BEXTRA
BEXTRA
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
BEXTRA 10 mg compresse rivestite con film
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di valdecoxib.
Per gli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compresse rivestite con film.
Compresse di colore bianco, a forma di capsula, marcate "10" su un
lato e "7815" sull`altro.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento sintomatico dell`osteoartrosi o dell`artrite
reumatoide.
Trattamento della dismenorrea primaria.
LA DECISIONE DI PRESCRIVERE UN INIBITORE SELETTIVO DELLA COX-2
DEVE ESSERE BASATA SU UNA VALUTAZIONE PER OGNI SINGOLO PAZIENTE
DEL RISCHIO GLOBALE (VEDERE PARAGRAFI 4.3, 4.4).
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
BEXTRA viene somministrato per via orale.
BEXTRA puo` essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo
5.2).
POICHE` I RISCHI CARDIOVASCOLARI DI VALDECOXIB POSSONO AUMENTARE
IN RELAZIONE AL DOSAGGIO E AL TEMPO DI ESPOSIZIONE, IL TRATTAMENTO
DOVRA` ESSERE IL PIU` BREVE POSSIBILE E SI DOVRA` UTILIZZARE LA
PIU` BASSA DOSE GIORNALIERA EFFICACE. PERIODICAMENTE DOVRANNO
ESSERE RIVALUTATI L`ESIGENZA DEL SOLLIEVO SINTOMATICO DEL PAZIENTE
E LA RISPOSTA ALLA TERAPIA, PARTICOLARMENTE IN PAZIENTI CON
OSTEOARTROSI (VEDERE PARAGRAFI 4.3, 4.4).
OSTEOARTROSI E ARTRITE REUMATOIDE:
la dose raccomandata e` di 10
mg una volta al giorno. Alcuni pazienti possono ottenere un
ulteriore beneficio con l`impiego di 20 mg una volta al giorno. La
dose massima raccomandata e` di 20 mg una volta al giorno. DOPO
DUE SETTIMANE DI TRATTAMENTO, IN ASSENZA DI UN MAGGIORE BENEFICIO
TERAPEUTICO, SI DOVRANNO VALUTARE ALTRE ALTERNATIVE TERAPEUTICHE.
TRATTAMENTO DELLA DISMENORREA PRIMARIA:
la dose raccomandata per
il trattamento sintomatico e` di 40 mg una volta al giorno, al
bisogno. Durante il primo giorno di trattamento, se necessario,
puo` essere assunta un`ulteriore dose da 40 mg. In seguito, il
dosaggio massimo consigliato e` di 40 mg una volta al giorno.
ANZIANI:
nei pazienti anziani (maggiore/uguale 65 anni), in
particolar modo in quelli con un peso corporeo inferiore ai 50 kg,
il trattamento deve essere iniziato al dosaggio piu` basso
raccomandato per l`osteoartrosi e l`artrite reumatoide (10 mg una
volta al giorno) (vedere paragrafo 5.2).
ALTERATA FUNZIONALITA` EPATICA:
generalmente non e` necessario
alcun aggiustamento posologico nei pazienti con lieve alterazione
della funzionalita` epatica (Punteggio Child-Pugh 5-6). Il
trattamento deve essere iniziato con cautela nei pazienti con
moderata alterazione della funzionalita` epatica (Punteggio Child-
Pugh 7-9). Per l`osteoartrosi e l`artrite reumatoide deve essere
utilizzata la piu` bassa dose raccomandata (10 mg una volta al
giorno) e per il trattamento della dismenorrea primaria il
dosaggio non deve essere superiore a 20 mg. Non sono disponibili
dati clinici relativi a pazienti con alterazione grave della
funzionalita` epatica (Punteggio Child-Pugh maggiore/uguale 10) e
pertanto l`impiego in questa tipologia di pazienti e`
controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
ALTERATA FUNZIONALITA` RENALE:
sulla base dei dati di
farmacocinetica, non e` necessario alcun aggiustamento posologico
nei pazienti con alterazione della funzionalita` renale da lieve a
moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min.) o grave
(clearance della creatinina minore 30 ml/min.). Tuttavia, e` bene
osservare cautela in pazienti con alterazione della funzionalita`
renale o in pazienti che possono essere predisposti alla
ritenzione di liquidi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
BAMBINI E ADOLESCENTI:
BEXTRA non e` stato sperimentato in
pazienti di eta` inferiore ai 18 anni. Pertanto il suo uso non e`
raccomandato in questi pazienti.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Ipersensibilita` nota alle sulfonamidi (vedere paragrafi 4.4 e
4.8).
Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale.
Soggetti nei quali si sono verificati accessi asmatici, rinite
acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o altre
reazioni di tipo allergico successivamente all`assunzione di acido
acetilsalicilico o di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
inclusi gli inibitori della COX-2 (ciclossigenasi-2).
Terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.6
e 5.3).
Grave insufficienza epatica (albumina sierica minore 25 g/l o
punteggio Child-Pugh maggiore/uguale 10).
Infiammazione cronica dell`intestino.
INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA (NYHA II-IV).
Trattamento del dolore post-operatorio conseguente ad intervento
di bypass aorto-coronarico (vedere paragrafo 4.8 e 5.1).
CARDIOPATIA ISCHEMICA E/O MALATTIA CEREBROVASCOLARE CONCLAMATA.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
POICHE` I RISCHI CARDIOVASCOLARI DI VALDECOXIB POSSONO AUMENTARE
IN RELAZIONE AL DOSAGGIO E AL TEMPO DI ESPOSIZIONE, IL TRATTAMENTO
DOVRA` ESSERE IL PIU` BREVE POSSIBILE E SI DOVRA` UTILIZZARE LA
PIU` BASSA DOSE GIORNALIERA EFFICACE. PERIODICAMENTE DOVRANNO
ESSERE RIVALUTATI L`ESIGENZA DEL SOLLIEVO SINTOMATICO DEL PAZIENTE
E LA RISPOSTA ALLA TERAPIA, PARTICOLARMENTE IN PAZIENTI CON
OSTEOARTROSI (VEDERE PARAGRAFI 4.2, 4.3).
