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ABILIFY

ABILIFY
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
ABILIFY 5 mg compresse
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ciascuna compressa contiene 5 mg di aripiprazolo.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compressa
Le compresse sono rettangolari e blu con impresso A-007 e 5 su un
lato.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
ABILIFY e` indicato per il trattamento della schizofrenia.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Uso orale.
La dose di partenza e di mantenimento raccomandata per ABILIFY e`
di 15 mg/die, somministrata una volta al giorno, indipendentemente
dai pasti.
ABILIFY e` efficace ad un dosaggio compreso tra 15 e 30 mg/die.
L`aumento dell`efficacia a dosi maggiori della dose giornaliera
raccomandata di 15 mg non e` stato dimostrato, sebbene alcuni
pazienti possono trarre beneficio da una dose maggiore. La dose
massima giornaliera non deve superare i 30 mg.
BAMBINI ED ADOLESCENTI:
ABILIFY non e` stato studiato in soggetti
sotto i 18 anni di eta`.
PAZIENTI CON DISFUNZIONE EPATICA:
non viene richiesto alcun
aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione epatica da
lieve a moderata. In pazienti con disfunzione epatica grave, i
dati disponibili non sono sufficienti per stabilire delle
raccomandazioni. In tali pazienti, il dosaggio dovra` essere
gestito con cautela. Comunque, la dose massima giornaliera di 30
mg deve essere usata con cautela in pazienti con disfunzione
epatica grave (vedere paragrafo 5.2).
PAZIENTI CON DISFUNZIONE RENALE:
non viene richiesto alcun
aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione renale.
ANZIANI:
l`efficacia di ABILIFY nel trattamento della schizofrenia
in pazienti di 65 anni ed oltre non e` stata stabilita. Data la
maggiore sensibilita` di questa popolazione, quando le condizioni
cliniche lo permettono, si deve considerare un dosaggio di
partenza piu` basso.
SESSO:
non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per
pazienti di sesso femminile, in confronto a quelli di sesso
maschile (vedere paragrafo 5.2).
STATO DI FUMATORE:
in accordo alla via metabolica di ABILIFY non
viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i fumatori
(vedere paragrafo 4.5).
Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a
potenti inibitori del CYP3A4 o CYP2D6, il dosaggio di aripiprazolo
deve essere ridotto. Quando l`inibitore del CYP3A4 o CYP2D6 viene
eliminato dalla terapia di combinazione, allora il dosaggio di
aripiprazolo deve essere aumentato (vedere paragrafo 4.5).
Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente ad un
potente induttore del CYP3A4, il dosaggio di aripiprazolo deve
essere aumentato. Quando lo stimolatore del CYP3A4 viene eliminato
dalla terapia di combinazione, allora il dosaggio di aripiprazolo
deve essere ridotto a quello raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
ABILIFY e` controindicato nei pazienti con ipersensibilita`
all`aripiprazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle
condizioni cliniche del paziente puo` richiedere da molti giorni
ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente
controllati per l`intero periodo.
DISCINESIA TARDIVA:
in studi pre-marketing della durata di un anno
o meno, durante la terapia con aripiprazolo, ci sono state
segnalazioni non comuni di discinesia correlata al trattamento. In
caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva in
pazienti in trattamento con ABILIFY, si deve considerare la
riduzione del dosaggio o l`interruzione della terapia. Questi
sintomi possono peggiorare nel tempo o possono anche manifestarsi
dopo la sospensione del trattamento.
SINDROME NEUROLETTICA MALIGNA (SNM): la SNM e` un complesso di
sintomi potenzialmente fatale associato ai medicinali
antipsicotici. Negli studi pre-marketing, sono stati riportati
rari casi di SNM durante il trattamento con aripiprazolo.
Manifestazioni cliniche della SNM sono iperpiressia, rigidita`
muscolare, alterazione dello stato mentale ed evidenze di
instabilita` autonomica (polso o pressione arteriosa irregolari,
tachicardia, diaforesi o disritmia cardiaca). Ulteriori segni
possono includere elevata creatin fosfochinasi, mioglobinuria
(rabdomiolis) e insufficienza renale acuta. Se un paziente
sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM, o presenta febbre alta
di origine sconosciuta senza ulteriori manifestazioni cliniche di
SNM, tutti i farmaci antipsicotici, compreso ABILIFY, devono
essere interrotti.
