ACTIRA
ACTIRA
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE
ACTIRA 400 mg compresse
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una compressa film-rivestita contiene: moxifloxacina cloridrato
436,8 mg, equivalenti a moxifloxacina 400 mg.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse film-rivestite
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni Terapeutiche
ACTIRA 400 mg compresse film-rivestite e` indicato per il
trattamento delle seguenti infezioni batteriche:
Infezioni delle vie respiratorie:
- Riacutizzazione di bronchite cronica
- Polmonite: acquisita in comunita`, con l`esclusione della
polmonite grave
- Sinusite acuta batterica (adeguatamente diagnosticata)
ACTIRA 400 mg compresse film-rivestite e` indicato per il
trattamento delle infezioni di cui sopra, qualora siano sostenute
da batteri sensibili alla moxifloxacina.
Nel prescrivere una terapia antibiotica si dovrebbe fare
riferimento alle linee guida ufficiali locali e/o nazionali
relative alla resistenza agli antibatterici ed all`impiego
appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
POSOLOGIA
Una compressa film-rivestita da 400 mg una volta al giorno.
Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio negli anziani, nei
pazienti con basso peso corporeo o nei pazienti con insufficienza
renale (cfr. paragrafo 5.2 per maggiori dettagli).
Non si ha esperienza nei pazienti con clearance della creatinina
inferiore a 30 ml/min/1,73 m2 oppure in dialisi renale e si ha
esperienza insufficiente nei pazienti con ridotta funzionalita`
epatica (cfr. paragrafo 4.3)
MODO SI SOMMINISTRAZIONE
La compressa film-rivestita deve essere deglutita intera con una
sufficiente quantita` di liquido e puo` essere assunta
indipendentemente dai pasti.
DURATA DELLA SOMMINISTRAZIONE
ACTIRA 400 mg compresse deve essere assunto per i seguenti periodi
di trattamento:
- Riacutizzazione di bronchite cronica 5-10 giorni (la durata
abituale del trattamento e` di 5 giorni)
- Polmonite acquisita in comunita` 10 giorni
- Sinusite cronica.
ACTIRA 400 mg compresse film-rivestite e` stato studiato, in fase
di sperimentazione clinica, per periodi di trattamento della
durata massima di 14 giorni.
Si raccomanda di non superare il dosaggio consigliato (400 mg una
volta al giorno), ne` la durata della terapia per la specifica
indicazione.
4.3 Controinicazioni
- Ipersensibilita` alla moxifloxacina o ad altri chinoloni.
- Gravidanza e allattamento (cfr. paragrafo 4.6)
- Bambini e adolescenti in fase di crescita.
- Pazienti con un`anamnesi di malattia/disturbo dei tendini
correlata al trattamento con chinoloni.
Sia nelle sperimentazioni precliniche che nell`uomo, in seguito
ad esposizione alla moxifloxacina sono state osservate
modificazioni nell`elettrofisiologia cardiaca, sotto forma di
prolungamento dell`intervallo QT. Per ragioni di sicurezza, ACTIRA
e` pertanto controindicato nei pazienti con:
- Documentato prolungamento del QT congenito o acquisito
- Alterazioni elettorolitiche, in particolare ipokaliemia
- Bradicardia clinicamente rilevante
- Insufficienza cardiaca con ridotta razione di eiezione
ventricolare sinistra, clinicamente rilevante
- anamnesi di aritmie sintomatiche
ACTIRA non deve essere impiegato contemporaneamente ad altri
farmaci che prolungano l`intervallo QT, in particolare gli
antiaritmici di classe IA e III.
Per mancanza di dati ACTIRA e` controindicato anche nei pazienti
con ridotta funzionalita` epatica (incremento delle transaminasi
maggiore 5 x il limite superiore di normalita`) e nei pazienti con
clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m2
(creatinina sierica maggiore 265 micro mol/l) o sottoposti a
dialisi renale.