I PAZIENTI CON SIGNIFICATIVI FATTORI DI RISCHIO PER EVENTI
CARDIOVASCOLARI (P. ES. IPERTENSIONE, IPERLIPIDEMIA, DIABETE
MELLITO, FUMO DI SIGARETTA) O ARTERIOPATIA PERIFERICA DEVONO
ESSERE TRATTATI CON VALDECOXIB SOLO DOPO UN`ATTENTA CONSIDERAZIONE
(VEDERE PARAGRAFO 5.1).
APPROPRIATE MISURE DEVONO ESSERE INTRAPRESE E DEVE ESSERE PRESA IN
CONSIDERAZIONE LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO CON VALDECOXIB SE
DURANTE IL TRATTAMENTO SI OSSERVA UN PEGGIORAMENTO DI UNA DELLE
FUNZIONI DELL`ORGANISMO SOPRA DESCRITTE (VEDERE PARAGRAFO 5.1).
VALDECOXIB NON E` STATO STUDIATO IN PROCEDURE DI
RIVASCOLARIZZAZIONE CARDIOVASCOLARE DIVERSE DALL`INTERVENTO DI
BYPASS AORTO-CORONARICO. GLI STUDI SU INTERVENTI CHIRURGICI
DIVERSI DALL`INTERVENTO DI BYPASS AORTO-CORONARICO HANNO INCLUSO
SOLO PAZIENTI IN CLASSE ASA (AMERICAN SOCIETY OF ANAESTHESIOLOGY)
I-III.
GLI INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2 NON SONO UN SOSTITUTO
DELL`ACIDO ACETILSALICILICO PER LA PROFILASSI DELLE MALATTIE
TROMBOEMBOLICHE DI ORIGINE CARDIOVASCOLARE PERCHE` NON HANNO
EFFETTO SULLA FUNZIONALITA` PIASTRINICA. PERTANTO, LE TERAPIE
ANTIPIASTRINICHE NON DEVONO ESSERE SOSPESE (VEDERE PARAGRAFO 5.1).
Complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore
(perforazioni, ulcere o sanguinamenti), alcuni dei quali fatali,
sono stati riscontrati in pazienti trattati con valdecoxib. Si
consiglia cautela nel trattamento di pazienti che presentano un
rischio maggiore di complicanze gastrointestinali associate
all`impiego di
FANS:
gli anziani, i pazienti che assumono
contemporaneamente qualsiasi altro FANS o acido acetilsalicilico o
i pazienti con anamnesi positiva per malattie gastrointestinali,
quali ulcere e sanguinamento gastrointestinale.
QUANDO VALDECOXIB VIENE ASSUNTO INSIEME ALL`ACIDO ACETILSALICILICO
(ANCHE A BASSE DOSI) SI OSSERVA UN ULTERIORE AUMENTO DEL RISCHIO
DI EVENTI AVVERSI GASTROINTESTINALI (ULCERAZIONE GASTROINTESTINALE
O ALTRE COMPLICAZIONI GASTROINTESTINALI). NEGLI STUDI CLINICI A
LUNGO TERMINE NON E` STATA DIMOSTRATA UNA DIFFERENZA SIGNIFICATIVA
NELLA SICUREZZA GASTROINTESTINALE TRA GLI INIBITORI DELLA COX-2 +
ACIDO ACETILSALICILICO VERSUS FANS + ACIDO ACETILSALICILICO
(VEDERE PARAGRAFO 5.1).
Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, tra cui eritema
multiforme, dermatiti esfoliative, sindrome di Stevens-Johnson e
epidermolisi necrotica sono state segnalate nella fase di
farmacovigilanza post-marketing in pazienti in trattamento con
valdecoxib (vedere paragrafo 4.8). Sembra che i pazienti siano
maggiormente a rischio per questi eventi all`inizio della terapia
in quanto l`insorgenza di questi si verifica nella maggior parte
dei casi nelle prime 2 settimane di trattamento.
Il trattamento con valdecoxib deve essere interrotto alla prima
comparsa di rash cutaneo, lesioni delle mucose o qualsiasi altro
segno di ipersensibilita`. La frequenza di gravi reazioni cutanee
sembra essere maggiore per valdecoxib rispetto ad altri inibitori
selettivi della COX-2. I pazienti con anamnesi di allergia alle
sulfonamidi possono presentare un rischio maggiore di reazioni
cutanee (vedere paragrafo 4.3). I pazienti che non hanno una
storia anamnestica di allergie alle sulfonamidi possono essere
anche a rischio di gravi reazioni cutanee.
Reazioni di ipersensibilita` (anafilassi e angioedema) sono state
segnalate dall`esperienza post-marketing con valdecoxib (vedere
paragrafo 4.8). Alcune di queste reazioni si sono verificate in
pazienti con anamnesi di reazioni di tipo allergico alle
sulfonamidi (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione con
valdecoxib deve essere sospesa ai primi segni di ipersensibilita`.
Si deve osservare cautela nei pazienti con anamnesi di
ipertensione o scompenso cardiaco o altre condizioni predisponenti
la ritenzione di liquidi. Poiche` l`inibizione della sintesi delle
prostaglandine puo` provocare deterioramente della funzionalita`
renale e ritenzione di liquidi, si deve osservare cautela
nel somministrare valdecoxib a pazienti con funzionalita` renale
alterata (vedere paragrafo 4.2). Analogamente agli altri FANS, in
alcuni pazienti trattati per un lungo periodo con valdecoxib 10-20
mg/die e` stata osservata ritenzione di liquidi, edema e
ipertensione (vedere paragrafo 5.1). Questi effetti possono essere
dose correlati e si sono osservati piu` frequentemente a dosaggi
piu` elevati di quelli raccomandati in caso di somministrazione
prolungata. Nei pazienti con anamnesi di ipertensione o scompenso
cardiaco o altre condizioni predisponenti la ritenzione di liquidi
il trattamento con valdecoxib deve essere iniziato alla dose
minima raccomandata.
Si deve osservare cautela quando si inizia il trattamento con
valdecoxib in pazienti disidratati. In questo caso, e`
consigliabile reidratare i pazienti prima di iniziare il
trattamento con valdecoxib.
Valdecoxib deve essere impiegato con cautela in pazienti con
moderata insufficienza epatica (Punteggio Child-Pugh 7-9) (vedere
paragrafi 4.2 e 5.2).