CONVULSIONI:
negli studi pre-marketing, sono stati riportati casi
non comuni di convulsioni durante il trattamento con aripiprazolo.
Quindi, l`aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti
con storia di disturbi convulsivi o che mostrano condizioni
associate a convulsioni.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
A causa del suo antagonismo sui recettori alfa1-adrenergici,
l`aripiprazolo puo` potenzialmente aumentare l`effetto di alcuni
antipertensivi.
Dato l`effetto primario dell`aripiprazolo sul sistema nervoso
centrale, si deve esercitare cautela quando e` assunto in
combinazione con alcol o con altri farmaci ad azione centrale con
effetti indesiderati sovrapponibili come la sedazione (vedi
paragrafo 4.8).
POSSIBILITA` PER ALTRI MEDICINALI DI INFLUENZARE ABILIFY
L`H2 antagonista famotidina, un bloccante dell`acidita` gastrica,
riduce il tasso di assorbimento dell`aripiprazolo ma si ritiene
che tale effetto non sia clinicamente rilevante.
L`aripiprazolo e` metabolizzato attraverso diverse vie che
coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4 ma non gli enzimi CYP1A. Di
conseguenza, non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio
per i fumatori.
In uno studio clinico in soggetti sani, un forte inibitore del
CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l`AUC dell`aripiprazolo del 107%
mentre la Cmax e` rimasta invariata. L`AUC e la Cmax del diidro-
aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuiti rispettivamente
del 32% e del 47%. Nell`eventualita` di somministrazione
concomitante di ABILIFY e chinidina, il dosaggio di ABILIFY deve
essere diminuito di circa la meta` rispetto al dosaggio
prescritto. Ci si aspetta che altri potenti inibitori del CYP2D6,
come fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili e per questo
si dovranno applicare analoghe riduzioni del dosaggio.
In uno studio clinico con soggetti sani, un forte inibitore del
CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l`AUC e la Cmax
rispettivamente del 63% e del 37%. L`AUC e la Cmax del diidro-
aripiprazolo sono aumentate rispettivamente del 77% e del 43%. Nei
metabolizzatori lenti del CYP2D6, l`uso concomitante di potenti
inibitori del CYP3A4 puo` causare maggiori concentrazioni
plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori
veloci del CYP2D6. Quando si prende in considerazione la
somministrazione concomitante di ketoconazolo o di altri potenti
inibitori di CYP3A4 con ABILIFY, i potenziali benefici per il
paziente devono superare i rischi potenziali. Nell`eventualita` di
somministrazione concomitante di ketoconazolo e ABILIFY, il
dosaggio di ABILIFY deve essere diminuito di circa la meta`
rispetto al dosaggio prescritto. Ci si aspetta che altri potenti
inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e gli HIV inibitori della
proteasi, abbiano effetti simili e per questo si devono applicare
analoghe riduzioni del dosaggio.
A seguito della interruzione della somministrazione dell`inibitore
del CYP2D6 e 3A4, il dosaggio di ABILIFY deve essere aumentato
fino a raggiungere il livello precedente l`inizio della terapia di
combinazione.
A seguito di somministrazione concomitante di carbamazepina, un
potente induttore del CYP3A4, le medie geometriche della Cmax e
dell`AUC dell`aripiprazolo sono risultate rispettivamente piu`
basse del 68% e del 73%, rispetto a quando l`aripiprazolo (30 mg)
e` stato somministrato da solo. Analogamente, per quanto riguarda
diidro-aripiprazolo, le medie geometriche della Cmax e dell`AUC
dopo somministrazione concomitante di carbamazepina sono risultate
rispettivamente piu` basse del 69% e del 71%, rispetto a quelle
rilevate a seguito di trattamento con aripiprazolo da solo.
Il dosaggio di ABILIFY deve essere raddoppiato in caso di
somministrazione concomitante di ABILIFY e carbamazepina. Ci si
puo` aspettare che altri potenti induttori del CYP3A4 (come
rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone,
efavirenz, nevirapina ed ipericum perforatum) abbiano gli stessi
effetti, quindi, devono essere effettuati analoghi aumenti del
dosaggio. A seguito dell`interruzione dell`uso dei potenti
induttori del CYP3A4, il dosaggio di ABILIFY deve essere ridotto
al dosaggio raccomandato.
