ADVATE
ADVATERIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1) DENOMINAZIONE DEL
MEDICINALE:
---------------------------- ADVATE 250 UI polvere esolvente per
soluzione iniettabile. 2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
--------------------------------------- Octocog alfa (fattore VIII della
coagulazione ricombinante umano ottenuto con tecnologia DNA ricombinante da
cellule di ovaio di criceto cinese) 250 UI/flaconcino. Octocog alfa 250 UI per 5
ml dopo ricostituzione. La concentrazione dopo ricostituzione e` di 50 UI/ml. Il
titolo (UI) viene determinato per mezzo del test cromogenico confrontato con uno
standard interno riferito al 6o standard WHO. L`attivita` specifica e` di circa
4.000-10.000 UI/mg di proteina. Preparato senza l`aggiunta di alcuna proteina
esogena umana o animale sia durante il processo della coltura cellulare, sia
durante il processo di purificazione, sia nella formulazione finale. Per gli
eccipienti, vedere il paragrafo 6.1. 3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Polvere e solvente per soluzione iniettabile. Il prodotto si presenta sotto
forma di polvere liofilizzata o solida friabile di colore bianco o biancastro.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
--------------------- 4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A
(deficit congenito di fattore VIII) vedere il paragrafo 4.2. ADVATE non contiene
fattore von Willebrand in quantita` farmacologicamente efficace e pertanto non
e` indicato nel trattamento della malattia di von Willebrand. 4.2) POSOLOGIA E
METODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Il trattamento deve essere iniziato sotto il
controllo di un medico specializzato nel trattamento dell`emofilia. POSOLOGIA Il
dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravita` del
deficit di fattore VIII, dalla sede e dall`entita` dell`emorragia e dalle
condizioni cliniche del paziente. La dose di fattore VIII somministrata viene
espressa in Unita` Internazionali (UI), riferite all`attuale standard dell`WHO
per i concentrati di fattore VIII. L`attivita` plasmatica di fattore VIII e`
espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in Unita`
Internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII
plasmatico). Una UI di attivita` di fattore VIII e` equivalente alla quantita`
di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano normale. La stima della dose
richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 U.I. di
fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l`attivita` plasmatica di fattore
VIII di 2 UI/dl. La dose necessaria viene determinata per mezzo della seguente
formula: Unita` UI) richieste=peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII
desiderato (%) x 0,5. Nell`eventualita` dei seguenti episodi emorragici,
l`attivita` di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di
attivita` plasmatica determinati in % o in UI/dl) rispetto ai livelli normali
nel periodo corrispondente. La seguente tabella puo` essere utilizzata come
riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia: GRADO
DELL`EMORRAGIA/ LIVELLO DI FATTORE FREQUENZA DELLE DOSI TIPO DI INTERVENTO VIII
RICHIESTO (%) (H)/DURATA DELLA CHIRURGICO O (UI/DL) TERAPIA (GG) EMORRAGIE
Emartro in fase precoce 20-40 Ripetere l`infusione emorragie intramuscolari ogni
12-24 ore per o orali. almeno 1 giorno fino a che, a cessazione del dolore,
l`episodio emorragico sia risolto o si sia giunti a guarigione Emartri piu`
estesi, 30-60 Ripetere l`infusione emorragie intramuscolari ogni 12-24 h per 3-4
o ematomi. giorni o piu`, fino alla scomparsa del dolore e dell`invalidita`
acuta. Emorragie a rischio 60-100 Ripetere l`infusione per la vita. ogni 8-24 h
fino alla risoluzione dell`evento. INTERVENTI CHIRURGICI MINORI 30-60 Ogni 24 h,
per almeno Incluse le avulsioni 1 giorno, fino al dentarie. raggiungimento della
guarigione. MAGGIORI 80-100 Ripetere l`infusione (pre- e post- ogni 8-24 h fino
al intervento) raggiungimento di una adeguata cicatrizza- zione, successiva-
mente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l`attivita`
del fattore VIII a valori compresi tra il 30-60% (UI/dl). La quantita` e la
frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica
per ogni singolo caso. In certe circostanze (presenza di un inibitore a basso
titolo), possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la
formula. Durante il corso del trattamento e` consigliabile eseguire una adeguata
determinazione dei livelli di fattore VIII per stabilire la dose da
somministrare e la frequenza delle infusioni. In particolare, in caso di
interventi chirurgici maggiori, e` indispensabile eseguire un attento
monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo della determinazione
dell`attivita` plasmatici del fattore VIII. La risposta verso il fattore VIII
puo` variare a seconda del singolo paziente, mostrando livelli differenti di
recupero IN VIVO e differente emivita. Per la profilassi anti-emorragica a lungo
termine in pazienti affetti da grave emofilia. A, le dosi usuali sono di 20-40
UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni. In
alcuni casi, soprattutto nei pazienti piu` giovani, possono essere necessari
intervalli piu` brevi o dosi maggiori. I dati attualmente a disposizione per i
bambini di eta` inferiore ai 6 anni sono insufficienti per poter raccomandare
loro l`uso di ADVATE. Non esistono esperienze con ADVATE in pazienti
precedentemente non trattati. PAZIENTI CON INIBITORI Nel caso in cui non si
raggiungano i livelli di attivita` di fattore VIII plasmatico desiderati o se
l`emorragia non e` controllata con una dose adeguata, i pazienti devono essere
monitorati per lo sviluppo di inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con
elevati livelli di inibitore, la terapia con fattore VIII puo` non risultare
efficace per cui devono essere prese in considerazione altre opzioni
terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato sotto la
responsabilita` di medici con esperienza nel trattamento dell`emofilia. Vedere
anche il paragrafo 4.4. METODI DI SOMMINISTRAZIONE Preparare il prodotto come
descritto nel paragrafo 6.6. ADVATE deve essere somministrato per via
endovenosa. E` necessario determinare la velocita` di somministrazione, in modo
da non creare disagio al paziente, fino ad un massimo di 10 ml/min. 4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli
eccipienti, alle proteine murine o di criceto. 4.4) AVVERTENZE SPECIALI E
OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Come con tutti i farmaci per uso endovenoso,
sono possibili reazioni di ipersensibilita` di tipo allergico. Il prodotto
contiene tracce di proteine murine e di criceto. I pazienti devono essere
informati circa le reazioni da ipersensibilita` di tipo immediato che
comprendono eruzione cutanea, prurito, orticaria generalizzata, angioedema,
ipotensione (es. vertigini o sincope), shock e stress respiratorio acuto (es.
costrizione toracica, dispnea). Se insorgono tali sintomi, i pazienti devono
interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico. In
caso di shock anafilattico devono essere osservate le procedure mediche per il
trattamento dello shock (vedere il paragrafo 4.8). La formazione di anticorpi
neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza
nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono
generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l`attivita` procoagulante del
fattore VIII, e sono quantificate in UNita` Bethesda (UB) per ml di plasma per
mezzo dei test Bethesda modificato. Il rischio di sviluppare inibitori e`
correlato al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i
primi 20 giorni, e ad altri fattori genetici e ambientali. Raramente gli
inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall`esposizione. I
pazienti trattati con ADVATE devono essere sottoposti ad osservazioni cliniche e
ad attento monitoraggio per evidenziare lo sviluppo di inibitori mediante
adeguati test di laboratorio. Vedere anche al punto 4.8. NELL`INTERESSE DEI
PAZIENTI SI DEVE, OVE POSSIBILE, OGNIQUALVOLTA VENGA LORO SOMMINISTRATO ADVATE,
PRENDERE NOTA DEL NOME E DEL NUMERO DI LOTTO DEL PRODOTTO. 4.5) INTERAZIONI CON
ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME D`INTERAZIONE:
Non si conoscono interazioni di
ADVATE con altri prodotti medicinali. 4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
A causa
dei rari casi di emofilia A fra le donne, non sono disponibili dati riguardanti
l`impiego di ADVATE durante la gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla
riproduzione animale con ADVATE. Pertanto durante la gravidanza, il beneficio
relativo all`utilizzo dell`ADVATE deve essere confrontato con il rischio per la
madre ed il bambino e deve essere usato solo se strettamente necessario. In
assenza di dati relativi all`uso di ADVATE durante il periodo di allattamento,
e` necessario interrompere l`allattamento. 4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI
GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI MACCHINARI:
Non sono stati osservati effetti sulla
capacita` di guidare o di utilizzare macchinari. 4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Come
con qualsiasi prodotto per via endovenosa, possono insorgere reazioni da
ipersensibilita` di tipo allergico di cui i pazienti devono essere informati.