SE DURANTE IL TRATTAMENTO, LE CONDIZIONI DEI PAZIENTI PEGGIORANO
IN RELAZIONE AD UNO DEGLI EVENTI SOPRA DESCRITTI DOVRANNO ESSERE
ADOTTATE LE MISURE ADEGUATE E SI DOVRA` PRENDERE IN CONSIDERAZIONE
LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO CON VALDECOXIB.
Valdecoxib potrebbe mascherare gli stati febbrili e altri segni di
infiammazione (vedere paragrafo 5.1). In casi isolati, e` stato
descritto un aggravamento di infezioni dei tessuti molli in
associazione all`impiego di FANS ed in studi preclinici con
valdecoxib (vedere paragrafo 5.3). Nei pazienti operati trattati
con valdecoxib si deve osservare cautela nel monitorare
l`incisione chirurgica per eventuali segni di infezione.
Si deve osservare cautela nel somministrare valdecoxib insieme a
warfarin ed altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5).
Analogamente agli altri inibitori della ciclossigenasi/sintesi
delle prostaglandine, l`impiego di valdecoxib non e` raccomandato
nelle donne che hanno pianificato una gravidanza (vedere paragrafi
4.6 e 5.1).
Le compresse rivestite con film di BEXTRA da 10 mg, 20 mg e 40 mg
contengono lattosio (rispettivamente 103 mg, 206 mg e 186 mg). I
pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al
galattosio, una carenza da Lapp lattasi o un malassorbimento di
glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
La terapia anticoagulante deve essere monitorata, in particolare
nei primi giorni di trattamento, quando pazienti gia` in
trattamento con warfarin o con altri anticoagulanti orali iniziano
o modificano la terapia con valdecoxib, dal momento che questa
tipologia di pazienti presenta un aumentato rischio di complicanze
emorragiche. Pertanto, i pazienti in trattamento con
anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati per il
tempo di protrombina (INR), in particolare nei primi giorni di
terapia quando inizia il trattamento con valdecoxib o quando il
dosaggio di valdecoxib viene modificato (vedere paragrafo 4.4).
Quando somministrato per via parenterale sotto forma di profarmaco
(parecoxib sodico) insieme all`acido acetilsalicilico, valdecoxib
non ha avuto alcun effetto sull`inibizione dell`aggregazione
piastrinica o sul tempo di sanguinamento mediati dall`acido
acetilsalicilico. Negli studi registrativi, cosi` come con altri
FANS, la somministrazione concomitante di bassi dosaggi di acido
acetilsaliclico ha evidenziato un aumento del rischio di ulcere
gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali se
confrontato all`uso di valdecoxib da solo (vedere paragrafo 5.1).
I FANS possono ridurre l`effetto dei diuretici e degli
antiipertensivi. Analogamente ai FANS il rischio di insufficienza
renale acuta puo` essere piu` elevato quando valdecoxib e`
somministrato in associazione agli ACE inibitori o i diuretici.
L`associazione di FANS e ciclosporina o tacrolimus puo` aumentare
l`effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus. Si deve
monitorare la funzionalita` renale quando valdecoxib e uno di
questi farmaci vengono somministrati in concomitanza.
EFFETTI DI ALTRI MEDICINALI SULLA FARMACOCINETICA DI VALDECOXIB
Nell`uomo il metabolismo di valdecoxib e` mediato principalmente
dagli isoenzimi 3A4 e 2C9 del citocromo CYP. Pertanto, la
somministrazione contemporanea di valdecoxib e altri farmaci che
inibiscono gli isoenzimi 3A4 e 2C9 del citocromo CYP deve essere
effettuata con cautela.
L`esposizione plasmatica (AUC) a valdecoxib e` aumentata del 62%
quando quest`ultimo e` stato somministrato in associazione a
fluconazolo (prevalentemente inibitore del CYP2C9) e del 38%
quando somministrato in concomitanza a ketoconazolo (inibitore del
CYP3A4). Valdecoxib deve essere somministrato alla dose minima
raccomandata nei pazienti trattati con fluconazolo o ketoconazolo.
Dopo 12 giorni di somministrazione contemporanea di valdecoxib (40
mg 2 volte al giorno) con fenitoina (300 mg 1 volta al giorno), un
induttore del CYP3A4, e` stata osservata una diminuzione del 27%
nell`esposizione plasmatica (AUC) al valdecoxib. La riduzione
dell`esposizione plasmatica al valdecoxib era attesa a causa delle
note proprieta` enzimatiche delle fenitoina e non e` stata
considerata clinicamente rilevante, percio` non e` necessario un
aumento della dose di valdecoxib quando somministrato insieme alla
fenitoina. Tuttavia i medici devono tenere conto di questi
risultati quando somministrano valdecoxib con gli induttori del
CYP3A4, come la carbamazepina e il desametasone. Potrebbe
verificarsi una riduzione clinicamente significativa dell`AUC di
valdecoxib quando somministrato in concomitanza a induttori
enzimatici piu` potenti, quali la rifampicina.
La somministrazione di valdecoxib con antiacidi (idrossido di
magnesio alluminio) non ha avuto alcun effetto significativo sulla
velocita` o sul grado di assorbimento di valdecoxib.
EFFETTI DI VALDECOXIB SULLA FARMACOCINETICA DI ALTRI MEDICINALI
Il trattamento con valdecoxib (40 mg due volte al giorno per 7
giorni) ha aumentato di 3 volte le concentrazioni plasmatiche del
destrometorfano (substrato del CYP2D6). Percio` si deve osservare
cautela nel somministrare valdecoxib in concomitanza ad altri
prodotti prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 e con margine
terapeutico ristretto (es. flecainide, propafenone, metoprololo).
L`esposizione plasmatica all`omeprazolo (substrato del citocromo
CYP2C19) somministrato ad un dosaggio di 40 mg una volta al giorno
e` aumentata del 46% in seguito a somministrazione di valdecoxib
40 mg due volte al giorno per 7 giorni, mentre l`esposizione
plasmatica al valdecoxib e` rimasta inalterata. Questi risultati
dimostrano che, nonostante valdecoxib non sia metabolizzato dal
citocromo CYP2C19, valdecoxib puo` comunque essere un`inibitore di
questo isoenzima. Pertanto si raccomanda cautela nel somministrare
valdecoxib in associazione a medicinali noti per essere substrati
del citocromo CYP2C19 (ad esempio omeprazolo, fenitoina, diazempa
o imipramina).
