ADRIBLASTINA
ADRIBLASTINA
1)
DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE:
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ADRIBLASTINA
2) COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN PRINCIPI ATTIVI ED
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ECCIPIENTI:
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1 flacone da 10 mg contiene: doxorubicina cloridrato 10 mg.
1 flacone da 50 mg contiene: doxorubicina cloridrato 50 mg.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
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Adriblastina 10 mg: polvere liofilizzata e solvente per soluzione
iniettabile
Adriblastina 50 mg: polvere liofilizzata per soluzione
iniettabile.
4) PROPRIETA` FARMACOLOGICHE E TOSSICOLOGICHE, ED ELEMENTI DI
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FARMACOCINETICA:
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PROPRIETA` FARMACODINAMICHE
Il meccanismo d`azione di Adriblastina e` correlato alla capacita`
dell`antibiotico di legarsi al DNA e di inibire la sintesi degli
acidi nucleici. Studi effettuati su colture cellulari hanno
dimostrato la rapida penetrazione dell`antibiotico nell`interno
della cellula e la sua prevalente localizzazione a livello della
cromatina perinucleolare. E ` stata anche messa in evidenza una
rapida inibizione della sintesi degli acidi nucleici e della
attivita` mitotica e la comparsa di aberrazioni cromosomiche.
Studi effettuati su animali hanno evidenziato che Adriblastina e`
attiva su numerosi tumori sperimentali.
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE
Studi farmacocinetici con Adriblastina marcata, somministrata per
via endovenosa, hanno evidenziato una rapida riduzione dei livelli
plasmatici del farmaco accompagnata tuttavia, da una lenta
escrezione urinaria e biliare, che e` attribuibile ad una estesa
distribuzione nei tessuti. L`eliminazione urinaria determinata con
metodi fluorimetrici e` in 5 giorni pari a circa il 5 per cento
della dose somministrata, l`escrezione biliare, che rappresenta la
maggiore via di eliminazione, e` in 7 giorni pari al 40-50 per
cento della dose somministrata. Una diminuita funzionalita`
epatica determina una piu` lenta escrezione del farmaco e
conseguentemente comporta accumulo dello stesso nel plasma e nei
tessuti. Adriblastina non supera la barriera ematoencefalica.
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA
La DL50 nel topo per via e.v. e` di 15,99 mg/kg; per via I.P. e`
di 8,5 mg/kg e per os e` superiore a 750 mg/kg. La tossicita`
cronica e` stata studiata nel coniglio e nel cane a dosi pari a
0,125-0,250-0,500 mg/kg/die. Adriblastina somministrata e.v. per 3
mesi a dosi giornaliere di 0,125 mg/kg in entrambe le specie non
ha causato mortalita` ne` altre manifestazioni tossiche
morfologiche e funzionali. Alla dose di 0,250 mg/kg/die sono
apparsi segni di tossicita` nel coniglio, mentre nei cani la
mortalita` ha raggiunto il 30 per cento. Alla dose di 0,5
mg/kg/die il 40 per cento dei conigli trattati e` morto entro due
mesi ed il 100 per cento dei cani entro 10 giorni. Le lesioni
tossiche sono state riscontrate a livello della mucosa
gastrointestinale, del quadro emopoietico e dei testicoli in
entrambe le specie, dei reni nel coniglio e della cute nel cane.
5)
INFORMAZIONI CLINICHE:
5.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Adriblastina ha dato risultati positivi inducendo regressione in
varie malattie neoplastiche quali: carcinoma della mammella, del
polmone, della vescica, della tiroide, dell`ovaio; osteosarcoma e
sarcoma dei tessuti molli, linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin,
neuroblastoma, tumore di Wilms, leucemia linfoblastica acuta,
leucemia mieloblastica acuta. Adriblastina ha dato risultati
positivi nei tumori superficiali della vescica, quando
somministrata per via endovescicale, sia dopo resezione
transuretrale (trattamento precauzionale), sia a scopo
terapeutico.
Risultati positivi si sono ottenuti anche in altri tipi di tumori
solidi, ma lo studio e` ancora troppo limitato per giustificare
indicazioni specifiche.