4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l`uso
- E` noto che i chinoloni possono provocare convulsioni. Il
prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi
del SNC che possono predisporre alle convulsioni o abbassare la
soglia convulsiva.
- Se si constata un indebolimento della vista o qualsiasi altro
effetto a carico degli occhi, consultare immediatamente un
oculista.
- In corso di terapia con chinoloni possono verificarsi
infiammazione e rottura dei tendini, in particolare nei pazienti
anziani e in quelli in trattamento concomitante con
corticosteroidi. Al primo segno di dolore o infiammazione i
pazienti devono interrompere il trattamento con ACTIRA e mettere a
riposo l`arto o gli arti interessati.
- La moxifloxacina, come alcuni altri chinoloni e macrolidi, ha
dimostrato di prolungare l`intervallo QTc. Il prolungamento medio
QTc con moxifloxacina e` stato modesto (4 msec; 1,2% rispetto al
valore basale). Nell`analisi degli ECG ottenuti nel programma di
sperimentazione clinica non sono state rilevate differenze
statisticamente significative nell`incidenza di prolunfamenti del
QTc potenzialmente rilevanti fra la moxifloxacina ed i gruppi di
controllo, compreso il placebo.
Poiche` sono disponibili solo informazioni limitate sui pazienti
che potrebbero essere predisposti a sviluppare aritmie cardiache
associate al prolungamento del QTc, la moxifloxacina dovrebbe
essere usata con cautela nei pazienti che assumano
contemporaneamente medicinali in grado di ridurre i livelli di
potassio e di magnesio.
- Qualora si manifestino segni di aritmia cardiaca durante il
trattamento con ACTIRA, interrompere il trattamento ed eseguire un
ECG.
- Qualora vi siano indicazioni di disfunzioni epatica, si
dovranno eseguire prove/indagini di funzionalita` epatica.
- Sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa
associati all`impiego di antibiotici ad ampio spettro; pertanto,
e` importante che questa diagnosi venga presa in considerazione
nei pazienti che sviluppino grave diarrea durante o dopo l`uso di
ACTIRA. In tale situazione sono controindicati i farmaci che
inibiscono le peristalsi.
- I pazienti con anamnesi familiare di deficit di glucosio-6-
fosfato deidrogenasi, o che presentino essi stessi tale difetto,
possono andare incontro a reazioni emolitiche se trattasi con
chinoloni. Pertanto, ACTIRA dovrebbe essere usato con cautela in
questi pazienti.
- I chinoloni hanno mostrato di provocare reazioni di
fotosensibilita` nei pazienti. Tuttavia, dagli studi e` emerso che
la moxifloxacina non ha il potere di indurre fotosensibilita`.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di
interazione
INTERAZIONI CON SPECIALITA` MEDICINALI
Dovrebbe trascorrere un intervallo di circa 6 ore fra la
somministrazione di preparati contenenti cationi bivalenti o
trivalenti (ad es. antiacidi contenenti magnesio o alluminio,
didanosina, sucralfato e preparati contenenti ferro e zinco) e la
somministrazione di ACTIRA.
Dopo somministrazione ripetuta in volontari sani, la moxifloxacina
ha provocato un incremento della Cmax della digossina pari a circa
il 30% senza influenzarne l`AUC o le concentrazioni di valle.
Negli studi condotti in volontari diabetici, la somministrazione
concomitante di ACTIRA e glibenclamide ha ridotto le
concentrazioni plasmatiche di picco di glibenclamide el 21% circa.
A causa del modesto effetto di prolungamento del QT di ACTIRA
(cfr. paragrafi 4.3 e 4.4), deve essere valutato con attenzione
l`impiego concomitante di farmaci che inducono bradicardia o
ipokaliemia, o di farmaci che prolungano il QT (antiaritmici di
classe IA e III; neurolettici, taluni antimicrobici [antimalarici,
antimicotici imidazolici, macrolidi], taluni antistaminici
[terfenadina, astemizolo], cisapride).
