CARBAGLU
CARBAGLU
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
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CARBAGLU 200 mg compresse dispersibili
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
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Ogni compressa contiene 200 mg di acido carglumico.
Per l`elenco degli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
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Compressa dispersibile.
Le compresse sono di colore bianco e di forma allungata con tre
tacche di frazionamento.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
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4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento dell`iperammonemia dovuta alla deficienza di N-
acetilglutammato sintasi.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Il trattamento con Carbaglu deve iniziare sotto la supervisione di
un medico esperto nel trattamento dei disturbi metabolici.
Sulla base dell`esperienza clinica, il trattamento puo` iniziare
gia` a partire dal primo giorno di vita.
La dose giornaliera iniziale deve essere di 100 mg/kg, se
necessario fino a 250 mg/kg.
Dovra` poi essere adattata individualmente per mantenere i normali
livelli di ammoniaca nel plasma (vedere 4.4).
A lungo termine puo` non essere necessario aumentare la dose in
base al peso corporeo, fin quando non sia stato raggiunto un
adeguato controllo metabolico; la posologia giornaliera e`
compresa tra 10 mg/kg e 100 mg/kg.
TEST DI REAZIONE ALL`ACIDO CARGLUMICO
Si consiglia di verificare le risposte individuali all`acido
carglumico prima di iniziare un trattamento a lungo termine. Ad
esempio:
- Nel bambino comatoso, iniziare con una dose di 100 - 250
mg/kg/giorno e misurare la concentrazine di ammoniaca nel plasma
almeno prima di ogni somministrazione. Questa dovrebbe
normalizzarsi alcune ore dopo l`inizio del trattamento con
Carbaglu.
- Ad un paziente con iperammonemia moderata e clinicamente ben
tollerata, somministrare una dose di prova 100-200 mg/kg/giorno
per 3 giorni con una somministrazione costante di proteine;
eseguire ripetute determinazioni della concentrazione di ammoniaca
nel plasma (prima e 1 ora dopo i pasti); adattare la dose per
mantenere normali livelli di ammoniaca nel plasma.
Sulla base dei dati farmacocinetici e dell`esperienza clinica, si
consiglia di dividere la dose giornaliera totale da due a quattro
dosi da somministrare prima dei pasti o primi di assumere cibo.
Spezzando le compresse a meta` e` possibile adattare la posologia
in base alla specifiche necessita`. All`occorrenza, puo` essere
utile frazionare le compresse in quarti al fine di correggere la
posologia prescritta dal medico.
Le compresse devono essere disperse in almeno 5-10 ml d`acqua e
inferite immediatamente o somministrate mediante iniezione rapida
con siringa tramite sonda nasogastrica.
La sospensione ha un gusto leggermente acido.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
MONITORAGGIO TERAPEUTICO
I livelli di ammoniaca e di amminoacidi nel plasma devono restare
entro i limiti normali.
Vista la scarsa disponibilita` di dati sulla sicurezza dell`acido
carglumico, si raccomanda il controllo sistematico della
funzionalita` di fegato, reni e cuore, nonche` dei parametri
ematologici.
GESTIONE NUTRIZIONALE
In caso di scarsa tolleranza alle proteine, si consiglia la
riduzione dell`apporto proteico e la somministrazione di arginina.
4.5) INTERAZIONE CON ALTRI MEDICINALI E ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
Non sono stati realizzati studi specifici.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
Non vi sono dati adeguati provenienti dall`uso dell`acido
carglumico in donne in gravidanza. Gli studi su animali sono
insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo
sviluppo embrio-fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale
(vedere 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e`
noto.
Non e` noto se l`acido carglumico venga secreto nel latte materno.
Carbaglu non deve essere usato durante la gravidanza e
l`allattamento, se non in caso di assoluta necessita`.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare veicoli
e sull`uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
L`esperienza clinica su 90 anni-paziente ha solo mostrato
l`occasionale comparsa dei seguenti effetti indesiderati:
- aumento della sudorazione (due pazienti),
- aumento delle transaminasi (un paziente).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
In un paziente trattato con acido carglumico, in cui la dose e`
stata aumentata a 750 mg/kg/giorno, sono stati riscontrati sintomi
di intossicazione caratterizzati come reazione simpatomimetica:
tachicardia, sudorazione intensa, secrezione bronchiale
accresciuta, aumento della temperatura corporea ed irrequietezza.
Questi sintomi scomparivano una volta ridotta la dose.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
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5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: prodotto per tratto alimentare e
metabolismo; codice
ATC:
A16A A05.
L`acido carglumico e` un analogo strutturale dell`N-
acetilglutammato, un attivatore naturale della carbamoilfosfato
sintetasi, il primo enzima del ciclo dell`urea.
E` stato dimostrato IN VITRO che l`acido carglumico attiva la
carbamoilfosfato sintetasi del fegato. Nonostante una minore
affinita` della carbamoilfosfato sintetasi per l`acido carglumico
rispetto all`N-acetilglutammato, e` stato dimostrato che l`acido
carglumico IN VIVO stimola la carbamoilfosfato sintetasi,
rivelandosi molto piu` efficace dell`N-acetilglutammato nella
protezione contro l`intossicazione da ammoniaca nei ratti. Cio` e
spiegabile con le seguenti osservazioni:
i) La membrana mitocondriale e` piu` facilmente permeabile per
l`acido carglumico rispetto all`N-acetilglutammato.
ii) L`acido carglumico e` piu` resistente dell`N-acetilglutammato
all`idrolisi da parte dell`amminoacilasi presente nel citosol.