5.2)
CONTROINDICAZIONI:
La terapia con Adriblastina e` controindicata in pazienti con
mieloinibizione in atto indotta da precedenti trattamenti chemio-
antiblastici o radioterapici e in pazienti gia` trattati con dosi
cumulative complete di adriblastina o daunoblastina (vedi
"Speciali avvertenze e precauzioni per l`uso"). Adriblastina non
e` raccomandata nei pazienti con gravi cardiopatie in atto o
pregresse, sebbene non siano a tutt`oggi disponibili dati
conclusivi circa l`importanza di questo fattore di rischio sulla
cardiotossicita` indotta dal trattamento con Adriblastina. La
terapia con Adriblastina per via topica endovescicale e` inoltre
controindicata nei pazineti affetti da tumori vescicali,
presentino restringimenti uretrali che impediscano
cateterizzazioni uretrali o infezioni delle vie urinarie
resistenti ai trattamenti abituali.
5.3) EFFETTI INDESIDERATI (FREQUENZA E GRAVITA`):
VIA ENDOVENOSA:
mielodepressione e cardiotossicita` sono i deu effetti collaterali
di maggiore importanza (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni
per l`uso).
5.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER L`USO:
Durante il primo ciclo di trattamento con Adriblastina e`
importante una attenta e frequente sorveglianza del paziente.
Poiche` si osserva una elevata incidenza di depressione midollare,
e` necessario un attento monitoraggio dei globuli bianchi, dei
globuli rossi e delle piastrine. La leucopenia con i normali
schemi di dosaggio, e` solitamente transitoria, raggiunge il
valore minimo dal decimo giorno al quattordicesimo giorno
dall`inizio del trattamento e solitamente ritorna a valori normali
entro il ventunesimo giorno. Prima dell`inizio ed eventualmente
durante il trattamento, si raccomanda di controllare la
funzionalita` epatica con i normali esami di laboratorio (per es.:
SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina, bilirubina). Particolare
attenzione deve essere riservata alla cardiotossicita` di
Adriblastina. Il rischio di comparsa di uno scompenso cardiaco,
che risulta estremamente basso (< 1 per cento) al di sotto della
dose cumulativa di 550 mg/m2 di superficie corporea, aumenta
considerevolmente quando viene superata la suddetta dose limite
raccomandata. Questo limite sembra essere piu` basso (400 mg/m2)
nei soggetti sottoposti a irradiazione dell`area mediastinica. In
ogni caso per la dose totale di Adriblastina e` opportuno tenere
presente nel singolo paziente le eventuali concomitanti terapie
con altri farmaci potenzialmente cardiotossici, quali ad es.
ciclofosfamide e daunorubicina. Lo scompenso cardiaco puo`
comparire anche alcune settimane dopo la fine del trattamento con
Adriblastina e talvolta non e` influenzato dalle terapie mediche o
fisiche tradizionali. Si raccomanda di effettuare l`ECG prima e
dopo ogni ciclo di terapia. La comparsa di alterazioni del
tracciato ECG, come appiattimento o inversione dell`onda T e
depressione del tratto ST, o l`insorgere di aritmie, non comporta
necessariamente la sospensione del trattamento; diversamente una
riduzione del voltaggio del complesso QRS e` attualmente
considerata piu` specificatamente predittiva per la
cardiotossicita`. In questa evenienza il vantaggio di continuare
il trattamento deve essere accuratamente valutato a fronte del
rischio di un danno cardiaco irreversibile. In ogni caso uno
scompenso cardiaco puo` insorgere dopo una dose cumulativa
elevata, anche senza essere stato preceduto da alterazioni
dell`ECG.
Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci
antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprieta`
cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.
Adriblastina puo` determinare una colorazione rossa delle urine
fino a 1-2 giorni dopo la somministrazione.
Si raccomanda di seguire le seguenti misure di sicurezza, valide
per tutti gli agenti antineoplastici:
- il personale dovrebbe essere addestrato alla buona tecnica di
ricostituzione e di manipolazione:
- il personale in stato di gravidanza deve essere escluso da tali
compiti;
- il personale che manipola il farmaco dovrebbe vestire indumenti
protettivi: occhiali, camici, maschere e guanti "usa e getta";
- andrebbe individuata una zona specifica dove ricostituire il
farmaco (preferibilmente dotata di un sistema a flusso laminare
verticale); la superficie di lavoro andrebbe protetta con una
carta assorbente, col fondo plastificato;
- tutti gli articoli usati per la ricostituzione, la
somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovrebbero essere
posti in sacchi a perdere per rifiuti ad alto rischio, per
l`incenerimento ad elevate temperature;
- in caso di contatto accidentale del farmaco con la cute o con
gli occhi, detergere immediatamente e in abbondanza la cute con
acqua e sapone e gli occhi con una soluzione di bicarbonato di
sodio. Seguire il decorso con controlli accurati da parte dello
specialista;
- in caso di contaminazione accidentale di oggetti con il farmaco,
immergerli in una soluzione di ipoclorito 1 per cento e poi
sciacquarli abbondantemente con acqua;
- i materiali per la pulizia devono essere eliminati come
precedentemente indicato.