Non si sono verificate iniezioni in seguito a somministrazione
concomitante di moxifloxacina e: warfarin, ranitidina, probenecid,
contraccettivi orali o teofillina. Gli studi IN VITRO con enzimi
del citocromo P-450 umani supportano questi dati. Alla luce di
questi risultati, un`interazione metabolica mediata dagli enzimi
del citocromo P-450 e` improbabile.
Nota: Lo studio di interazione con teofillina e` stato eseguito
con un dosaggio di moxifloxacina di 2 x 200 mg.
INTERAZIONE CON IL CIBO
La moxifloxacina non da` luogo a interazioni clinicamente
rilevanti con il cibo, compresi latte e derivati.
4.6 Gravidanza e allattamento
La sicurezza d`impiego della moxifloxacina in gravidanza non e`
stata valutata nell`uomo.
Gli studi sulla riproduzione condotti nei ratti e nelle scimmie
non hanno fornito alcuna evidenza di teratogenicita` o di
compromissione della fertilita`. Tuttavia, come per altri
chinoloni, e` stato dimostrato che la moxifloxacina provoca
lesioni nella cartilagine delle articolazioni portanti degli
animali in accrescimento. I dati preclinici indicano che la
moxifloxacina passa nel latte. L`uso della moxifloxacina in
gravidanza e durante l`allattamento e` controindicato.
4.7 Effetti sulla capacita` di guidare e di usare macchinari.
I fluorochinolini possono provocare una compromisione della
capacita` di paziente di guidare o azionare macchinari, a causa
delle reazioni a carico del SNC (ad es. stordimento). Dovrebbe
essere consigliato ai pazienti di osservare le loro reazioni alla
moxifloxacina prima di guidare o azionare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
In seguito al trattamento con ACTIRA nel corso delle
sperimentazioni cliniche, sono stati segnalati i seguenti effetti
indesiderati.
Le frequenze sono riportate sotto:
Comune: da maggiore 1 a minore 10%
Non comune: da maggiore/uguale 0,1 a minore 1%
Raro: minore 0,1%
Con l`eccezione della nausea e della diarrea, tutte le reazioni
avverse da farmaco sono state osservate con frequenze inferiori al
3%.
GENERALI:
Comune: Dolore addominale, cefalea
Non comune: Astenia, dolore, mal di schiena, malessere, dolore
toracico, reazione allergica, dolore alle gambe
SISTEMA NERVOSO:
Comune: Stordimento
Non comune: Insonnia, vertigine, nervosismo, sonnolenza, ansia,
tremore, parestesia, confusione, depressione
APPARATO DIGERENTE:
Comune: Nausea,, diarrea, vomito, dispepsia
Non comune: Secchezza delle fauci, nausea e vomito, flatulenza,
costipazione, moniliasi orale, anoressia,
stomatite, disturbo gastro-intestinale, glossite.
APPARATO CARDIOVASCOLARE:
Comune In pazienti con concomitante ipokaliemia o
ipocalcemia: prolungamento dell`intervallo QT
Non comune: Tachicardia, edema periferico, ipertensione,
palpitazione, sincope, fibrillazione atriale,
angina pectoris, prolungamento dell`intervallo QT.
APPARATO MUSCOLO-
SCHELETRICO:
Non comune: Atralgia, mialgia
CUTE:
Non comune: Eruzione cutanea, prurito, sudorazione, orticaria.
ORGANI DI SENSO:
Comune: Disgeusia
Non comune: Ambliopia
APPARATO URO-
GENITALE:
Non comune: Moniliasi vaginale, vaginite.