Altri studi sono stati condotti nei ratti in condizioni
sperimentali diverse, che hanno portato ad una maggiore
disponibilita` di ammoniaca (inedia, dieta priva o ricca di
proteine). E` stato dimostrato che l`acido carglumico diminuisce i
livelli di ammoniaca nel sangue e aumenta i livelli di urea nel
sangue e nell`urina, mentre il contenuto nel fegato di attivatori
della carbamoilfosfato sintetasi risultava notevolmente superiore.
Nei pazienti con deficienza di N-acetilglutammato sintasi, si e`
osservato che l`acido carglumico induce una rapida normalizzazione
dei livelli di ammoniaca nel plasma, in genere entro le 24 ore.
Nei casi in cui il trattamento era stato iniziato prima di lesioni
cerebrali permanenti, i pazienti hanno evidenziato crescita e
sviluppo psicomotorio normali.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Non e` stato eseguito alcuno studio formale sul metabolismo
dell`acido carglumico negli esseri umani.
In 12 volontari maschi sani, cui Carbaglu e` stato somministrato
in una singola dose orale di 100 mg/per kg di peso, sono stati
calcolati i seguenti parametri farmacocinetici (media ed estremi):
- tempo per la concentrazione massima nel plasma: 3 ore (2-4)
- concentrazione massima nel plasma: 2.6 microg/ml (1.8 - 4.8)
- volume di distribuzione apparente: 26571 (1616-5797)
- emivita terminale: 5,6 ore (4,3-9,5)
- clearance apparente totale: 5.1 l/min (3.0-9.7)
Solo il 5% della dose orale e` stato ritrovato invariato
nell`urina entro 24 ore.
I livelli di acido carglumico nel plasma sono stati misurati in
pazienti di tutte le fasce d`eta`, da neonati ad adolescenti,
trattati con varie dosi giornaliere (da 7 a 122 mg/kg/giorno). Il
loro range era conforme a quelli misurati negli adulti sani, anche
nei neonati. A prescindere dalla dose giornaliera, nel corso di 15
ore i livelli si sono lentamente ridotti attorno a 100 ng/ml.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Gli studi farmacologici sulla sicurezza hanno dimostrato che
Carbaglu somministrato per via orale in dosi di 250, 500, 1000
mg/kg non ha effetti statisticamente significativi sulla
respirazione, sul sistema nervoso centrale e sull`apparato
cardiovascolare.
Carbaglu non ha evidenziato un`attivita` mutagenica significativa
in una serie di test di genotossicita` eseguiti IN VITRO (test di
Amest, analisi della metafase sui linfociti umani) e IN VIVO (test
del micronucleo nel ratto).
Singole dosi di acido carglumico fino a 2800 mg/kg per via orale e
239 mg/kg per endovena non hanno indotto mortalita` o sintomi
clinici anomali nei ratti adulti. Nei ratti appena nati che hanno
ricevuto una dose giornaliera di acido carglumico mediante sonda
gastrica per 18 giorni e nei giovani ratti a cui e` stato
somministrato giornalmente acido carglumico per 26 settimane, non
si e` stabilito alcun parametro NOEL (No Observed Effect Level) a
500 mg/kg/giorno e il parametro NOAEL (No Observed Adverse Effect
Level) e` stato fissato a 1000 mg/kg/giorno.
Il programma di studi tossicologici sulla riproduzione non e`
stato ancora ultimato. I risultati preliminari non hanno
evidenziato alcun segno di embriotossicita`, fetotossicita` o
teratogenicita`.
Non e` stato condotto alcuni studio di cancerogenicita` riguardo
all`acido carglumico.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
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6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Cellulosa microcristallina
laurilsolfato di sodio
hypromellosi
croscarmellosio sodico
silice colloidale anidro
stearilfumarato di sodio
6.2)
INCOMPATIBILTIA`:
Non applicabile
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
18 mesi
Dopo la prima apertura del contenitore per compresse: 1 mese
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI DI IMMAGAZZINAGGIO:
CONSERVARE A TEMPERATURA COMPRESA TRA 2 GRADI C E 8 GRADI C (IN
FRIGORIFERO).
Dopo la prima apertura del contenitore per compresse:
Non refrigerare.
Non immagazzinare a temperatura superiore a 30 gradi C.
Mantenere il contenitore perfettamente sigillato al fine di
proteggere il prodotto dall`umidita`.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Contenitore per compresse in polipropilene da 15 o 60 compresse,
chiusi mediante un tappo in polietilene con unita` disseccante.
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessun requisito particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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Orphan Europe
Immeuble "Le Guillaumet"
F-92046 Paris La Defense
Francia
8)
NUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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EU/1/02/246/001-002
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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24 gennaio 2003
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL MARZO 2003)