Quando litio e valproato sono stati somministrati
contemporaneamente ad aripiprazolo non si sono avute variazioni
clinicamente significative delle concentrazioni di aripiprazolo.
POSSIBILITA` PER ABILIFY DI INFLUENZARE ALTRI MEDICINALI:
In studi clinici, dosaggi di 10-30 mg/die di aripiprazolo non
hanno mostrato di avere effetti significativi sul metabolismo dei
substrati del CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina),
2C9 (warfarin), 2C19 (omeprazolo) e 3A4 (destrometorfano).
Inoltre, aripiprazolo e diidro-aripiprazolo non hanno mostrato di
potere potenzialmente alterare l`attivita` metabolica IN VITRO
mediata dal CYP1A2. Percio`, si ritiene improbabile che
l`aripiprazolo possa causare interazioni farmacologiche di
rilevanza clinica mediate da questi enzimi.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
GRAVIDANZA
Non ci sono studi specifici e adeguatamente controllati con
aripiprazolo in donne gravide. Studi condotti sugli animali non
possono escludere potenziale tossicita` sullo sviluppo (vedere
paragrafo 5.3). Le pazienti devono essere informate di riportare
al proprio medico se sono in gravidanza o intendano esserlo
durante il trattamento con aripiprazolo. Date le insufficienti
informazioni sulla sicurezza nell`uomo ed i quesiti emersi dagli
studi sulla riproduzione animale, questo medicinale non deve
essere usatop in gravidanza a meno che il beneficio atteso non
giustifichi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
ALLATTAMENTO
L`aripiprazolo e` risultato essere escreto nel latte di ratti
trattati durante l`allattamento. Non si sa se l`aripiprazolo sia
escreto nel latte materno. Le pazienti devono essere informate di
non allattare al seno qualora stessero assumendo aripiprazolo.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Come con altri antipsicotici, i pazienti devono essere avvertiti
circa l`uso di macchinari pericolosi, compresi i veicoli a motore
fino a che non siano ragionevolmente certi che l`aripiprazolo non
li influenzi negativamente.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
I seguenti effetti indesiderati si sono manifestati piu` spesso
(maggiore/uguale 1/100) rispetto al placebo, o sono stati
identificati come reazioni avverse da farmaco con possibile
rilevanza medica(*):
ALTERAZIONI DEL SISTEMA NERVOSO
Comuni (maggiore 1/100, minore 1/10): sensazione di testa leggera,
insonnia, acatisia, sonnolenza, tremore
DISTURBI OCULARI
Comuni (maggiore 1/100, minore 1/10): visione sfocata
ALTERAZIONI CARDIACHE
Non comuni (maggiore 1/1.000, minore 1/100): tachicardia*
ALTERAZIONI DEL SISTEMA VASCOLARE
Non comuni (maggiore 1/1.000, minore 1/100): ipotensione
ortostatica*
ALTERAZIONI DELL`APPARATO GASTROINTESTINALE
Comuni (maggiore 1/100, minore 1/10): nausea, vomito, dispepsia,
costipazione
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
Comuni (maggiore 1/100, minore 1/10): cefalea, astenia
ALTRI RISULTATI
Effetti indesiderati noti essere associati alla terapia
antipsicotica e riportati anche durante il trattamento con
aripiprazolo hanno compreso sindrome neurolettica maligna,
discinesia tardiva e convulsioni (vedere paragrafo 4.4).
Sintomi extrapiramidali: in uno studio a lungo termine controllato
di 52 settimane, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno avuto
un`incidenza globalmente inferiore (27,1%) di sintomi
extrapiramidali incluso parkinsonismo, acatisia, e distonia
rispetto a quelli trattati con aloperidolo (59,2%). In uno studio
a lungo termine controllato verso placebo di 26 settimane,
l`incidenza di sintomi extrapiramidali e` stata del 20,3% per i
pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% per i pazienti
trattati con placebo. In un altro studio a lungo termine
controllato di 26 settimane, l`incidenza di sintomi
extrapiramidali e` stata del 16,8% per i pazienti trattati con
aripiprazolo e del 15,7% per i pazienti trattati con olanzapina.