Nel corso di studi di interazione in pazienti con artrite
reumatoide trattati settimanalmente con metotrezato per via
intramuscolare, valdecoxib somministrato per via orale (40 mg due
volte al giorno) non ha indotto effetti clinicamente significativi
sulle concentrazioni plasmatiche del metotrexato. Tuttavia un
monitoraggio adeguato della tossicita` da metotrexato deve essere
tenuto in considerazione qualora questi due medicinali vengano
somministrati in associazione.
La somministrazione concomitante di valdecoxib (40 mg due volte al
giorno per 7 giorni) e litio ha causato riduzioni significative
della clearance sierica (25%) e renale (30%) del litio con un
aumento del 34% dell`esposizione sierica del litio rispetto alla
somministrazione del litio da solo. La concentrazione sierica del
litio deve essere strettamente monitorata quando viene iniziata o
modificata la terapia con valdecoxib nei pazienti trattati con
litio. Il litio carbonato (450 mg due volte al giorno per 7
giorni) non ha alterato la farmacocinetica di valdecoxib.
Il valdecoxib (40 mg due volte al giorno) ha inibito il
metabolismo dell`associazione anticoncenzionale orale
etinilestradiolo/noretindrone (associazione 35 mcg/1 mg).
L`esposizione plasmatica di etinilestradiolo e noretindrone e`
aumentata rispettivamente del 34% e del 20%. Tale aumento nella
concentrazione dell`etinilestradiolo deve essere tenuto in
considerazione nella scelta di un contraccettivo orale adatto alla
somministrazione con valdecoxib. Un incremento nell`esposizione di
etinilestradiolo puo` aumentare l`incidenza di reazioni avverse
associate ai contraccettivi orali (ad es. eventi tromboembolici
venosi nelle donne a rischio).
La somministrazione concomitante di valdecoxib e glibenclamide
(substrato del citocromo CYP3A4) non ha avuto effetti ne` sulla
farmacocinetica (esposizione) ne` sulla farmacodinamica (livelli
di glucosio e di insulina nel sangue) della glibenclamide.
ANESTETICI INIETTABILI:
la somministrazione di valdecoxib
successivamente alla somministrazione endovenosa del suo
profarmaco, il parecoxib sodico, non ha alterato ne` la
farmacocinetica (metabolismo ed esposizione) ne` la
farmacodinamica (effetti sull`elettroencefalogramma, test
psicomotori e tempo di risveglio dalla sedazione) di propofol
(substrato del CYP2C9) o di midazolam (substrato del CYP3A4)
somministrati per via endovenosa. Inoltre, la somministrazione
concomitante di valdecoxib e midazolam per via orale non ha
dimostrato alcun effetto clinicamente significativo sul
metabolismo epatico o intestinale di midazolam mediato dal
citocromo CYP3A4. Valdecoxib non ha avuto effetti significativi
sulla farmacocinetica di fentanile o alfentanile (substrati del
CYP3A4) somministrati per via endovenosa in seguito a
somministrazione concomitante con parecoxib sodico per via
endovenosa.
ANESTETICI INALABILI:
non sono stati condotti studi specifici di
interazione. In studi nel corso dei quali valdecoxib e` stato
somministrato in fase preoperatoria, non e` stata osservata alcuna
interazione farmacodinamica in pazienti trattati con valdecoxib e
ossido nitroso o isoflurano (vedere paragrafo 5.1).
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
GRAVIDANZA:
Analogamente ad altri medicinali che inibiscono la COX-2,
l`impiego di valdecoxib non e` raccomandato in donne che hanno
pianificato una gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.3).
L`impiego di valdecoxib e` controindicato nell`ultimo trimestre di
gravidanza in quanto, analogamente ad altri prodotti medicinali
che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, questo farmaco
puo` causare la chiusura prematura del dotto arterioso o inerzia
uterina (vedere paragrafi 4.3, 5.1 e 5.3). Valdecoxib non deve
essere impiegato nel corso dei primi due trimestri di gravidanza o
durante il travaglio a meno che il potenziale beneficio per la
paziente non sia superiore al potenziale rischio per il feto.
Non sono disponibili dati clinici adeguati relativi all`uso di
valdecoxib in donne in stato di gravidanza o durante il travaglio.
Studi condotti sull`animale hanno dimostrato effetti sulla
capacita` riproduttiva (vedere paragrafi 5.1 e 5.3). Il rischio
potenziale per l`uomo non e` noto.
ALLATTAMENTO:
Valdecoxib e un metabolita attivo del valdecoxib sono escreti nel
latte di ratto. Non e` noto se valdecoxib sia escreto nel latte
umano. Valdecoxib non deve essere somministrato durante
l`allattamento (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati condotti studi sull`effetto di valdecoxib sulla
capacita` di guidare veicoli e sull`uso di macchinari. Tuttavia, i
pazienti che avvertano capogiri, vertigini o sonnolenza in seguito
a somministrazione di valdecoxib devono evitare di guidare o di
usare macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
La sicurezza clinica di valdecoxib e` stata valutata su piu` di
10.000 pazienti, di cui piu` di 2.500 pazienti artrosici sono
stati trattati per oltre 6 mesi e piu` di 600 pazienti artrosici
sono stati in trattamento per almeno 1 anno.
I seguenti eventi avversi hanno avuto un`incidenza superiore al
placebo e sono stati segnalati nell`ambito dei 4.824 pazienti
trattati con valdecoxib a dosi da 10 mg fino a 40 mg in dose
singola o ripetuta (fino a 80 mg/die) nel corso di 24 studi
controllati verso placebo sul dolore acuto (chirurgia dentale,
ginecologica, plastica per ernia, ortopedica o by-pass
aortocoronarico, oltre a dismenorrea primaria) o artritico
(osteoartrosi e artrite reumatoide). Le percentuali relative
all`incidenza di abbandoni degli studi di dolore acuto e artrite
per eventi avversi sono state rispettivamente pari a 2,3% e 6,8%
per i pazienti trattati con valdecoxib e pari a 1,6% e 6,0% per i
pazienti trattati con placebo.
