ACTOS
ACTOS
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
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ACTOS 15 mg compresse
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone come cloridrato.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compressa.
Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, tonde,
convesse e marcate `15` su un lato.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Pioglitazone e` indicato solo in combinazione nel trattamento
orale del diabete mellito di tipo 2 in pazienti con insufficiente
controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di
monoterapia orale sia con metformina sia con una sulfonilurea:
- in combinazione con metformina solo in pazienti obesi
- in combinazione con una sulfonilurea solo in pazienti che
mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina e`
controindicata.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico esperto nel
trattamento del diabete di tipo 2. L`esperienza dagli studi
clinici con pioglitazone e` attualmente limitata a 18 mesi. I
benefici a lungo termine della terapia con pioglitazone non sono
stati dimostrati (vedi paragrafo 5.1).
Le compresse di pioglitazone vanno assunte oralmente una volta al
giorno indipendentemente dall`assunzione di cibo.
DOSAGGIO NEGLI ADULTI:
Combinazione con metformina
Pioglitazone in combinazione con metformina puo` essere
somministrato alla dose di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La
dose corrente di metformina puo` essere continuata anche dopo
l`inizio del trattamento con pioglitazone.
Combinazione con sulfonilurea
Pioglitazone in combinazione con sulfonilurea puo` essere
somministrato alla dose di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La
dose corrente di sulfonilurea puo` essere continuata anche dopo
l`inizio del trattamento con pioglitazone. Se i pazienti riportano
ipoglicemia, la dose di sulfonilurea deve essere ridotta.
ANZIANI:
Non e` necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti
anziani (vedi paragrafo 5.2).
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE:
Non e` necessario alcun agggiustamento del dosaggio nei pazienti
con funzione renale compromessa (clearance della creatinina
maggiore 4 ml/min) (vedi paragrafo 5.2). Non sono disponibili
informazioni su pazienti in dialisi, pertanto in tali pazienti
pioglitazone non deve essere usato.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA:
Pioglitazone non deve essere usato in pazienti con insufficienza
epatica (vedi paragrafo 4.4).
BAMBINI E ADOLESCENTI:
Non ci sono dati disponibili sull`uso di pioglitazone in pazienti
al di sotto dei 18 anni di eta` e pertanto non e` raccomandata il
suo uso in questo gruppo di eta`.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Pioglitazone e` controindicato in pazienti con:
- ipersensibilita` nota a pioglitazone o ad uno qualsiasi degli
eccipienti della compressa.
- insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (NYHA
stadi da I a IV)
- insufficienza epatica
Pioglitazone e` anche controindicato per l`uso in combinazione con
insulina.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Non esiste esperienza clinica con pioglitazone in combinazione
triplice con altri anti-diabetici orali.
Pioglitazone non deve essere usato in monoterapia.
RITENZIONE IDRICA E INSUFFICIENZA CARDIACA:
Pioglitazone puo` causare ritenzione idrica che puo` esacerbare o
precipitare un`insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere
osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza
cardiaca, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca.
Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi
deterioramento dello stato cardiaco. Sono stati riportati dal
mercato casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone e`
stato usato in combinazione con insulina. Quindi pioglitazone e`
controindicato in combinazione con insulina. Sono stati riportati
dal mercato anche casi di insufficienza cardiaca quando
pioglitazone e` stato somministrato in pazienti con storia di
insufficienza cardiaca. Poiche` i farmaci anti-infiammatori non
steroidei (FANS) e pioglitazone sono associati a ritenzione
idrica, la somministrazione concomitante puo` aumentare il rischio
di edema.
MONITORAGGIO DELLA FUNZIONALITA` EPATICA:
Durante l`esperienza post-marketing raramente e` stata riportata
disfunzione epatocellulare. Si raccomanda, quindi, che in pazienti
trattati con pioglitazone siano sottoposti a periodici monitoraggi
degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati
prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti.
La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata in pazienti
con aumentati livelli degli enzimi epatici al basale (ALT maggiore
2.5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi
evidenza di malattia epatica. Dopo l`inizio della terapia con
pioglitazone, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici ogni
due mesi per i primi dodici mesi, e in seguito periodicamente. Se
i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore
della norma durante la terapia con pioglitazone, i livelli degli
enzimi epatici devono essere corretti appena possibile. Se i
livelli ALT rimangono maggiore 3 volte il limite superiore della
norma, la terapia deve essere interrotta.
Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione
epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore
addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, gli enzimi
epatici devono essere controllati. La decisione se continuare a
trattare il paziente con pioglitazone deve essere guidata dal
giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si
manifesta ittero, la terapia farmacologica deve essere
interrotta.
AUMENTO DI PESO:
Negli studi clinici con pioglitazone si e` evidenziato aumento di
peso, quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Il
controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I
pazienti devono essere informati che devono seguire strettamente
una dieta a calorie controllate.
ANEMIA:
Si e` manifestata una piccola riduzione dell`emoglobina e
dell`ematocrito durante la terapia con pioglitazone, consistente
in emodiluizione. Anemia e` stata riportata come un evento avverso
in meno dello 0.1 per cento dei pazienti trattati con pioglitazone
o placebo in tutti gli studi clinici.
ALTRI:
Come conseguenza dell`aumentata azione dell`insulina, il
trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell`ovaio
policistico puo` causare la ripresa dell`ovulazione. Queste
pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti
devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se la
paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una
gravidanza il trattamento deve essere interrotto (vedi paragrafo
4.6).
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha
alcun effetto rilevante ne` sulla farmacocinetica ne` sulla
farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina.
La co-somministrazione di pioglitazone con sulfoniluree non sembra
influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi condotti
nell`uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale
citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi IN VITRO non
hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del
citocromo P450. Non sono attese interazioni con farmaci
metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali,
ciclosporina, calcio antagonisti e gli inibitori della HMGCoA
reduttasi.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
USO IN GRAVIDANZA:
Non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Gli studi condotti su animali con pioglitazone hanno evidenziato
un rallentamento dello sviluppo del feto. Questa osservazione e`
stata attribuibile all`azione di pioglitazone nel diminuire
l`iperinsulinemia materna e l`aumentata insulino resistenza che si
verifica durante la gravidanza riducendo quindi la disponibilita`
dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di
un simile meccanismo nell`uomo non e` chiara e pioglitazone non
deve essere usato in gravidanza.
USO DURANTE L`ALLATTAMENTO:
Pioglitazone e` stato ritrovato nel latte dei ratti in
allattamento. Non e` noto se pioglitazone passi nel latte umano.
Quindi, pioglitazone non deve essere somministrato in donne in
allattamento.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non e` stato osservato nessun effetto sulla capacita` di guidare
veicoli e sull`uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
reazioni avverse con sospetta (almeno possibile) relazione al
trattamento riportate in misura maggiore rispetto al placebo e in
piu` di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in
combinazione con sulfomilurea o metformina in studi in doppio-
cieco sono sotto elencate, per apparato d`organo e frequenza
assoluta. Le frequenze sono definite come: frequente maggiore
1/100, minore 1/10; non frequente maggiore 1/1000; minore 1/100.
PIOGLITAZONE IN COMBINAZIONE CON METFORMINA
ALTERAZIONE DEI GLOBULI ROSSI
Frequente: anemia
METABOLISMO E NUTRIZIONE
Frequente: aumento di peso
SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO
Frequente: cefalea
DISTURBI VISIVI
Frequente: visione anormale
SISTEMA GASTRO-INTESTINALE
Non frequente: flatulenza
SISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO
Frequente: artralgia
SISTEMA URINARIO
Frequente: ematuria
DISTURBI RIPRODUTTIVI
Frequente: impotenza
PIOGLITAZIONE IN COMBINAZIONE CON SULFONILUREA
METABOLISMO E NUTRIZIONE
Frequente: aumento di peso
Non frequente: glicosuria, ipoglicemia, aumento della lattico
deidrogenasi, aumento dell`appetito.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO
Frequente: capogiro
Non frequente: cefalea, vertigini.