Esse possono includere: eruzione cutanea, prurito, orticaria generalizzata,
angioedema, ipotensione (es. vertigini e sincope), shock e stress respiratorio
acuto (es. costrizione toracica e dispnea). Ai pazienti deve essere consigliato
di contattare il proprio medico in caso di insorgenza di tali sintomi (vedere il
paragrafo 4.4). Nel corso di studi clinici con ADVATE sono state riportate in
totale 27 reazioni avverse da farmaco di tipo non serio (ADRs). Fra queste, le
piu` comuni sono state disgeusia, cefalea e vertigini (3 casi) e vampate di
calore (2 casi). Tutte le altre ADRs riportate si sono verificate solo una
volta. La tabella seguente riporta la frequenza di reazioni avverse da farmaco
di tipo non serio: MedDRA TERMINI SECONDO NUMERO DI FREQUENZA ESPERIENZE CLASS,
STANDARD MedDRA EVENTI a) AVVERSE ORGANI DEL ESPERIENZE FREQUENZA, SISTEMA
AVVERSE CATEGORIA a) INFEZIONI E Infezione da 1 0,7% Non comune INFESTAZIONI
catetere DISORDINI Tendenza 1 0,7% Non comune EMATICI E DEL emorragica b)
SISTEMA LINFATICO DISORDINI DEL Disgeusia 3 2,0% Comune SISTEMA NERVOSO Cefalea
3 2,0% Comune Vertigini 3 2,0% Comune DISORDINI Dispnea 1 0,7% Non comune
CARDIACI DISORDINI Vampate 2 1,4% Comune VASCOLARI Ematoma 1 0,7% Non comune
DISORDINI Diarrea 1 0,7% Non comune GASTRO- Nausea 1 0,7% Non comune INTESTINALI
DISORDINI DEL Aumento 1 0,7% Non comune TESSUTO CUTANEO sudorazione E SUBCUTANEO
Prurito 1 0,7% Non comune DISORDINI Edema articolare 1 0,7% Non comune
MUSCOLOSCHELE- TRICI E DEL TESSUTO CONNETTIVO DISORDINI Edema arti 1 0,7% Non
comune GENERALI E inferiori CONDIZIONI SUL SITO DI Dolore 1 0,7% Non comune
SOMMINISTRAZIONE addominale superiore Dolore al 1 0,7% Non comune torace
Rigidita` 1 0,7% Non comune Febbre 1 0,7% Non comune ANALISI Diminuzione 1 0,7%
Non comune dell`ematocrito Diminuzione del 1 0,7% Non comune fattore VIII della
coagulazione c) a) La frequenza e` stata valutata utilizzando i seguenti
criteri: molto comune (maggiore 10%), comune (minore 10% - maggiore 1%), non
comune (minore 1% - maggiore 1 per mille), rara (minore 1 per mille - maggiore
1/10000) e molto rara (minore 1/10000). b) Registrata sulla cartella clinica
come emorragia prolungata dopo la rimozione post-operatoria del drenaggio. c)
L`imprevista diminuzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione si e`
verificata in un paziente durante l`infusione continua di ADVATE a seguito di un
intervento chirurgico (10-14 giorni dopo l`intervento). L`emostasi e` stata
mantenuta sempre durante questo periodo e sia i livelli plasmatici di fattore
VIII che le percentuali della clearance sono ritornati a livelli adeguati entro
il 15o giorno post-operatorio. I test per l`inibitore del fattore VIII eseguiti
dopo il completamento della infusione continua e al termine dello studio hanno
dato risultati negativi. Nei pazienti che sviluppano degli anticorpi
neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII, la condizione si manifestera`
sotto forma di risposta clinica insufficiente. In tali casi, si raccomanda di
contattare un centro emofilia specializzato. Nel corso di studi clinici con
ADVATE su 114 pazienti precedentemente trattati, e` stato osservato dopo 26
giorni di esposizione, un inibitore a basso titolo (2,4 UB con il test Bethesda
modificato). I test sull`inibitore eseguiti duranre il follow-up per questo
soggetto dopo il suo ritiro dallo studio sono risultati negativi. Nessun altro
soggetto ha mostrato formazione di inibitori verso il fattore VIII. Non esistono
dati a disposizione su pazienti precedentemente non trattati. In uno su 106
pazienti trattati e` stata osservata la tendenza ad un significativo aumento
degli anticorpi contro antigeni di criceto, mentre in tre pazienti sono stati
osservati anticorpi anti IgG murine. Nessuno di questi soggetti ha sviluppato
reazioni di ipersensibilita` o allergiche. 4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati
riportati casi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione
umanoricombinante. 5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
------------------------- 5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici:
fattore VIII della coagulazione del sangue. Codice
ATC:
B02BD02. Il complesso
fattore VIII/von Willebrand e` formato da due molecole (fattore VIII e fattore
von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. ADVATE contiene il fattore
VIII della coagulazione ricombinante, una glicoproteina che contiene una
sequenza di aminoacidi comparabile al fattore VIII umano, e modificazioni post-
traslazionali simili a quelle della molecola derivata dal plasma. ADVATE e` una
glicoproteina composta da 232 aminoacidi con un peso molecolare di circa 280 kD.