(MOLTO COMUNI (MAGGIORE 1/10, COMUNI (MAGGIORE/UGUALE 1/100,
MINORE 1/10), NON COMUNI (MAGGIORE/UGUALE 1/1000, MINORE 1/100),
RARI (MAGGIORE/UGUALE 1/10.000, MINORE 1/1.000), MOLTO RARI
(MINORI 1/10.000, INCLUSI CASI ISOLATI))
INFEZIONI E INFESTAZIONI
Comuni: sinusite, infezioni del tratto urinario
Non comuni: drenaggio anomalo del siero dalla ferita sternale,
infezione della ferita, moniliasi, infezione virale
ALTERAZIONI DEL SANGUE E SISTEMA LINFATICO
Comuni: anemia
Rari: trombocitopenia, leucopenia
ALTERAZIONI DEL SISTEMA IMMUNITARIO
Non comuni: allergia aggravata
DISTURBI PSICHIATRICI
Comuni: insonnia, sonnolenza
Non comuni: ansia, confusione, nervosismo
Rari: depressione
ALTERAZIONI DEL SISTEMA NERVOSO
Non comuni: sincope, ipertonia, ipoestesia, parestesia,
alterazione del gusto
Rari: disfonia, disturbi cerebrovascolari
DISTURBI OCULARI
NON COMUNI:
RIFONFIAMENTI PERIORBITALI, VISIONE OFFUSCATA,
CONGIUNTIVITE
ALTERAZIONI CARDIACHE:
Non comuni: insufficienza cardiaca, palpitazioni
ALTERAZIONI DEL SISTEMA VASCOLARE
Comuni: ipertensione
Non comuni: ipertensione aggravata, ematoma
ALTERAZIONI DELL`APPARATO RESPIRATORIO, DEL TORACE E DEL
MEDIASTINO
Comuni: tosse, faringite
Non comuni: broncospasmo, polmonite
ALTERAZIONI DELL`APPARATO GASTROINTESTINALE
Comuni: sensazione di pienezza gastrica, dolore addominale,
osteite alveolare, diarrea, dispepsia, eruttazione, nausea,
secchezza delle fauci.
Non comuni: duodenite, gastroenterite, ulcerazione
gastroduodenale, reflusso gastroesofageo, stomatiteRari:
ematochezia, ematemesi, ostruzione intestinale
ALTERAZIONI DELLA CUTE E DEL TESSUTO CUTANEO
Comuni: prurito, rash
Non comuni: ecchimosi, orticaria
Rari: angioedema, fotosensibilita`
ALTERAZIONI RENALI E DELLE VIE URINARIE
Non comuni: albuminuria, ematuria, oliguria
Rari: nefrite
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
Comuni: edema periferico
Non comuni: edema generalizzato
IDANGINI DIAGNOSTICHE
Non comuni: aumento di AST e ALT, aumento della fosfatasi
alcalina, aumento dell`azotemia, aumento della creatininemia,
aumento della creatinfosfochinasi, aumento di peso.
I pazienti in trattamento con valdecoxib dopo un intervento di by-
pass aortocoronarico possono essere esposti ad un piu` elevato
rischio di eventi avversi quali eventi
cardiovascolari/tromboembolici, infezioni chirurgiche profonde o
complicazioni dei processi riparativi della ferita sternale. Gli
eventi tromboembolici/cardiovascolari includono infarto del
miocardio, ictus/TIA, embolia polmonare e trombosi venosa profonda
(vedere paragrafo 4.3 e 5.1).
Durante la fase di commercializzazione sono state segnalate le
seguenti reazioni: reazioni anafilattiche, angioedema, infarto del
miocardio, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di
Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica (vedere paragrafo 4.4).
Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse gravi rare:
insufficienza renale acuta, epatite, insufficienza epatica,
pancreatite.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati evidenziati casi di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere sottoposti ad un
trattamento sintomatico e di supporto. Valdecoxib non viene
eliminato tramite emodialisi. La diuresi o l`alcalinizzazione
dell`urina possono non essere metodi efficaci dato l`elevato
legame di valdecoxib alle proteine plasmatiche.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: Coxib, codice
ATC:
M01AH03
Valdecoxib e` un inibitore selettivo della ciclo-ossigenasi-2
(COX-2), efficace per via orale, quando somministrato
nell`intervallo di efficacia clinica.
La ciclo-ossigenasi e` responsabile della formazione di
prostaglandine. Sono state identificate due isoforme della ciclo-
ossigenasi, la COX-1 e la COX-2. E` stato dimostrato che la COX-2
e` l`isoforma dell`enzima indotta in risposta a stimoli pro-
infiammatori e si ritiene che sia primariamente responsabile della
sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e
febbre. La COX-2 e` anche coinvolta nei processi di ovulazione,
impianto dell`ovulo e chiusura del dotto arterioso, nella
regolazione della funzionalita` renale e nell`attivita` del
sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del
dolore e funzionalita` cognitiva). Potrebbe avere un ruolo anche
nella cicatrizzazione delle ulcere: e` stata infatti isolata nei
tessuti circostanti ulcere gastriche nell`uomo, ma la sua
importanza nel processo di cicatrizzazione delle ulcere non e`
stata stabilita.
La differenza nell`attivita` antipiastrinica tra alcuni FANS
inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 puo`
essere clinicamente significativa in pazienti a rischio di
reazioni tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2
riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e quindi
forse anche di quella endoteliale) senza agire sul trombossano
piastrinico. L`importanza clinica di tali osservazioni non e`
stata stabilita.
OSTEOARTROSI:
valdecoxib e` stato valutato in sei studi in doppio
cieco, randomizzati e controllati, nei quali sono stati trattati
circa 2.670 pazienti affetti da osteoartrosi per un periodo
compreso tra 6 e 52 settimane. Valdecoxib 10 mg e 20 mg una volta
al giorno ha dimostrato un miglioramento significativo rispetto al
placebo ed e` risultato pari a naprossene 500 mg due volte al
giorno in una valutazione complessiva del dolore, della rigidita`
e delle funzioni fisiche in due studi di 12 settimane in pazienti
con osteoartrosi dell`anca o del ginocchio, e una remissione del
dolore artrosico e` stata riportata entro 24 ore dalla prima dose.
In uno studio a 26 settimane in pazienti con osteoartrosi del
ginocchio o dell`anca (alcuni dei quali erano anche affetti da
osteoartrosi della mano e/o della colonna vertebrale), valdecoxib
10 mg e 20 mg una volta al giorno e` risultato clinicamente
sovrapponibile a diclofenac 75 mg due volte al giorno.
