MYELOSTIM34
ITALFARMACO SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Lenograstim (rHuG-CSF) 33,6 MIU* (263 mcg). * misurato tramite il dosag-gio biologico in vitro effettuato con il GNFS-60 in confronto allo standard internazionale OMS
per il G-CSF umano.
ECCIPIENTI:
Albumina umana, mannitolo, polisorbato 20, sodio fosfato e sodio bifosfato biidrato.Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Myelostim contiene Lenogastrim, una glicoproteina ricombi-nante (rHuG-CSF) equivalente al fattore umano di stimolazione delle colonie granulocitarie isolata dalla linea cellulare umana CHU-2. E` espressa e glicosilata in un sistema cellulare ospitedi mammifero: la linea di cellule ovariche dell`hamster cinese (CHO).
INDICAZIONI:
Riduzione della durata della neutropenia e delle complicanze associate in pazientisottoposti a trapianto di midollo osseo autologo o allogenico affetti da neoplasie non mieloidi. Riduzione della durata della neutropenia grave e delle complicanze associate in pazienti affettida neoplasie non mieloidi sottoposti a schemi di chemioterapia citotossica noti per essere associati ad una incidenza significativa di neutropenia febbrile. Mobilizzazione delle cellule proge-nitrici del sangue periferico (PBPC). Nota: Non e` stata valutata la sicurezza d`uso di Myelostim con agenti antineoplastici caratterizzati da mielotossicita` cumulativa o predominante nei con-fronti della linea megacariocitica (nitrosourea, mitomicina). La somministrazione di Myelostim potrebbe anche aumentare la tossicita` di tali agenti, in particolare nei confronti delle piastrine.
CONTROINDICAZIONI:
Non deve essere somministrato a pazienti o soggetti con riconosciuta iper-sensibilita` al prodotto o ai suoi costituenti. Non deve essere usato per aumentare l`intensita` della
dose della chemioterapia citotossica al di la` del dosaggio stabilito e degli schemi posologiciconsueti, poiche` Myelostim puo` ridurre la mielotossicita` ma non la tossicita` globale dei farmaci citotossici. Non deve essere somministrato contemporaneamente a chemioterapia citotossica.Non deve essere somministrato a pazienti affetti da neoplasie mieloidi.
EFFETTI INDESIDERATI:
NEL TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO:
Particolare attenzione dovrebbe essere postanel recupero delle piastrine perche` in studi clinici in doppio cieco controllati con placebo, la media della conta delle piastrine e` risultata piu` bassa nei pazienti trattati con Myelostim rispetto aicontrolli. D`altra parte questo non ha comportato un aumento dell`incidenza di reazioni avverse di tipo emorragico e il numero mediano di giorni tra il trapianto di midollo osseo e l`ultima tra-sfusione di piastrine e` risultato simile nei due gruppi. I piu` frequenti eventi avversi segnalati in studi controllati con placebo (15% in almeno uno dei gruppi di trattamento) si sono verificaticon uguale frequenza nei pazienti trattati con Myelostim e nei controlli. Queste reazioni avverse erano quelle generalmente rilevate durante le terapie di condizionamento ed erano apparente-mente non correlate all`uso di Myelostim e non erano da questo prevenute . Si trattava di infezioni o infiammazioni del cavo orale, febbre, diarrea, rash cutanei, dolore addominale, vomito,alopecia, sepsi ed infezione. L`effetto di Myelostim sull`incidenza e la gravita` della sindrome da rigetto acuta e cronica non e` stata ancora chiaramente determinata.