PARAMETRI DI LABORATORIO:
Comune: Anomalia dei test di funzionalita` epatica
(incremento moderato di AST/ALT e/o bilirubina)
Non comune: Incremento delle gamma-GT, incremento dell`amilasi,
leucopenia, diminuzione della protrombina,
eosinofilia, trombocitemia, trombocitopenia,
anemia)
Le seguenti reazioni avverse da farmaco sono state segnalate
raramente (minore 0,1%) durante il trattamento con
ACTIRA:
iperglicemia, iperlipidemia, incremento della protrombina,
allucinazione, depersonalizzazione, incoordinazione, ittero,
vasodilatazione, ipotensione, tinnito, tendinite, secchezza della
cute.
L`attuale esperienza clinica con ACTIRA non ne consente una
valutazione definitiva del profilo delle reazioni avverse da
farmaco. Casi isolati dei seguenti effetti indesiderati, che non
si puo` escludere possano verificarsi anche durante il trattamento
con ACTIRA, sono stati segnalati con altri fluorochinoloni:
epatite, calo transitorio della vista, distubri dell`equilibrio
compresa l`atassia, disturbi del gusto di lunga durata, rottura di
tendine, ipernatremia, ipercalcemia, neutropenia, emolisi.
4.9 Sovradosaggio
Non vi sono esperienze sul sovradosaggio con la moxifloxacina.
Non sono raccomandate contromisure specifiche in caso di
sovradopsaggio accidentale. Si deve istituire una terapia generale
sintomatica.
5. PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta` farmacodinamiche
La moxifloxacina e` un antibatterico fluorochinolonico (codice
ATC:
J01MA).
MECCANISMO D`AZIONE
IN VITRO, la moxifloxacina si e` dimostrata attiva nei confronti
di un`ampia gamma di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi.
L`aziene battericida e` il risultato dell`interferenza con le
topoisomerasi II (DNA girasi) e IV. Le topoisomerasi sono enzimi
essenziali, che hanno un ruolo chiave nella replicazione,
trascrizione e riparazione del DNA batterico. La topoisomerasi IV
influenza anche la divisione cromosomiale nei batteri.
Studi di cinetica hanno dimostrato che la moxifloxacina presenta
un tasso di batteriocidia dipendente dalla concentrazione. Le
concentrazioni minime battericide (MBC) rientrano nell`intervallo
delle concentrazioni minime inibenti (MIC).
INTERFERNZA CON GLI ESAMI COLTURALI:
La terapia con moxifloxacina puo` dare risultati falsamente
negativi per Mycobacterium spp., per soppressione della crescita
dei micobatteri.
EFFETTO SULLA FLORA INTESTINALE NELL`UOMO
Le seguenti modificazioni della flora intestinale sono state
osservate in volontari in seguito alla somministrazione di
moxiflocaxina: E. coli, Bacillus spp., Enterococci e Klebsiella
spp. erano diminuiti come pure gli anaerobi Bacteroides bulgatus,
Bifidobacterium, Eubacterium e Peptostreptococcus. Per B. fragilis
c`era un incremento: Negli studi sperimentali, le sensibilita` del
B. fragilis nei confronti della moxifloxacina erano moderate, non
valori di MIC-90 compresi fra 0,75 e 4 mg/ml. Queste modificazioni
sono rientrate nella norma entro due settimane. Il Clostridium
difficile e la sua tossina non sono stati trovati. Il Clostridium
difficile e` moderatamente sensibile alla moxifloxacina, con
valori di MIC-90 di 2 mg/l. Non c`era influenza sulla
colonizzazione della flora intestinale con Candida spp.
La prevalenza di resistenza puo` variare in diverse aree
geografiche e nel tempo per specie selezionate ed e` opportuno
avere informazioni specifiche per area sulla resistenza dei
microrganismi in particolare per il trattamento di infezioni
gravi. Le informazioni sulla sensibilita` IN VITRO riportate sotto
forniscono solo una guida approssimativa sulle probabilita` che i
microganismi siano sensibili alla moxifloxacina o meno.