ARTRITE REUMATOIDE:
valdecoxib e` stato valutato in cinque studi
in doppio cieco, randomizzati e controllati, nei quali 2.684
pazienti sono stati trattati con valdecoxib per un periodo
compreso fra 6 e 26 settimane. Valdecoxib 10 mg e 20 mg e`
risultato superiore al placebo e pari a naprossene 500 mg due
volte al giorno in due studi a 12 settimane in una valutazione
complessiva clinica, laboratoristica e funzionale dell`artrite
reumatoide, nonche` nella riduzione del dolore articolare e della
tumefazione. In uno studio a 26 settimane, valdecoxib 20 mg e 40
mg una volta al giorno ha evidenziato un`efficacia sovrapponibile
a quella di diclofenac 75 mg due volte al giorno. Tuttavia
valdecoxib 40 mg non ha comportato un ulteriore beneficio rispetto
a valdecoxib 20 mg. Valdecoxib e` stato usato in modo efficace in
associazione a corticosteroidi e/o farmaci di fondo come
metotrexato, sali d`oro ed idrossiclorochina.
DISMENORREA PRIMARIA:
nella dismenorrea primaria la maggior parte
delle pazienti ha richiesto unicamente una singola dose di
valdecoxib da 40 mg per ridurre il dolore mestruale.
STUDI CLINICI SULL`APPARATO GASTROINTESTINALE:
in due studi della
durata di 12 settimane condotti su 1.866 pazienti con
osteoartrosi, l`incidenza di ulcere gastroduodenali osservate per
via endoscopica nei pazienti trattati con valdecoxib 10 mg e 20 mg
una volta al giorno (3-7%) e` stata inferiore in modo
statisticamente significativo rispetto ai pazienti trattati con
naprossene somministrato ad uno dosaggio di 500 mg due volte al
giorno (13%), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno (16%) o
diflofenac 75 mg due volte al giorno (17%). L`incidenza per il
placebo e` stata del 6-7%.
In uno studio della durata di 26 settimane nel quale alla 14
settimana e` stata eseguita un`endoscopia sui 1.217 pazienti con
osteoartrosi o artrite reumatoide trattati con valdecoxib 20 mg e
40 mg due volte al giorno o con naprossene 500 mg due volte al
giorno, l`incidenza di ulcere gastroduodenali e` stata
significativamente piu` bassa nei pazienti trattati con valdecoxib
ad entrambi i dosaggi (4 e 8%, rispettivamente) rispetto ai
pazienti trattati con naprossene (18%). In un secondo studio di 26
settimane nel quale l`endoscopia e` stata eseguita solo alla fine
dello studio, nei 722 pazienti con artrite reumatoide trattati con
valdecoxib 20 mg e 40 mg una volta al giorno o diclofenac 75 mag
due volte al giorno, l`incidenza di ulcere gastroduodenali e`
stata significativamente piu` bassa tra i pazienti trattati con
valdecoxib ad entrambi i dosaggi (4-6%, rispettivamente) rispetto
ai pazienti trattati con diclofenac (16%).
In un`analisi prospettica su 7.434 pazienti con osteoartrosi e
artrite reumatoide arruolati in 8 studi controllati della durata
di 12-26 settimane, l`incidenza su base annua delle complicanze
dell`ulcera (sanguinamento, perforazione o ostruzione) con
valdecoxib 5-80 mg/die e` risultata significativamente piu` bassa
(0,67%) rispetto all`incidenza su base annua osservata con i FANS
di confronto (1,97%) quali naprossene 500 mg due volte al giorno,
ibuprofene 800 mg tre volte al giorno e diflofenac 75 mg due
volte al giorno. La stessa incidenza con valdecoxib 5-80 mg/die,
benche` piu` elevata non e` risultata dal punto di vista
statistico significativamente differente dal placebo (0.0%). Il
rande della dose terapeutica nell`osteoartrosi e nell`artrite
reumatoide e` di 10-20 mg una volta al giorno.
STUDI SULLA SICUREZZA POSTOPERATORIA A SEGUITO DI BYPASS AORTO-
CORONARICO:
Nell`ambito di due studi di sicurezza controllati
verso placebo in cui i pazienti hanno ricevuto parecoxib sodico
per almeno 3 giorni, per poi passare al trattamento con valdecoxib
orale per una durata totale di 10-14 giorni, in aggiunta alla
segnalazione degli eventi avversi di routine, sono state esaminate
categorie di eventi precedentemente specificati e individuati da
un comitato di esperti indipendente. Durante il trattamento tutti
i pazienti hanno ricevuto una cura antidolorifica standard.
I pazienti sono stati trattati con bassi dosaggi di acido
acetilsalicilico prima della randomizzazione e durante i due studi
di bypass aorto-coronarico.
Nel primo studio di intervento di bypass aorto-coronarico, studio
in doppio cieco, controllato verso placebo della durata di 14
giorni, sono stati valutati i pazienti trattati con parecoxib
sodico per via endovenosa 40 mg due volte al giorno per un minimo
di 3 giorni, seguito da un trattamento con valdecoxib 40 mg due
volte al giorno (parecoxib sodico/valdecoxib) (n=311) o
placebo/placebo (n=151). Sono state valutate 9 categorie di eventi
precedentemente specificati (eventi cardiovascolari
tromboembolici, pericardite, nuova insorgenza o esaceribazione di
scompenso cardiaco, disfunzione/insufficienza renale,
complicazioni del tratto gastrointestinale superiore, emorragie
maggiori senza interessamento del tratto gastrointestinale,
infezioni, complicanze polmonari di origine non infettiva e
decesso). E` stata osservata un`incidenza significativamente
superiore (p minore 0.05) di eventi cardiovascolari/tromboembolici
(infarto del miocardio, ischemia, accidenti cerebrovascolari,
trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) nel gruppo di
trattamento parecoxib/valdecoxib rispetto al gruppo di trattamento
placebo/placebo nel periodo di somministrazione endovenosa
(rispettivamente 2.2% e 0.0%) e per l`intera durata dello studio
(rispettivamente 4.8% e 1.3%). Le complicazioni di ferite
chirurgiche (la maggior parte con interessamento della ferita
sternale) sono state osservate con una frequenza maggiore nel
gruppo di trattamento parecoxib/valdecoxib.
