2 in
unica dose per infusione endovenosa lenta (da 15 a 60 minuti). Ulteriori cicli non dovrebberoessere ripetuti prima di quattro settimane. Una riduzione del dosaggio iniziale pari a 20-25% e`
consigliabile nei pazienti con fattori di rischio quali precedenti trattamenti mielosoppressori oprecario stato generale (ECOG-Zubrod 2-4 o Karnofsky inferiore a 80). Durante i cicli iniziali di trattamento con Carboplatino, al fine di effettuare i successivi adeguamenti di dosaggio, si con-siglia di determinare il nadir ematologico con controlli settimanali della crasi ematica. F
UNZIONALITA` RENALE COMPROMESSA. I pazienti con valori di clearance delle creatinina inferiori a 60 ml/min. sono a maggior rischio di grave mielosoppressione. Per il miglior uso in pazienti con funzionalita` renale compromessa occorre effettuare adeguati aggiustamenti di dosaggio e frequen-ti monitoraggi sia del nadir ematologico che della funzionalita` renale. L`insorgenza di grave leucopenia, neutropenia o trombocitopenia puo` essere controllata con il seguente schema po-sologico: 250 mg/m
2 i.v., in 1^ giornata, in pazienti con valori basali di clearance della creatinina fra 41 e 59 ml/min; 200 mg/m 2 i.v., in 1^ giornata, in pazienti con valori basali diclearance della creatinina fra 16 e 40 ml/min. Non deve essere somministrato a pazienti con
valori di GFR inferiore o uguale a 20 ml/min. Dosaggio consigliato in relazione all`AUC . Alter-nativamente la dose iniziale puo` essere calcolata usando la formula di Calvert. Questa e` basata sulla funzionalita` renale (Filtrazione Glomerulare - GFR). Di conseguenza si riduce il rischio disottodosaggio o sovradosaggio dovuto a differenze individuali della funzionalita` renale. Formula di Calvert: Dose totale (mg) = AUC (mg/ml.min) x (Filtrazione Glomerulare + 25). Nota: Conla formula di Calvert la dose totale di carboplatino e` calcolata in mg e non in mg/m
AUC chemioterapia proposta stato di pretrattamentlo5-7 mg/ml.min. carboplatino nessuna terapia precedente
4-6 mg/ml.min. carboplatino terapia precedente4-6 mg/ml.min. carboplatino+ciclofosfamide nessuna terapia precedente La formula di Calvert non deve essere usata in pazienti precedentemente trattati con uno deiseguenti schemi terapeutici: mitomicina C; nitrosourea; doxorubicina/ciclofosfamide/cisplatino in polichemioterapia; polichemioterapia che includa 5 o piu` agenti citostatici; radioterapia maggiore o uguale a 5000 rad su un`area di 20x20 cm o piu`. T ERAPIA D`ASSOCIAZIONE. Per il miglioruso di Carboplatino in associazione ad altri farmaci mielosoppressori occorre effettuare adeguamenti di dosaggio in base allo schema di polichemioterapico adottato. USO IN PEDIATRIA. Non sono disponibili sufficienti dati per consigliare dosi specifiche di Carboplatino in campo pedia-trico. U
SO IN GERIATRIA (PIU` DI 65 ANNI). In base alle condizioni fisiche del paziente possono ren-dersi necessari adeguamenti del dosaggio sia inizialmente sia nel proseguimento della terapia.
DILUIZIONE. Il prodotto puo` essere diluito con glucosio al 5% o con sodio cloruro allo 0,9% inacqua per preparazioni iniettabili con concentrazioni di 0,5 mg/ml (500 mcg/ml)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono noti antidoti per il sovradosaggio; ogni cautela possibile deve esserepresa per evitare un sovradosaggio. Nessun sovradosaggio si e` verificato durante gli studi clinici. Le complicazioni dovute al sovradosaggio potrebbero essere correlate a mielosoppressio-ne ed insufficienza renale e/o epatica. Un sovradosaggio eventuale di Carboplatino potra` essere associato a danno renale. Nel caso in cui si dovessero verificare fenomeni di tossicita` dovutaal farmaco dovranno essere assunti immediatamente adeguati provvedimenti sintomatici.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare al riparo dalla luce, a temperatura non supe-riore a 25-oC. Diluizione: il prodotto puo` essere diluito con soluzione p.p.i. di glucosio al 5%, oppure con soluzione p.p.i. di cloruro di sodio allo 0,9% fino a concentrazioni di 0,5 mg/ml (500mcg/ml). Dopo diluizione, la soluzione di Carboplatino deve essere usata entro 3 ore se conservata a temperatura ambiente (15-o- 25-o C) ed al riparo dalla luce, o entro 24 ore, se conser-vata alla temperatura tra 2-o-8-oC e se la diluizione e` stata effettuata in condizioni asettiche convalidate. Poiche` la formulazione non contiene conservanti antibatterici si raccomanda di eli-minare la soluzione dopo 3 ore dal momento della diluizione, se conservata a temperatura ambiente e protetta dalla luce, e dopo 24 ore, se conservata refrigerata (2-o - 8-o C). Il prodotto e`in dose singola.
MINSAN Confezioni Euro CL N034347017 IV 50MG 5ML 46,53 C