NEUTROPENIA DA CHEMIOTERAPIA:
Non e` stata stabilita la sicurezza d`uso di Myelostim con agenti antineoplastici caratteriz-zati da tossicita` cumulativa sul midollo osseo o predominante nei confronti della linea
megacariocitica (nitrosourea, mitomicina). La somministrazione potrebbe anche aumentare latossicita` di tali agenti, in particolare nei confronti delle piastrine. Negli studi controllati con placebo, Myelostim e` risultato sicuro con uguale incidenza di effetti indesiderati nei pazienti trattaticon Myelostim e nei controlli. Gli effetti collaterali piu` comunemente segnalati sono stati alopecia, nausea, vomito, febbre, cefalea simili a quelli osservati nei pazienti con tumore sottopostia chemioterapia. Un lieve aumento di incidenza di dolore osseo (circa 10%) e di reazioni nel punto di iniezione (circa 5%) sono stati riportati nei pazienti trattati con Myelostim.
ALTRI EFFETTI INDESIDERATI:
Sono stati riportati casi di infiltrati polmonari con conseguente insufficienza respi-ratoria o sindrome da distress respiratorio dell`adulto (ARDS) con esiti talvolta fatali. N
ELLA MOBILIZZAZIONE DI CELLULE PROGENITRICI DEL SANGUE PERIFERICO:
Quando Myelostim vienesomministrato a soggetti sani, gli eventi avversi maggiormente riportati in clinica sono cefalea
nel 30%, dolore alle ossa nel 23%, rachialgia nel 17,5%, astenia nel`11%, dolore addominalenel 6% e dolore nel 6% dei soggetti. Il rischio di insorgenza di dolore e` aumentato nei soggetti con alti valori di picco di globuli bianchi, specialmente con valori >=50 x 109/l. E` stata riportataleucocitosi con valori >= 50 x 10
9/l nel 24% dei donatori e trombocitopenia (piastrine >= 100 x
109/l) correlata all`aferesi, nel 42%. Aumenti transitori di AST e/o ALT sono stati osservati nel12% dei soggetti e di fosfatasi alcalina nel 16% dei soggetti.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
CRESCITA DI CELLULE MALIGNE:
I fattori di stimolazione delle colonie gra-nulocitarie possono stimolare la crescita delle cellule mieloidi in vitro; effetti simili sono stati osservati, sempre in vitro, in alcune cellule non mieloidi. La sicurezza e l`efficacia della sommi-nistrazione di Myelostim nei pazienti con mielodisplasia, leucemia mieloide acuta o cronica non sono state stabilite. Percio`, a causa della possibile crescita tumorale, non deve essere usato incaso di neoplasie di tipo mieloide. Gli studi clinici non hanno stabilito se Myelostim possa influenzare la progressione della sindrome mielodisplastica a leucemia mieloide acuta. Partico-lare cautela dovrebbe essere esercitata nell`impiego in tutte le condizioni pre-neoplastiche mieloidi. Dato che alcuni tumori con caratteristiche non specifiche possono talora esprimere unrecettore G-CSF, particolare cautela dovrebbe essere posta nel caso di inattese recidive di tumori, osservate in concomitanza con la terapia con rHuG-CSF.
L EUCOCITOSI:
Una conta leuco-citaria superiore a 50x10
9/l non e` stata osservata in nessuno dei 174 pazienti trattati con 5 mcg/
kg/die (0.64 milioni di Unita`/kg/die) a seguito di trapianto di midollo osseo. Una conta di globulibianchi uguale o superiore a 70x10
9/l e` stata osservata in meno del 5% dei pazienti sottoposti
a chemioterapia citotossica trattati con Myelostim alla dose di 5 mcg/kg/die (0.64 milioni diUnita`/kg/die). Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di
leucocitosi. A causa dei rischi potenziali associati ad una grave leucocitosi, la conta dei globulibianchi dovrebbe essere comunque effettuata ad intervalli regolari durante la terapia con Myelostim. Se il numero dei leucociti supera i 50x109/l dopo l`atteso nadir, la somministrazione deveessere interrotta immediatamente. Tuttavia, durante il periodo di somministrazione per la mobilizzazione delle PBPC, Myelostim non deve essere somministrato se la conta dei leucociti au-menta a valori >70 x 10
9/l.