DATI DI SENSIBILITA` IN VITRO
BREAKPOINT DI SENSIBILITA` S MINORE/UGUALE 1 MG/L, R
MAGGIORE/UGUALE 4 MG/L.
------------------------------------------------------------------
MICRORGANISMO PREVALENZA DI RESISTENZA
------------- ------------------------
SENSIBILI:
BATTERI GRAM-POSITIVI
Streptococcus pneumoniae (compresi ceppi
resistenti a penicilline e macrolidi)*
Streptococcus pyogenes (gruppo A)*
Streptococcus milleri
Streptococcus Mitior
Streptococcus agalactiae
Staphylococcus aureus (meticillino-
Semsibile)*
BATTERI GRAM-NEGATIVI
A:
SPECIE ESIGENTI:
0 - 10%
Haemophilus influenzae (compresi
ceppi Beta-lattamasi negativi e positivi)*
Haemphilus parainfluenzae*
Moraxella catarrhalis (compresi ceppi
B-lattamsi negativi e positivi)*
B:
ENTEROBACTERIACEAE
Escherichia coli* 0 - 10%
Klebsiella pneumoniae * 0 - 10%
Klebsiella oxytoca 0 - 10%
Enterobacter cloacae * 0 - 10%
Proteus mirabilis 0 - 10%
Proteus vulgaris 0 - 10%
Morganella morganii 0 - 10%
Providencia rettgeri 0 - 10%
ANAEROBI
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
Peptostreptococcus spp.
ATIPICI
Chlamydia pneumoniae *
Mycoplasma pneumoniae *
Legionella pneumophila
Coxiella burnettii
INTEMEDI:
BATTERI GRAM-POSITIVI
STAPHYLOCOCCUS AUREUS (METICILLINO-RESISTENTE)+
BATTERI GRAM-NEGATIVI
Providencia. Stuartii
Pseudomonas aeruginosa ++ 0 - 30%
Pseudomonas fluorescens
Stenotrophomonas maltophilia
RESISTENTI
----------
BATTERI GRAM-NEGATIVI
Burkholderia cepacia
------------------------------------------------------------------
* L`efficacia clinica e` stata dimostrata per gli isolati
sensibili nelle indicazioni cliniche approvate.
+ L`impiego di moxifloxacina non e` raccomandato, qualora si
identifichino ceppi resistenti ai fluorochinoloni.
++ Per le infezioni da Ps Aeruginosa acquisite in comunita` si
deve considerare una percentuale di resistenza del 25%; per le
infezioni nosocomiali la percentuale di resistenza puo`
raggiungere il 90%.
-----------------
RESISTENZA
I meccanismi di resistenza che inattivano penicilline,
cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non
interferiscono con l`attivita` antibatterica della moxifloxacina.
Altri meccanismi di resistenza, quali barriere alla penetrazione
(comuni, ad esempio, nello pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di
efflusso , possono tuttativa influenzare anche la sensibilita` dei
corrispondenti batteri alla moxifloxacina. A parte questo, non
c`e` resistenza crociata tra la maxifloxacina e le classi sopra
citate di composti. Non e` stata osservata resistenza mediata da
plasmidi. Le prove di laboratorio sullo sviluppo di resistenza nei
confronti della moxifloxacina nei batteri Gram-positivi hanno
rivelato che la resistenza si sviluppa lentamente per stati
successivi (tipo "multi-step") ed e` mediata da modificazioni a
livello del sito bersaglio (cioe` topoisomerasi II e IV) e da
meccanismi di efflusso. La frequenza di sviluppo di resistenza
e` bassa (tasso (10 alla meno 7 - 10 alla meno 10).
Esposizioni ripetute per 7 giorni dei microrganismi a
concentrazioni sub-inibitorie (50% della MIC) di moxifloxacina
hanno dato luogo solo ad un piccolo incremento dei valori di MIC.