Il confronto tra aripiprazolo e placebo circa la proporzione di
pazienti che hanno mostrato alterazioni dei parametri routinari di
laboratorio di potenziale significato clinico non ha mostrato
differenze importanti dal punto di vista medico. Innalzamenti del
CPK (creatin fosfochinasi), generalmente transitori ed
asintomatici, sono stati osservati nel 3,9% dei pazienti trattati
con aripiprazolo in confronto al 3,6% dei pazienti ai quali era
stato somministrato placebo.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
L`esperienza in un limitato numero di adulti esposti a dosi di
aripiprazolo fino a 140 mg per 1 giorno non ha rivelato eventi
avversi inattesi. Uno studio clinico con dosi di aripiprazolo fino
a 90 mg/die per 15 giorni non ha rivelato alcun evento avverso
inatteso.
Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia
di supporto, mantenendo adeguatamente pervie le vie respiratorie,
un`adeguata ossigenazione e ventilazione, e sul controllo dei
sintomi. Si deve prendere in considerazione la possibilita` di un
coinvolgimento di piu` farmaci. Quindi, si deve iniziare
immediatamente un monitoraggio cardiovascolare che includa un
monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili
aritmie. A seguito di un sovradosaggio da aripiprazolo confermato
o sospettato, e` necessario un continuo controllo medico fino a
guarigione del paziente.
Carbone attivo (50 g), somministrato un`ora dopo l`aripiprazolo,
ne ha diminuito la Cmax di circa il 41% e l`AUC di circa il 51%,
suggerendo che il carbone puo` essere efficace per il trattamento
del sovradosaggio.
Sebbene non siano disponibili informazioni sull`effetto
dell`emodialisi nel trattamento del sovradosaggio da aripiprazolo,
e` improbabile che questa sia utile nel trattamento del
sovradosaggio a causa dell`elevato legame dell`aripiprazolo alle
proteine plasmatiche.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici, codice
ATC:
N05 AX12
E` stato proposto che l`efficacia dell`aripiprazolo nella
schizofrenia e` mediata da una combinazione di una attivita` di
parziale agonista sui recettori dopaminergici D2 e su quelli
serotoninergici 5HT1a e un`azione antagonista sui recettori
serotoninergici 5HT2. In modelli animali di iperattivita`
dopaminergica l`aripiprazolo ha mostrato proprieta` antagoniste e
quelle agoniste in modelli animali di ipoattivita` dopaminergica.
IN VITRO, l`aripiprazolo mostra un`elevata affinita` di legame per
i recettori dopaminergici D2 e D3, per quelli serotoninergici
5HT1a e 5HT2a e una moderata affinita` per quelli dopaminergici
D4, per quelli serotoninergici 5HT2c e 5HT7, quelli alfa1-
adrenergici e quelli istaminici H1. L`aripiprazolo ha mostrato
inoltre una moderata affinita` di legame per il sito della
ricaptazione della serotonina e un`affinita` non apprezzabile per
i recettori muscarinici. L`interazione con sottotipi dei recettori
diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici puo` spiegare
alcuni degli altri effetti clinici dell`aripiprazolo. Dosaggi di
aripiprazolo compresi tra 0,5 e 30 mg somministrati una volta al
giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una
riduzione dose-dipendente del legame del 11C-raclopide, un ligando
specifico per i recettori D2, al caudato e al putamen, rilevato
mediante tomografia a emissione di positroni.
ULTERIORI INFORMAZIONI SUGLI STUDI CLINICI
Schizofrenia: in tre studi clinici a breve termine (da 4 a 6
settimane) controllati con placebo che hanno coinvolto 1.228
pazienti schizofrenici che presentavano sintomi positivi o
negativi, l`aripiprazolo e` stato associato a miglioramenti piu`
ampi, statisticamente significativi nei sintomi psicotici rispetto
al placebo.