Particolare attenzione deve essere posta quando il trattamento con
Adriblastina viene effettuato per via endovescicale. Si raccomanda
un lavaggio accurato delle regioni periuretrali sia durante la
somministrazione, sia, immediatamente dopo l`evacuazione della
soluzione medicata dalla vescica.
In pazienti con leucemia acuta non linfocita trattati con
polichemioterapia comprendente doxorubicina e citarabina per 3
giorni consecutivi, possono osservarsi ulcerazioni e necrosi del
colon; tali eventi possono condurre all`exitus per emorragia o
infezioni intercorrenti.
ISTRUZIONI PER L`USO:
La somministrazione per via endovenosa deve essere effettuata
attraverso il tubolare di una fleboclisi di soluzione fisiologica.
Vedi "Posologia".
5.5)
USO IN CASO DI GRAVIDANZA E DI ALLATTAMENTO:
Non vi sono attualmente informazioni adeguate circa l`influenza
del farmaco sulla fertilita` maschile e femminile, sull`azione
teratogena o comunque dannosa sul feto. Dati sperimentali tuttavia
suggeriscono che Adriblastina puo` ridurre la vitalita` del feto
per cui l`uso in gravidanza accertata e` da evitarsi.
5.6)
INTERAZIONI MEDICAMENTOSE E ALTRE:
Adriblastina non deve essere mescolata con eparina in quanto
questi farmaci presentano incompatibilita` chimica ed in certe
proporzioni formato un precipitato.
Adriblastina viene usata anche in associazione ad altri
chemioterapici antitumorali; tuttavia e` assolutamente
sconsigliabile mescolare contemporaneamente piu` farmaci nella
stessa siringa.
5.7) POSOLOGIE E MODO DI SOMMINISTRAZIONE PER ADULTI E, QUALORA
NECESSARIO,
PER BAMBINI:
VIA ENDOVENOSA:
quando Adriblastina e` impiegata come unico agente antiblastico la
dose consigliata negli adulti e` di 60-75 mg/m2 di superficie
corporea da somministrarsi per iniezione a intervalli di 21 gg.
compatibilmente con le condizioni ematomidollari. La dose
inferiore (60 mg/m2) e` raccomandata per i pazienti con riserve
midollari ridotte dovute ad eta` avanzata, terapie precedenti, o
infiltrazione neoplastica midollare. La dose di 60-75 mg/m2 puo`
essere somministrata in una unica iniezione o suddivisa in 2-3 gg.
consecutivi. Specialmente per l`eta` pediatrica e` stata suggerita
una posologia alternativa di 30 mg/m2/die e.v. per tre gg.
consecutivi; tale ciclo e` da ripetersi ogni 4 settimane. La dose
cumulativa di Adriblastina per via e.v., indipendentemente dallo
schema di somministrazione, non deve superare i 550 mg/m2 di
superficie corporea (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per
l`uso"). Adriblastina e` attualmente impiegata estensivamente
anche in polichemioterapia a dosi usali di 25-50 mg/m2 ogni 3-4
settimane in combinazione con altri agenti dotati di azione
mielodepressiva e a dosi di 60-75 mg/m2 se combinata con altri
farmaci che non presentano tossicita` midollare. Il dosaggio di
Adriblastina deve essere ridotto in quei pazienti che presentano
una compromissione della funzionalita` epatica, onde evitare un
aumento della tossicita` globale. In linea di massima quando i
livelli ematici di bilirubina si aggirano su 1,2-3 mgper cento si
raccomanda di somministrare meta` della normale dose di
Adriblastina. Se i livelli di bilirubinemia sono ancora piu`
elevati, si raccomanda di somministrare un quarto della normale
dose. Una moderata compromissione della funzione renale non sembra
essere un motivo per modificare le dosi raccomandate, data la
bassa escrezione di Adriblastina attraverso l`emuntorio renale.