A seguito di infusione in un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al
fattore von Willebrand endogeno nella circolazione ematica del paziente. Il
fattore VIII attivato agisce come co-fattore per il fattore IX attivato,
accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X
attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte
il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo. L`emofilia
A e` una malattia ereditaria legata al sesso caratterizzata da un disordine
della coagulazione del sangue dovuto a riduzione dei livelli dell`attivita` del
fattore VIII che causa emorragie massive a carico delle articolazioni, dei
muscoli o di organi interni, sia spontaneamente o in conseguenza di traumi
accidentali o chirurgici. I livelli di fattore VIII plasmatico vengono aumentati
per mezzo della terapia sostitutiva, consentendo cosi` la correzione temporanea
della carenza di fattore e della diatesi emorragica. 5.2) PROPRIETA`
FARMACOCINETICHE:
Tutti gli studi farmacocinetici con ADVATE sono stati condotti
in pazienti con emofilia A grave o moderatamente grave (fattore VIII basale
minore/uguale 2%). L`analisi dei campioni di plasma e` stata condotta in un
laboratorio centralizzato per mezzo di un test di coagulazione one stage. I
parametri farmacocinetici ottenuti da uno studio crossover di ADVATE in 101
pazienti precedentemente trattati di eta` pari o superiore a 10 anni sono
elencati nella tabella sottostante. RIASSUNTO DEI PARAMETRI FARMACOCINETICA PER
ADVATE IN 101 PAZIENTI CON EMOFILIA A GRAVE PARAMETRO PK MEDIA DS MEDIANA RANGE
INTERQUARTILE AUC0-infinito 1639* 678 1618 715 (UI.h/dl) Emivita (h) 11,8 3,1
11,1 2,8 Recupero aggiustato (UI/dl/UI/kg) 2,38* 0,50 2,43 0,65 Cmax (UI/dl)
120* 26 119 37 Clearance 0,035 0,029 0,032 0,013 (dl/kg.h) MRT (h) 21,6 10,3
18,6 8,17 Vss (dl/kg) 0,66 0,47 0,61 0,18 * Media geometrica Ad oggi sono
disponibili i dati preliminari circa la somministrazione di singole dosi di
ADVATE in 14 pazienti pediatrici di eta` pari o superiore a 6 anni. Il recupero
aggiustato e` stato di circa il 20% inferiore rispetto agli adulti, e cio`
corrisponde al maggiore volume plasmatico conosciuto nei pazienti piu` giovani.
Attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica con ADVATE su pazienti
precedentemente non trattati. 5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati
preclinici non mostrano rischi particolari per l`uomo in base a studi
farmacologici di sicurezza, di tossicologia acuta, di tossicita` da dosi
ripetute, di tossicita` locale e genotossicita`. 6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
-------------------------- 6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Polvere Mannitolo
Cloruro di sodio Istidina Trealosio CLoruro di calcio Trometamolo Polisorbato 80
Glutatione (ridotto). Solvente: Acqua sterilizzata per iniezione. 6.2)
INCOMPATIBILITA`:
ADVATE non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali
o solventi. 6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
Due anni. ADVATE deve essere
somministrato a temperatura ambiente entro 3 ore dalla sua ricostituzione. Dal
punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente
dopo la ricostituzione. 6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a 2 gradi C - 8 gradi C. Non congelare. Conservare nella confezione
originale per proteggerlo dalla luce. 6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Una singola confezione contiene un flaconcino di polvere liofilizzata (250 UI) e
un flaconcino di solvente da 5 ml (entrambi in vetro di tipo I chiusi con tappo
di gomma di alogenobutile). Ciascuna confezione contiene un dispositivo per la
ricostituzione (BAXJECT), un set da mono-infusione (a farfalla), una siringa
sterile monouso da 10 ml (siringa ipodermica), 2 tamponi d alcool e 2 cerotti.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE E PER LO SMALTIMENTO:
Il
preparato deve essere somministrato per via endovenosa dopo ricostituzione con
l`acqua sterilizzata per soluzioni iniettabili contenuta nella confezione. - Per
la ricostituzione utilizzare solo l`acqua sterile per iniezioni e il set per la
somministrazione contenuti nella confezione. - Utilizzare entro tre ore dalla
ricostituzione. - Non conservare in frigorifero il preparato dopo la
ricostituzione. - Eliminare adeguatamente eventuali residui di soluzione non
utilizzata.