E VENTI AVVERSI A LIVELLO POLMONARE:
La comparsa di sintomi
polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmo-nari ed il peggioramento delle funzioni polmonari possono essere segni preliminari o della sindrome da distress respiratorio dell`adulto (
ARDS:
adult respiratory distress syndrom). Iltrattamento con Myelostim deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento adeguato.
RISCHI ASSOCIATI ALL`INCREMENTO DELLA DOSE DI CHEMIOTERAPIA:
La sicurezza e l`efficaciadi Myelostim non sono state verificate in corso di intensificazione della chemioterapia. Myelostim non dovrebbe essere utilizzato per ridurre al di sotto dei limiti stabiliti gli intervalli fra ciclidi chemioterapia e/o per incrementare la dose dei chemioterapici. La tossicita` a carico delle cellule non mieloidi ha rappresentato un fattore limitante negli studi di fase II di intensificazionedella chemioterapia con Myelostim. S
PECIALI PRECAUZIONI NELLA MOBILIZZAZIONE DELLE CELLULE PROGENITRICI DEL SANGUE PERIFERICO. Scelta del metodo di mobilizzazione: Studi clinici condottinella stessa popolazione di pazienti hanno mostrato che, come verificato nello stesso laboratorio, la mobilizzazione delle PBPC e` stata superiore quando Myelostim veniva usato dopo che-mioterapia rispetto a quando veniva usato da solo. Tuttavia la scelta tra i due metodi di mobilizzazione dovrebbe essere effettuata in relazione agli obiettivi globali del trattamento perogni singolo paziente. Precedente esposizione ad agenti citotossici
:
I pazienti che sono stati sottoposti a terapia mielosoppressiva intensiva, potrebbero non mostrare una mobilizzazionesufficiente per raggiungere la raccolta minima accettabile (>= 2,0 x 10
6 CD34+/ kg) e quindi un
recupero ematologico adeguato. Il programma di trapianto di PBPC dovrebbe essere definitonelle fasi iniziali del trattamento del paziente e prima della somministrazione di chemioterapia
ad alte dosi dovrebbe essere posta particolare attenzione al numero di PBPC mobilizzate. Se laraccolta e` bassa, il trapianto di PBPC dovrebbe essere sostituito da altre forme di trattamento. Valutazione della quantita` di cellule progenitrici raccolte: Deve essere posta particolare atten-zione al metodo di quantificazione delle cellule progenitrici raccolte, poiche` i risultati dell`analisi delle cellule CD34+ ottenuta con la citometria a flusso varia da laboratorio a laboratorio. Sullabase dei dati di letteratura si raccomanda una raccolta di CD34
+ >=2,0 x 106 cellule/kg al fine di
ottenere una adeguata ricostituzione ematologica. A tutt`oggi il numero minimo di celluleCD34+ necessarie per la ricostituzione non e` ben definito. Raccolte di CD34
+ >= 2,0 x 106 cellule/kg sono associate a recupero piu` rapido, compreso quello delle piastrine, mentre raccoltepiu` basse determinano un recupero piu` lento. In donatori sani: La mobilizzazione delle cellule
progenitrici del sangue periferico, procedura che non porta a diretti benefici sulla popolazionesana, dovrebbe essere presa in considerazione solo nell`ambito delle delimitazioni previste dalla legge, in accordo con le normative locali per le donazioni di midollo osseo, quando applicabili.L`efficacia e la sicurezza di Myelostim non sono state valutate in donatori di eta` superiore a 60 anni, pertanto, per tali soggetti, questa procedura non e` raccomandata. Sulla base di alcuni re-golamenti locali e a causa di mancanza di studi specifici, non devono essere presi in considerazione i donatori minorenni. La procedura di mobilizzazione delle PBPC deve essereconsiderata per donatori che rientrano nei criteri clinici e di laboratorio di idoneita` alla donazione di midollo osseo, specialmente in riferimento ai normali valori ematologici. Leucocitosi (WBC>= 50 x 10