Si osserva resistenza parallela con altri chinoloni. Tuttavia,
poiche` nei batteri Gram-positivi la moxifloxacina inibisce
entrambe le opoisomerasi (II e IV), alcuni Gram-positivi ed
anaerobi, che sono resistenti ad altri chinoloni, sono sensibili
alla moxifloxacina.
5.2 Proprieta` farmacocinetiche
ASSORBIMENTO E BIODISPONIBILITA`:
Dopo somministrazione orale la
moxifloxacina viene assorbita rapidamente e quasi completamente.
La biodisponibilita` assoluta e` approssimativamente pari al 91%.
La farmacocinetica e` lineare nell`intervallo fra 50 e 800 mg in
dose singola e fino a 600 mg una volta al giorno per 10 giorni.
Dopo una dose orale di 400 mg concentrazioni di picco di 3,1 mg/l
vengono raggiunte entro 0,5 - 4 h dalla somministrazione. Le
concentrazioni plasmatiche di picco e di valle allo stato
stazionario (400 mg una volta al giorno) sono rispettivamente pari
a 3,2 e 0,6 mg/l. Allo stato stazionario l`esposizione
nell`intervallo fra le somministrazioni e` approssimativamente del
30% superiore rispetto a quella successiva alla prima dose.
DISTRIBUZIONE:
la moxifloxacina si distribuisce rapidamente negli
spazi extravascolari; dopo una dose di 400 mg si osserva una AUC
di 35 mg*h/l. Il volume di distribuzione allo stato stazionario
(VSS) e` pari a circa 2 l/kg. Gli esperimenti IN VITRO ed EX VIVO
hanno dimostrato un legame proteico di circa il 40-42%
indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. La
moxifloxacina si lega soprattutto all`albumina sierica.
In seguito a somministrazione orale di una dose singola di 400 mg
di moxifloxacina sono state osservate le seguenti concentrazioni
di picco (media geometrica):
------------------------------------------------------------------
TESSUTO CONCENTRAZIONE RAPPORTO
TESSUTO/PLASMA
------------------------------------------------------------------
Plasma 3,1 mg/L -----
Saliva 3,6 mg/L 0,75 - 1,3
Essudato
(fluido di bolla) 1,6 (1) mg/L 1,7 (1)
Mucosa bronchiale 5,4 mg/kg 1,7 - 2,1
Macrofagi alveolari 56,7 mg/kg 18,6 - 70,0
Fluido di rivestimento
epiteliale 20,7 mg/L 5 - 7
Seno mascellare 7,5 mg/kg 2,0
Seno etmoidale 8,2 mg/kg 2,1
Polipi nasali 9,1 mg/kg 2,6
Liquido interstiziale 1,0 (2) mg/L 0,8 - 1,4 (2.3)
----------------
(1) 10 h dopo somministrazione
(2) concentrazione libera
(3) da 3 a 36 h dopo somministrazione
------------------------------------------------------------------
METABOLISMO:
La moxifloxacina va incontro a biotrasformazione di
fase II e viene escreta per via renale e biliare/fecale sia come
farmaco immodificato che in forma di un solfo composto (M1) e di
un glucoronide (M2). M1 ed M2 sono gli unici metaboliti importanti
nell`uomo, ed entrambi sono microbiologicamente inattivi.
Negli studi di clinici di Fase I e negli studi IN VITRO non sono
state osservate interazioni farmacocinetiche di tipo metabolico
con farmaci soggetti a biotrasformazione di fase 1 dipendente dal
Citocromo P-450. Non c`e` indicazione di un metabolismo
ossidativo.
ELIMINAZIONE:
La moxifloxacina viene elimimata dal plasma e dalla
saliva con un`emivita terminale media di circa 12 ore. La
clearance corporea totale media apparente dopo una dose di 400 mg
e` compresa tra 179 e 246 ml/min. La clearance renale e` di circa
24-53 ml/min, suggerendo un parziale riassorbimento tubulare del
farmaco. Dopo una dose di 400 mg, la quantita` ritrovata nelle
urine (circa il 19% per il farmaco immodificato, circa il 2,5% per
M1 e circa il 14% per M2) e nelle feci (circa il 25% per il
farmaco immodificato, circa il 36% per M1, assente M2) ammonta in
totale approssimativamente al 96%.