RICOSTITUZIONE:
ADOTTARE CONDIZIONI DI ASEPSI:
Portare ADVATE
(concentrato liofilizzato) e l`acqua sterilizzata per soluzioni iniettabili
(solvente) a temperatura ambiente (15-25 gradi C). 1. Togliere i tappi dai
flaconi del concentrato e del solvente. 2. Pulire i tappi con i batuffoli di
cotone imbevuto di alcol. 3. Aprire la confezione di Baxject togliendo la parte
superiore evitando di toccare l`interno (Fig. a). 4. Non rimuovere il
dispositivo dalla confezione. Capovolgere la scatola, inserire il puntale in
plastica attraverso il tappo del diluente. Afferrare il bordo della scatola e
sfilarla liberando il dispositivo (Fig. b). 5. Tenendo il BAXJECT collegato al
flaconcino del solvente, capovolgere il sistema in modo che il flaconcino del
solvente si venga a trovare sopra il dispositivo. 6. Inserire l`altro puntale in
plastica attraverso il tappo di ADVATE. Il solvente verra` aspirato all`interno
del flaconcino di ADVATE (Fig. c). 7. Agitare delicatamente fino al
discioglimento della sostanza. Assicurarsi che ADVATE sia disciolto
completamente, altrimenti il materiale attivo non passera` attraverso il filtro
del dispositivo. Il prodotto si discioglie rapidamente (in genere in meno di 1
minuto).
SOMMINISTRAZIONE:
ADOTTARE CONDIZIONI DI ASEPSI:
Ogni qualvolta la
soluzione ed il contenitore lo permettano, i farmaci per uso parenterale devono
essere controllati per la presenza di materiali non disciolti. ADVATE deve
apparire incolore o limpido. 1. Abbassare l`impugnatura del dispositivo BAXJECT
(verso il flaconcino del concentrato) e rimuovere il cappuccio che la ricopre
(Fig. d). 2. Riempire d`aria la siringa tirando indietro lo stantuffo,
collegarla al dispositivo BAXJECT e iniettare l`aria nel flaconcino del
concentrato (Fig. e). 3. Tenendo fermo lo stantuffo, capovolgere il sistema (il
flaconcino del concentrato ora si trova sopra). Aspirare il concentrato nella
siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente (Fig. f). 4. Riportare
l`impugnatura alla sua posizione originale (lateralmente) e scollegare la
siringa. 5. Collegare il set per la somministrazione alla siringa. Iniettare per
via endovenosa. La preparazione puo` essere somministrata fino ad una velocita`
di 10 ml per minuto. Prima e durante la somministrazione di ADVATE, controllare
le pulsazioni del paziente: in caso di un loro aumento significativo, la
diminuzione della velocita` di somministrazione o la tempranea sospensione
dell`iniezione fanno, di solito, cessare rapidamente la sintomatologia (vedere i
paragrafi 4.4 e 4.8). 7) TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN
COMMERCIO:
-------------------------------------------------------- BAXTER AG
Industriestrasse, 67 A-1220 Vienna AUSTRIA 8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE
(DELLE AUTORIZZAZIONI)
--------------------------------------------------------------- ALL`IMMISSIONE
IN COMMERCIO:
--------------------------- 9) DATA DELLA PRIMA
AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
----------------------------------------------------------- 10) DATA DI
REVISIONE DEL TESTO:
--------------------------- (GIOFIL MARZO 2004)