DISTURBI VISIVI
Non frequente: visione anormale
SISTEMA GASTRO-INTESTINALE
Frequente: flatulenza
PELLE E APPENDICI
Non frequente: sudorazione
SISTEMA URINARIO
Non frequente: proteinuria
INTERO ORGANISMO
Non frequente: affaticamento
In studi in doppio-cieco, edema e` comparso nel 5.9 per cento dei
pazienti trattati con pioglitazone+sulfonilurea (sulfonilurea sola
1.9 per cento) e nel 6.0 per cento dei pazienti trattati con
pioglitazone + metformina (metformina sola 2.5 per cento).
L`intensita` di edema e` stata generalmente da lieve a moderata e
di solito non ha richiesto l`interruzione del trattamento.
Durante il trattamento con pioglitazone si e` verificato un
piccolo aumento nel colesterolo totale per lo piu` imputabile ad
un aumento del colesterolo HDL.
Negli studi clinici con pioglitazone, l`incidenza dell`aumento
dell`ALT di 3 volte i limiti superiori della norma e` stata uguale
al placebo (0.2 per cento). Anche l`incidenza di tutti gli eventi
avversi relativi ai sistemi epatico e biliare e` stata bassa
(pioglitazone 1.1 per cento, placebo 0.9 per cento). Casi isolati
di enzimi epatici elevati e di disfunzione epatocellulare si sono
manifestati nell`esperienza post-marketing, sebbene la relazione
causale non sia stata stabilita.
Durante gli studi clinici in doppio-cieco di pioglitazone in
combinazione con sulfonilurea o metoformina, insufficienza
cardiaca non e` stata riportata come evento avverso ma e` stata
riportata con un`incidenza di 1.1 per cento durante gli studi di
pioglitazone con insulina.
Dopo 60 settimane di trattamento, pioglitazone e` stato associato
ad un aumento di peso medio del 5.4 per cento in combinazione con
metoformina e ad un aumento medio del 5.5 per cento in
combinazione con sulfonilurea.
4.
9 SOVRADOSAGGIO:
E` stato riportato un caso di sovradosaggio con pioglitazone. Un
paziente ha assunto 120 mg/die per quattro giorni e
successivamente 180 mg/die per sette giorni. Il paziente non ha
accusato alcun sintomo clinico.
Si puo` verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o
insulina. In caso di sovradosaggio devono essere prese misure
sintomatiche e di supporto generale.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: ipoglicemizzante orale, codice
ATC:
A10BG03.
Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati attraverso una
riduzione dell`insulino resistenza. Pioglitazone sembra agire
mediante l`attivazione di specifici recettori nel nucleo
(recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che
porta ad un aumento della sensibilita` insulinica del fegato, dei
grassi e delle cellule del muscolo scheletrico negli animali. Il
trattamento con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la
produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilita` di
glucosio periferico in caso di insulino resistenza.
Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-
prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale
migliore controllo della glicemia e` associato ad una riduzione
delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che
post-prandiale.
Non vi e` alcun effetto diretto di pioglitazone sulla funzione
delle cellule-beta.
In un piccolo studio e` stato dimostrato che l`aumento di peso
osservato in terapia con pioglitazone e` dovuto ad una diminuzione
del grasso viscerale e ad un aumento del grasso sottocutaneo.
Questa modifica nella composizione corporea con pioglitazone e`
stato accompagnato da un miglioramento nella sensibilita`
insulinica. Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati
osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi
e degli acidi grassi liberi e aumento dei livelli di colesterolo
HDL rispetto al placebo, senza aumenti statisticamente
significativi dei livelli di colesterolo LDL.
Non e` stato condotto uno studio di outcome con pioglitazone, e
quindi i benefici a lungo termine associati con un migliorato
controllo metabolico non sono stati dimostrati. L`efficacia di
pioglitazone in combinazione con sulfoniluree o metformina non e`
stata confrontata alla combinazione di sulfoniluree piu`
metformina.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
ASSORBIMENTO:
Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito
rapidamente e i picchi delle concentrazioni plasmatiche di
pioglitazone immodificato generalmente si ottengono a 2 ore dalla
somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione
plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady-
state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione. Dosaggi
ripetuti non si traducono in accumulo del farmaco o di metaboliti.
L`assorbimento non e` influenzato dall`assunzione di cibo. La
biodisponibilita` assoluta e` superiore all`80 per cento.