La somministrazione concomitante di moxifloxacina e ranitidina o
probenecid non modifica la clearance renale del farmaco
immodificato.
Concentrazioni plasmatiche piu` elevate si osservano nei volontari
sani con peso corporeo basso (come le donne) e nei volontari
anziani.
Le caratteristiche farmacocinetiche della moxifloxacina non sono
significativamente diverse nei pazienti con insufficienza renale
(fino ad una clearance della creatinina maggiore 20 ml/min/1,73
m2). Al decrescere della funzionalita` renale, le concentrazioni
del metabolita M2 (glucoronide) aumentano fino ad un fattore di
2,5 (con una clearance della creatinina minore 30 ml/min/1.73 m2).
Non sono disponibili informazioni sull`uso della moxifloxacina in
pazienti con clearance della creatinina minore 30 ml/min/1.73 m2
ed in pazienti in dialisi renale.
Sulla base degli studi farmacocinetici condotti fino ad oggi nei
pzienti con insufficienza epatica (Child Pugh A, B) non e`
possibile stabilire se vi sono differenze rispetto ai volontari
sani. La compromissione della funzionalita` epatica era associata
ad una piu` elevata esposizione ad M1 nel plasma, mentre
l`esposizione al farmaco immodificato era paragonabile a quella
osservata nei volontari sani. Non si ha sufficiente esperienza
nell`impiego clinico della moxifloxacina in pazienti con ridotta
funzionalita` epatica.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Sono stati osservati effetti sul sistema emopoietico (lieve
diminuzione nel numero di eritrociti e piastrine) nei ratti e
nelle scimmie. come con altri chinoloni, e` stata osservata
epatotossicita` (enzimi epatici elevati e degenerazione vacuolare)
nei ratti, nelle scimmie e nei cani. Nelle scimmie si e`
manifestata tossicita` a carico del SNC (convulsioni). Questi
effetti sono stati osservati solo dopo trattamento con alte dosi
di moxifloxacina o dopo trattamento prolungato.
La moxifloxacina, come altri chinoloni, e` risultata genotossica
nei test IN VITRO che utilizzano batteri o cellule di mammifero.
Poiche` questi effetti possono essere spiegati da un`interazione
con la girasi nei batteri e - a concentrazioni maggiori - con la
topoisomerasi II nelle cellule di mammifero, si puo` postulare una
concentrazione soglia per la genotossicita`. Nei testi IN VIVO,
non si sono avute prove di genotossicita`, nonostante il fatto che
siano state impiegate dosi di moxifloxacina molto alte. Puo` cosi`
essere garantito un sufficiente margine di sicurezza rispetto alla
dose terapeutica nell`uomo. La moxifloxacina non e` risultata
cancerogena in uno studio di iniziazione-promozione nel ratto.
Molti chinoloni sono fotoreattivi, e possono indurre
fototossicita`, effetti fotomutageni e fotocancerogeni. Al
contrario la moxifloxacina, sottoposta ad un completo programma,
di studi IN VITRO ed IN VIVO, si e` dimostrata priva di proprieta`
fototossiche e fotogenotossiche. Nelle stesse condizioni altri
chinoloni hanno provocato effetti.
Ad alte concentrazioni, la moxifloxacina e` un inibitore della
corrente rettificatrice ritardata del potassio nel cuore e puo`
quindi provocare prolungamenti dell`intervallo QT. Studi
tossicologici eseguiti nel cane con dosi orali maggiore/uguale 90
mg/kg, che davano luogo a concentrazioni plasmatiche
maggiore/uguale 16 mg/l, hanno causato prolungamenti del QT ma non
aritmie. Solo dopo somministrazione endovenosa cumulativa molto
alta di oltre 50 volte la dose umana (maggiore 300 mg/kg), che ha
prodotto concentrazioni plasmatiche maggiore/uguale 200 mg/l (piu`
di 40 volte il livello terapeutico), sono state osservate aritmie
ventricolari non fatali reversibili.