Nel secondo studio di intervento di bypass aorto-coronarico, sono
state valutate quattro categorie di eventi precedentemente
specificati (cardiovascolari/tromboembolici; disfunzione
renale/insufficienza renale; ulcere/sanguinamenti del tratto
gastrointestinale superiore; complicazioni delle ferite sternali).
I pazienti sono stati randomizzati entro le 24 ore successive
all`intervento di bypass aorto-coronarico come segue: dose
iniziale di parecoxib 40 mg per via endovenosa seguiti da 20 mg
per via endovenosa ogni 12 ore per un minimo di 3 giorni, seguiti
da valdecoxib per via orale 20 mg ogni 12 ore (n=544) per un
trattamento complessivo di 10 giorni; placebo per via endovenosa
seguito da valdecoxib orale (n=544); oppure placebo per via
endovenosa seguito da placebo per via orale (n=548). Un`incidenza
significativamente superiore (p=0.033) di eventi nella categoria
cardiovascolari/tromboembolici e` stata rilevata nel gruppo di
trattamento parecoxib/valdecoxib (2.0%) rispetto al gruppo di
trattamento placebo/placebo (0.5%). Anche il trattamento con
placebo/valdecoxib e` stato associato ad una maggiore incidenza di
eventi cardiovascolari tromboembolici rispetto al trattamento con
placebo, ma questa differenza non ha raggiunto una
significativita` statistica. Tre dei sei eventi cardiovascolari
tromboembolici nel gruppo di trattamento placebo/valdecoxib si
sono verificati durante il periodo di trattamento con placebo;
questi pazienti non hanno ricevuto valdecoxib. Gli eventi
precedentemente specificati che si sono verificati con la massima
incidenza in tutti i tre i gruppi di trattamento hanno riguardato
la categoria delle complicazioni della ferita chirurgica, incluse
le infezioni chirurgiche profonde e i processi riparativi della
ferita sternale.
Non sono state osservate differenze significative tra i
trattamenti attivi ed il placebo per nessuna delle altre categorie
di eventi precedentemente specificati (disfunzione/insufficienza
renale, complicazioni del trattato gastrointestinale superiore o
complicazioni della ferita sternale).
STUDI DI SICUREZZA IN CHIRURGIA GENERALE:
In un ampio studio
(n=1050) di chirurgia ortopedica/generale maggiore, i pazienti
sono stati trattati con una dose iniziale di parecoxib 40 mg per
via endovenosa seguiti da 20 mg per via endovenos ogni 12 ore per
un minimo di 3 giorni, seguiti da valdecoxib per via orale (20 mg
ogni 12 ore) (n=525) per un trattamento complessivo di 10 giorni,
oppure placebo per via endovenosa seguito da placebo orale
(n=525). In questi pazienti sottoposti ad intervento chirurgico,
per parecoxib sodico/valdecoxib rispetto al trattamento con
placebo non e` stata riscontrata una differenza significativa nel
profilo di sicurezza generale, incluse le quattro categorie di
eventi precedentemente specificati e sopra descritte per il
secondo studio di intervento di bypass aorto-coronarico.
EFFETTI RENALI:
gli effetti renali del valdecoxib rispetto al
placebo e ai FANS tradizionali sono stati valutati attraverso una
metanalisi prospettiva degli eventi renali predefiniti derivanti
da 5 studi clinici controllati verso placebo e farmaco attivo
della durata di 12 settimane che includevano 1.806 pazienti con
osteoartrosi o artrite reumatoide trattati con valdecoxib 10 mg o
20 mg una volta al giorno. In questa metanalisi l`incidenza di
eventi renali osservata nei pazienti trattati con valdecoxib 10 mg
o 20 mg (3-4%), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno (7%),
naprossene 500 mg due volte al giorno (2%) e diclofenac 75 mg due
volte al giorno (4%) e` stata significativamente piu` elevata
rispetto ai pazienti trattati con placebo (1%). In tutti i gruppi
trattati, la maggioranza degli eventi renali era dovuta sia
all`insorgere di edema che al peggioramento della pressione
sanguigna.
STUDI CLINICI SULLE PIASTRINE:
in una serie di piccoli studi a
dose ripetuta su soggetti sani giovani e anziani (di eta`
maggiore/uguale 65 anni), la somministrazione di dosi singole e
ripetute di valdecoxib 10 mg fino a 40 mg due volte al giorno fino
a 7 giorni, non ha evidenziato alcun effetto sull`aggregazione
piastrinica o sul tempo di sanguinamento in confronto al placebo.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
ASSORBIMENTO
Valdecoxib viene rapidamente assorbito, raggiungendo le massime
concentrazioni plasmatiche in circa 3 ore. La biodisponibilita`
assoluta di valdecoxib dopo somministrazione orale e` circa l`83%.
Il cibo non modifica significativamente il picco di concentrazione
plasmatica (Cmax) o il grado di assorbimento (AUC) quando
valdecoxib viene associato ad un pasto ricco di grassi; tuttavia
il tempo necessario per raggiungere la massima concentrazione
plasmatica Tmax) e` risultato ritardato di 1-2 ore. La
somministrazione di valdecoxib con un antiacido (idrossido di
magnesio alluminio) non ha determinato significative variazioni
della velocita` o del grado di assorbimento di valdecoxib.
La biodisponibilita` di valdecoxib somministrato per via orale non
e` risultata significativamente diversa dal punto di vista clinico
rispetto a valdecoxib somministrato per via endovenosa sotto forma
del profarmaco parecoxib sodico.
La proporzionalita` approssimativa dell`esposizione plasmatica a
valdecoxib (AUC) rispetto alla dose e` stata dimostrata dopo dosi
singole di valdecoxib. Con dosi ripetute (fino a 100 mg/die per 14
giorni), la AUC di valdecoxib aumenta con andamento non lineare a
dosi superiori a 10 mg due volte al giorno. In relazione all`AUC
osservata con singole dosi, questi aumenti non lineari del 25-45%
non sono stati considerati clinicamente significativi e non
richiedono riduzioni posologiche. Le concentrazioni plasmatiche di
valdecoxib allo stato stazionario vengono raggiunte prima del 4o
giorno.
DISTRIBUZIONE
Il volume di distribuzione apparente del valdecoxib e` circa 55
litri. Il legame con le proteine plasmatiche (principalmente con
l`albumina) e` pari a circa il 98% e non e` correlato alla
concentrazione (21-2384 ng/ml). Valdecoxib ed il suo metabolita
attivo sono suddivisi in modo preferenziale all`interno degli
eritrociti con un rapporto sangue-plasma pari all`incirca a 2.