VIA ENDOVESCICALE:
la dose consigliata per il trattamento topico endovescicale e` di
30-50 mg per instillazione, da somministrarsi ad intervalli
variabili da una settimana ad un mese. A seconda che si tratti di
un trattamento precauzionale o terapeutico, il ritmo di
somministrazione e la durata del trattamento dovranno essere di
volta in volta stabiliti dal Medico.
Le limitazioni relative al trattamento con Adriblastina per via
endovenosa non sono valide per la somministrazione per via
endovescicale, in quanto l`assorbimento e il passaggio del farmaco
nella circolazione generale sono molto limitati.
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
Adriblastina non e` attiva per via orale e non deve essere
somministrata per via intramuscolare o intratecale. La
somministrazione viene fatta per iniezione endovenosa e, nel caso
di trattamento locoregionale dei tumori, per infusione
endoarteriosa lenta, o per via topica endovescicale per mezzo di
catetere. Adriblastina si scioglie completamente e rapidamente sia
in acqua che in soluzione fisiologica salina. Quest`ultima e`
preferibile perche` permette di ottenere una soluzione isotonica
notoriamente meglio tollerata. E` opportuno eseguire la
somministrazione endovenosa nell`arco di 5-10 minuti attraverso il
tubolare di una fleboclisi di soluzione fisiologica in corso, dopo
essersi accertati che l`ago sia perfettamente in vena. Questa
tecnica riduce il pericolo di trombosi e di stravaso perivenoso,
evento che puo` condurre a grave cellulite o necrosi. Uan sclerosi
venosa puo` essere osservata quando l`iniezione sia eseguita in
piccoli vasi o venga ripetuta in vena. Questa tecnica riduce il
pericolo di guoriuscita del farmaco ed assicura il lavaggio della
vena al termine della somministrazione.
Per il trattamento endovescicale si suggerisce di somministrare il
farmaco alla concentrazione di 1 mg/ml.
5.8) SOVRADOSAGGIO (SINTOMI, SOCCORSI DI URGENZA, ANTIDOTI):
Dosi singole molto elevate di Adriblastina possono provocare una
tossicita` miocardica entro 24 ore, di tipo reversibile ed una
grave mielodepressione entro una o due settimane.
5.10)
EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E SULL`USO DI MACCHINE:
Non sono note interferenze sulla capacita` di guida e sull`uso di
macchine.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
LISTA DEGLI ECCIPIENTI
Adriblastina 10 mg:
metile p-idrossibenzoato, lattosio.
Solvente:
soluzione fisiologica salina.
Adriblastina 50 mg:
metile p-idrossibenzoato, lattosio.
6.1)
INCOMPATIBILITA`:
Adriblastina non deve essere mescolata con eparina in quanto
questi farmaci presentano incompatibilita` chimica ed in certe
proporzioni formano un precipitato.
6.2)
DURATA DI STABILITA` A CONFEZIONAMENTO INTEGRO:
4 anni.
Le soluzioni ricostituite possono essere conservate al riparo
dalla luce, per 24 ore a temperatura ambiente, oppure per 48 ore
tra 4 e 10 gradi C.
6.3)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna.
6.4) NATURA DEL CONTENITORE,
CONFEZIONI E RELATIVI PREZZI:
Flacone di vetro con tappo in gomma e ghiera di alluminio.
Fiala in vetro neutro.
Flacone polvere liofilizzata da 10 mg + fiala solvente da 5 ml,
Prezzo L. 29.000.
Flacone polvere liofilizzata da 50 mg. Prezzo L. 130.300.
6.5) NOME O RAGIONE SOCIALE E DOMICILIO OPPURE SEDE SOCIALE DEL
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE SUL MERCATO:
PHARMACI E UPJOHN S.p.A. - Milano.
6.6)
NUMERO DI REGISTRAZIONE E DATA DI PRIMA COMMERCIALIZZAZIONE:
Flacone da 10 mg + fiala solvente da 5 ml - AIC n. 022393033.
Flacone da 50 mg - AIC n. 022393045.
DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE O RINNOVO:
Giugno 1995.
6.7) EVENTUALE TABELLA DI APPARTENENZA SECONDO IL DPR 309/
90:
Non si applica.
6.8)
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO:
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica non ripetibile.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
Gennaio 1997.