E` noto che i chinoloni inducono lesioni nella cartilagine delle
articolazioni sinoviali maggiori negli animali in accrescimento.
La piu` bassa dose orale di moxifloxacina che ha causato
tossicita` articolare nei cani giovani era quattro volte la
massima dose terapeutica racocmandata di 400 mg (assumendo un peso
corporeo di 50 kg) in termini di mg/kg, con concentrazioni
plasmatiche da due a tre volte superiori a quelle che si
raggiungono alla dose terapeutica massima.
Dalle prove tossicologiche nel ratto e nella scimmia
(somministrazioni rpetute fino a 6 mesi) non e` emerso un rischio
di tossicita` oculare. Nel cane, alte dosi orali (maggiore/uguali
60 mg/kg), che davano luogo a concentrazioni plasmatiche
maggiore/uguale 20 mg/l, hanno provocato modificazioni
dell`elettrocardiogramma e, in casi isolati, atrofia della retina.
Gli studi sulla riproduzione eseguiti nel ratto e nella scimmia
indicano che si verifica un passaggio di moxifloxacina attraverso
la placenta. Gli studi in queste specie non hanno fornito prove di
teratogenicita` o di compromissione della fertilita` in seguito
alla somministrazione di moxifloxacina. Si e` riscontrato un
aumento nell`incidenza di aborti nella scimmia, a concentrazioni
plasmatiche corrispondenti a quelle terapeutiche nell`uomo. Nel
ratto, a dosi pari a 63 volte la dose massima raccomandata in
termini di mg/kg, con concentrazioni plasmatiche nell`intervallo
della dose terapeutica per l`uomo, sono stati oservati riduzione
del peso fetale, incremento della perdita prenatale, lieve
incremento della durata della gravidanza ed aumento dell`attivita`
spontanea in alcuni discendenti di entrambi i sessi.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Lista degli eccipienti
Cellulosa microcristallina, croscamellosa sodica, lattosio
monoidrato, magnesio stearato.
le compresse sono laccate con una miscela di ipromellosa, macrogol
4000, ferro ossido giallo (E172) e titanio diossido (E171).
6.2 Incompatibilita`
Nessuna nota.
6.3 Validita`
24 mesi.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
BLISTER DI POLIPROPILENE/
ALLUMINIO:
Conservare a temperatura non superiore ai 25 gradi C.
Conservare nella confezione originale.
BLISTER DI ALLUMINIO / ALLUMINIO
Nessuna particolare modalita` di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister di polipropilene incolore o bianco opaco/alluminio in
astuccio di cartone.
Sono disponibili confezioni da 5, 7 e 10 compresse film-rivestite.
Confezioni da 25 (5x5), 50 (5x10), 70 (7x10) 80 (5x16), o 100
(10x10) compresse film-rivestite.
6.6 Istruzioni per l`uso
Nessuna.
7. TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
BAYER SPA
VIALE CERTOSA 130, MILANO
8. NUMERO DELL`AURORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
5 compresse film-rivestite da 400 mg AIC N.
7 compresse film-rivestite da 400 mg AIC N.
10 compresse film-rivestite da 400 mg AIC N.
25 compresse film-rivestite da 400 mg AIC N.
50 compresse film-rivestite da 400 mg AIC N.
70 compresse film-rivestite da 400 mg AIC N.
80 compresse film-rivestite da 400 mg AIC N.
100 compresse film-rivestite da 400 mg AIC N.
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE
.....................
10. DATA DI REVISIONE (PARZIALE) DEL TESTO
Maggio 2000.
*2000*