E` stato dimostrato che valdecoxib attraversa la barriera
placentare nei ratti e nei conigli. Valdecoxib e` anche presente
nel liquido cerebrospinale dei ratti.
METABOLISMO
Valdecoxib viene sottoposto ad un intenso metabolismo epatico
attraverso molteplici vie metaboliche, compresi gli isoenzimi del
citocromo P-450 (CYP) (CYP3A4 e CYP2C9) ed anche la glucuronazione
diretta della porzione sulfonamidica. Con la somministrazione di
dosi ripetute, non si verifica un`auto-induzione clinicamente
significativa del metabolismo di valdecoxib.
Nel plasma umano e` stato identificato un metabolita attivo di
valdecoxib che rappresenta circa il 10% della concentrazione di
valdecoxib. Questo metabolita, che e` un inibitore selettivo della
COX-2 meno potente del farmaco immodificato, viene sottoposto a
sua volta ad un intenso metabolismo e rappresenta meno del 2%
della dose di valdecoxib escreta nelle urine e nelle feci. Questo
metabolita mostra una cinetica quasi lineare a dosi ripetute ed ha
un`emivita di eliminazione simile a quella di valdecoxib. A causa
della bassa concentrazione di questo metabolita nella circolazione
sistemica, non si ritiene che questo possa avere un effetto
significativo sul profilo di sicurezza o di efficacia di
valdecoxib.
ELIMINAZIONE
Valdecoxib viene eliminato principalmente mediante metabolismo
epatico e meno del 5% del farmaco si ritrova immodificato nelle
urine e nelle feci. Circa il 70% della dose viene escreta nelle
urine sotto forma di metaboliti inattivi, circa il 20% come N-
glucuronide di valdecoxib. L`emivita di eliminazione (t1/2) e`
circa di 8-11 ore e la clearance plasmatica e` di circa 6 L/h.
PAZIENTI ANZIANI
Valdecoxib e` stato somministrato nel corso di studi
farmacocinetici e clinici a 2.500 soggetti anziani (di eta`
compresa tra 65 e 92 anni). In soggetti anziani sani, la clearance
orale apparente di valdecoxib e` ridotta, con un`esposizione
plasmatica (AUC) al valdecoxib di circa il 40% piu` elevata
rispetto a soggetti giovani sani.
Quando la dose era aggiustrata per il peso, l`esposizione
plasmatica al valdecoxib allo stato stazionario era del 16% piu`
elevata nelle donne anziane che negli uomini anziani (vedere
paragrafo 4.2).
ALTERATA FUNZIONALITA` RENALE
Poiche` l`eliminazione di valdecoxib non avviene principalmente a
livello renale, nessun cambiamento nella clearance di valdecoxib
e` stato riscontrato in pazienti con grave alterazione della
funzionalita` renale o in soggetti emodializzati. Inoltre, la
somministrazione di valdecoxib non ha dato luogo ad una
modificazione significativa dei valori medi della clearance della
creatinina in pazienti con alterazione moderata-grave della
funzionalita` renale (vedere paragrafo 4.2).
ALTERATA FUNZIONALITA` EPATICA
Si deve impiegare la piu` bassa dose raccomandata per
l`osteoartrosi e l`artrite reumatoide (10 mg una volta al giorno)
e il dosaggio non deve superare i 20 mg al giorno per la
dismenorrea primaria, perche` in pazienti con moderata alterazione
della funzionalita` epatica le concentrazioni plasmatiche di
valdecoxib sono aumentate in modo significativo (130%) rispetto a
pazienti con funzionalita` epatica normale. I pazienti con grave
alterazione della funzionalita` epatica non sono stati studiati e
pertanto l`uso di valdecoxib in questa tipologia di pazienti e`
controindicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati preclinici rivelano assenza di rischi particolari per gli
esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di
sicurezza, tossicita` per somministrazioni ripetute,
genotossicita` o potenziale cancerogeno.
Negli studi di tossicita` a dosi ripetute, come con altri COX
inibitori sono stati osservati eventi avversi a carico del tratto
gastrointestinale e dei reni; tali eventi si sono verificati con
dosi 2-5 volte superiori all`esposizione terapeutica prolungata
nell`uomo alla dose di 20 mg/die. In questi studi l`esposizione
sistemica al valdecoxib e` aumentata con la durata del trattamento
ed e` stata associata ad un aumento degli eventi avversi
osservati. Il trattamento con valdecoxib e` stato associato al
peggioramento e al ritardo di guarigione delle infezioni cutanee,
un effetto probabilmente associato all`inibizione della COX-2.
Nei test di tossicita` riproduttiva e` stata osservata nei ratti
una riduzione nell`ovulazione, nell`impianto e nel numero di feti
vivi (incremento delle perdite pre- e post-impianto e tendenza
all`aumento del riassorbimento precoce) in assenza di tossicita`
materna, a livelli di esposizione del valdecoxib simili a quelli
raggiunti nell`uomo con un`esposizione terapeutica prolungata alla
dose di 20 mg/die. Gli effetti sull`ovulazione si sono dimostrati
reversibili. L`esposizione al valdecoxib non ha compromesso la
fertilita` dei ratti maschi inclusa la conta, la motilita` o la
morfologia degli spermatozoi.
Il valdecoxib non e` considerato teratogeno nei ratti e nei
conigli. Comunque, nei conigli a dosi che non causano tossicita`
materna ha aumentato l`incidenza di riassorbimento, ha ridotto le
dimensioni della prole, ha leggermente ridotto il peso dei feti e
ha aumentato l`incidenza di malformazioni scheletriche
probabilmente legate al trattamento.
Le somministrazioni di una singole dose di valdecoxib a ratte che
allattavano, ha determinato nel latte una concentrazione di
valdecoxib e di un suo metabolita attivo simile a quella
riscontrata nel plasma materno.
In uno studio peri e post-natale condotto nel ratto trattato a
dosi circa 5-7 volte superiori all`esposizione terapeutica
nell`uomo alla dose di 20 mg/die, e` stato riscontrato un aumento
dell`incidenza della mortalita` postnatale dei cuccioli. Un
aumento della durata della gestazione e` stato osservato in tutti
i gruppi trattati con valdecoxib.