DISTRIBUZIONE:
Il volume di distribuzione stimato nell`uomo e` di 0,25 l/kg.
Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle
proteine plasmatiche (maggiore 99 per cento).
METABOLISMO:
Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fregato mediante
idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Questo avviene
soprattutto mediante il citocromo P450 3A4 e 2C9, sebbene
molteplici altre isoforme sono coinvolte in minor grado. Tre dei
sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e M-IV).
Quando sono presi in considerazione l`attivita`, le concentrazioni
e il legame alle proteine, pioglitazone ed il metabolita M-III
contribuiscono ugualmente all`efficacia. Su questa base il
contributo di M-IV all`efficacia e` approssimativamente tre volte
quello di pioglitazone, mentre e` minima l`efficacia relativa di
M-II.
Studi IN VITRO non hanno evidenziato che pioglitazone inibisca
alcun sottotipo di citocromo P450. Non c`e` nessuna induzione dei
principali isoenzmi inducibili del P450 nell`uomo, 1A, 2C8/9 e
3A4.
Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha
nessun effetto rilevante ne` sulla farmacocinetica ne` sulla
farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina.
Quindi non ci si deve aspettare che induttori o inibitori degli
isoenzimi del P450 alterino pioglitazone o i metaboliti attivi in
modo significativo.
ELIMINAZIONE.
Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato
nell`uomo, la quota principale di sostanza marcata e` stata
recuperata nelle feci (55 per cento) e una minore quantita` nelle
urine (45 per cento). Negli animali, solamente una piccola
quantita` di pioglitazone immodificato puo` essere rilevata nelle
urine o nelle feci. Nell`umo l`emivita media di eliminazione
plasmatica e` di 5-6 ore per pioglitazone immodificato, e di 16-23
ore per i suoi metaboliti attivi totali.
ANZIANI:
La farmacocinetica allo steady-state e` simile in pazienti con
eta` uguale o superiore a 65 anni ed in soggetti giovani.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE:
Nei pazienti con insufficienza renale le concentrazioni
plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a
quelle osservate in soggetti con funzionalita` renale normale, ma
con una cleranze orale simile per quanto riguarda il farmaco
originale. Quindi la concentrazione di pioglitazione libero (non
legato) risulta immodificata.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA:
La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta
immodifcata, ma con un aumentato volume di distribuzione. Di
conseguenza la clearance intrinseca e` ridotta, legata ad una
frazione piu` elevata di pioglitazone non legato.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
In studi tossicologici, l`espansione del volume plasmatico con
emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile
si e` manifestata in manifestata in maniera consistente dopo
somministrazioni ripetute nei topi, ratti, cani e scimmie.
Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed
infiltrazione di grassi. Questi risultati sono stati osservati tra
le specie a concentrazioni plasmatiche minore/uguale 4 volte
l`esposizione clinica. La ridotta crescita fetale si e`
manifestata negli studi con pioglitazone negli animali. Questo e`
attribuibile all`azione di pioglitazone nel diminuire
l`ipersinsulinemia materna e all`aumentata insulino resistenza che
insorge durante la gravidanza riducendo cosi` la disponibilita` di
substrati metabolici per la crescita fetale.
Pioglitazone e` risultato privo di potenziale genotossico in una
serie completa di esami per la genotossicita` eseguiti IN VIVO ed
IN VITRO. In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2
anni e` stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia
(maschi e femmine) e tumori (maschi) dell`epitelio della vescica
urinaria. La rilevanza di questo risultato e` sconosciuta. Non vi
e` stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi.
Non e` stata osservata iperplasia della vescia urinaria in cani o
in scimmie trattati fino a 12 mesi.
In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il
trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la
molteplicita` del tumore nel colon. La rilevanza di questo
risultato e` sconosciuta.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
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6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Calcio carbossimetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, lattosio
monoidrato e magnesio stearato.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non applicabile.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
3 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Blisters in alluminio/alluminio in confezioni da 28, 50 e 98
compresse.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Messuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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Takeda Europe R e D Centre Limited
Savannah House
11-12 Charles II Street
London
SW1Y 4QU
Regno Unito.
8) NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI
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MEDICINALI:
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9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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