ABILIFY e` efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante
la continuazione della terapia in pazienti che hanno mostrato una
risposta al trattamento iniziale. In uno studio controllato con
aloperidolo, la proporzione dei pazienti responder che mantengono
una risposta al trattamento a 52 settimane e` stata simile in
ambedue i gruppi (aripiprazolo 77% e aloperidolo 73%). L`indice
totale di completamento dello studio e` stato significativamente
piu` alto per i pazienti in trattamento con aripiprazolo (43%) che
per quelli in trattamento con aloperidolo (30%). Gli attuali
punteggi nelle scale di valutazione usate come obiettivi
secondari, inclusi PANSS e la scala di valutazione della
depressione Montgomery-Asberg, hanno mostrato un miglioramento
significativo rispetto all`aloperidolo.
In uno studio di 26 settimane controllato con placebo in pazienti
con schizofrenia cronica stabilizzata, il gruppo aripiprazolo ha
avuto una riduzione significativamente maggiore nella percentuale
di ricadute, 34% nel gruppo aripiprazolo e 57% nel gruppo placebo.
Aumento di peso: negli studi clinici l`aripiprazolo non ha
mostrato di indurre un aumento di peso clinicamente rilevante. In
uno studio sulla schizofrenai in doppio cieco di 26 settimane,
multinazionale, controllato con olanzapina, che ha coinvolto 314
pazienti e nel quale l`end-point primario era l`aumento di peso,
un numero significativamente inferiore di pazienti ha avuto un
aumento di peso di almeno il 7% rispetto al basale (cioe` un
aumento di almeno 5,6 chili per un peso medio al basale di circa
80,5 kg) nei pazienti in trattamento con aripiprazolo (N=18, o 13%
dei pazienti valutabili) in confronto ai pazienti trattati con
olanzapina (N=45, o 33% dei pazienti valutabili).
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:

ASSORBIMENTO:
L`aripiprazolo e` ben assorbito, con concentrazioni plasmatiche di
picco raggiunte entro 3-5 ore dopo la somministrazione.
L`aripiprazolo va incontro ad un minimo metabolismo pre-sistemico.
La biodisponibilita` orale assoluta della formulazione in
compresse e` 87%. Un pasto ad alto contenuto di grassi non ha
alcun effetto sulla farmacocinetica dell`aripiprazolo.
DISTRIBUZIONE
L`aripiprazolo e` ampiamente distribuito in tutto il corpo con un
volume di distribuzione apparente di 4,9 l/kg, che indica una
estesa distribuzione extra-vascolare. Alle concentrazioni
terapeutiche aripiprazolo e diidro-aripiprazolo sono legati alle
proteine plasmatiche in misura superiore al 99%, principalmente
all`albumina.
METABOLISMO
L`aripiprazolo e` ampiamente metabolizzato dal fegato,
principalmente attraverso tre percorsi di biotrasformazione:
deidrogenazione, idrossilazione e n-dealchilazione. Sulla base
degli studi IN VITRO, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili
per la deidrogenazione e per l`idrossilazione dell`aripiprazolo, e
la n-dealchilazione e` catalizzata dal CYP3A4. L`aripiprazolo e`
la molecola predominante nella circolazione sistemica. Allo steady
state, diidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, rappresenta
circa il 40% dell`AUC dell`aripiprazolo nel plasma.
ELIMINAZIONE
Le emivite medie di eliminazione per l`aripiprazolo sono
approssimativamente di 75 ore nei forti metabolizzatori del CYP2D6
e approssimativamente di 146 ore nei metabolizzatori deboli del
CYP2D6.
La clearance totale corporea dell`aripiprazolo e` di 0,7
ml/min/kg, primariamente per via epatica.
Dopo una singola dose orale di 14C-aripiprazolo marcato,
approssimativamente il 60% nelle feci. Meno dell`1%
dell`aripiprazolo immodifcato e` risultato escreto nelle urine e
approssimativamente il 18% e` stato ritrovato immodificato nelle
feci.
FARMACOCINETICA IN GRUPPI SPECIALI DI PAZIENTI
ANZIANI
Non ci sono diferenze nella farmacocinetica dell`aripiprazolo tra
soggetti sani anziani e giovani adulti ne` c`e` stato alcun
effetto rilevabile dell`eta` nell`anlisi della farmacocinetica su
una popolazione di pazienti schizofrenici.
SESSO
Non ci sono differenze nella farmacocinetica dell`aripiprazolo tra
uomini e donne sani ne` e` stato rilevato alcun effetto del sesso
nell`analisi della farmacocinetica in una popolazione di pazienti
schizofrenici.
FUMO E RAZZA
Una valutazione farmacocinetica di popolazione non ha rivelato
evidenza di differenze clinicamente significative correlate alla
razza o effetti del fumo sulla farmacocinetica dell`aripiprazolo.
MALATTIA RENALE
Le caratteristiche farmacocinetiche dell`aripiprazolo e del
diidro-aripiprazolo sono risultate simili nei pazienti con grave
malattia renale rispetto a soggetti giovani sani.
MALATTIA EPATICA
In uno studio a dose singola in soggetti con vari gradi di cirrosi
epatica (Classi Child-Pugh A, B e C) non e` stato mostrato un
effetto significativo della disfunzione epatica sulla
farmacocinetica dell`aripiprazolo e del diidro-aripiprazolo, ma lo
studio includeva solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C,
che non e` sufficiente a trarre delle conclusioni sulla sua
capacita` metabolica.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati di sicurezza preclinica non hanno rivelato pericoli
specifici per l`uomo sulla base degli studi farmacologici
convenzionali di sicurezza, di tossicita` a dosi ripetute, di
genotossicita`, di cancerogenesi, e di tossicita` riproduttiva.
Effetti significativi dal punto di vista della tossicita` sono
stati osservati solo a dosi o ad esposizioni ampiamente superiori
a quelle massime umane indicando che questi effetti hanno una
rilevanza clinica limitata o nulla. Queste hanno incluso:
tossicita` adrenocorticale dose-dipendente (accumulo di pigmento
lipofuscinico e/o perdita di parenchima cellulare) nei ratti dopo
104 settimane a dosi comprese tra 20 e 60 mg/kg/die (da 3 a 14
volte la media dell`AUC allo steady state alla dose massima
raccomandata nell`uomo) e aumento di carcinomi della corteccia
surrenale e carcinomi in combinazione con adenomi adrenocorticali
in femmine di ratto a 60 mg/kg/die (14 volte la media dell`AUC
allo steady state alla dose massima raccomandata nell`uomo).
Un reperto aggiuntivo e` stata la litiasi biliare come risultato
della precipitazione dei solfoconiugati degli idrossimetaboliti
dell`aripiprazolo nella bile di scimmia dopo dosi orali ripetute
comprese tra 25 e 125 mg/kg/die (da 1 a 3 volte la media allo
steady state dell`AUC alla dose clinica massima raccomandata o da
16 a 81 volte la dose massima raccomandata nell`uomo in mg/m2).
Tuttavia, le concentrazioni di solfoconiugati
dell`idrossiaripiprazolo nella bile umana alle massime dose
proposte, 30 mg al giorno, non sono state superiori al 6% delle
concentrazioni biliari rilevate nelle scimmie nello studio di 39
settimane e sono ben al di sotto (6%) dei loro limiti di
solubilita` IN VITRO.
Sulla base dei risultati di una serie completa di test standard di
genotossicita`, l`aripiprazolo e` considerato non genotossico.
L`aripiprazolo non ha influenzato la fertilita` negli studi di
tossicita` riproduttiva. Sono stati osservati segni di tossicita`
sullo sviluppo, compresi una ritardata ossificazione fetale dose
dipendente e possibili effetti teratogeni, nei ratti a dosi
risultanti in esposizioni subterapeutiche (sulla base dell`AUC) e
nei conigli a dosi risultanti in una esposizione da 3 a 11 volte
l`AUC media allo steady state alla dose massima clinica
raccomandata. Tossicita` materna si e` verificata a dosaggi simili
a quelli scatenati la tossicita` dello sviluppo dello sviluppo del
feto.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Lattosio monoidrato
Amido di mais
Cellulosa microcristallina
Idrossipropil cellulosa
Magnesio stearato
Indigotina E132 lacca d`alluminio
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo
dall`umidita`.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
ABILIFY compresse e` disponibile in astucci contenenti blister di
alluminio fustellati in dosi singole da 14 x 1,28 x 1,49 x 1,56 x
1,98 x 1 compresse.
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Commonwealth House, 2 Chalkhill Road
Hammersmith - London W6 8DW - Regno Unito
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
---------------------------------------------------------------
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------
EU/0/00/000/000
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
(Mese anno)
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(mese anno)
(GIOFIL GIUGNO 2004)





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