9/l) e` stata osservata nel 24% dei soggetti studiati. E` stata osservata trombocitopenia
(piastrine <100 x 109/l) correlata all`aferesi nel 42% dei soggetti in studio e sono stati occasio-nalmente rilevati valori <50 x 10
9/l dopo leucaferesi senza la comparsa di eventi clinici avversi
correlati, tutti reversibili. Percio` la leucaferesi non deve essere condotta in donatori trattati conanticoagulanti o con noti difetti dell`emostasi. Se e` necessaria piu` di una leucaferesi, deve essere posta particolare attenzione ai donatori con piastrine <100 x 109/l prima dell`aferesi; in ge-nerale le aferesi non devono essere effettuate se le piastrine sono <75 x 10
9/l. Se possibile non
deve essere inserito un catetere venoso centrale, tenendo in considerazione, nella selezione deidonatori, la facilita` di accesso venoso. Sono disponibili dati sul follow-up a lungo termine in un
numero ridotto di soggetti. Fino a sei anni, non sono stati riportati postumi a lungo termine. Tut-tavia vi e` il rischio di sviluppare un clone mieloide maligno. Percio`, si raccomanda che i centri di aferesi tengano un registro ed un controllo sistematico sulle donazioni di cellule staminali.Nei riceventi di cellule staminali periferici allogeniche mobilizzate con Myelostim
:
Il trapianto di cellule staminali allogeniche puo` essere associato ad un aumentato rischio di GVH cronico(Graft versus Host) ed i dati a lungo termine sulla funzionalita` del trapianto sono scarsi. A
LTRE PRECAUZIONI:
Non si hanno dati sufficienti sulla tollerabilita` ed efficacia di Myelostim nei pazienticon grave deficit della funzione renale od epatica. Nei pazienti con cellule progenitrici mieloidi
sostanzialmente ridotte di numero, ad esempio a causa di precedenti esposizioni intensive aradiochemioterapie, la risposta dei neutrofili e` talvolta ridotta e la sicurezza di Myelostim non e` stata accertata.
USO IN GRAVIDANZA:
La sicurezza di Myelostim non e` stata stabilita in donne gravide. In studi con-dotti su ratti e conigli non ha evidenziato attivita` teratogena. Un`aumentata incidenza di aborti e`
stata osservata nei conigli, ma non si sono evidenziate malformazioni. Durante la gravidanza ilpossibile rischio per il feto dell`uso di Myelostim dev`essere valutato in relazione al beneficio terapeutico atteso. Non si hanno dati nella donna sull`escrezione di Myelostim nel latte materno,pertanto l`uso non e` raccomandato in donne che allattano.
INTERAZIONI:
Data la sensibilita` alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi che si mol-tiplicano rapidamente, l`uso di Myelostim non e` raccomandato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e quelle successive alla chemioterapia. Possibili interazioni con altri fattori dicrescita emopoietici e citochine devono essere ancora studiate mediante specifiche ricerche cliniche.
POSOLOGIA:
La dose raccomandata di Myelostim e` 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno, equi-valenti a 5 mcg (0,64 MIU) per kg al giorno in caso di: trapianto di midollo osseo, chemioterapia
citotossica convenzionale, mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia. Myelostim 34 (33,6MIU/flaconcino) e` utilizzato in pazienti con superficie corporea fino a 1,8 m
2. Per la mobilizzazione delle PBPC con Myelostim da solo, la dose raccomandata e` di 10 mcg (1,28 MIU) per kgal giorno. A
DULTI:
Nel trapianto di midollo osseo
:
Myelostim dev`essere somministrato quoti-dianamente alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m
2 in infusione endovenosa
della durata di 30 minuti, diluito in soluzione salina isotonica o sottoforma di iniezione sottocu-tanea, a decorrere dal giorno successivo al trapianto. La somministrazione deve essere continuata fino a che non venga superata l`attesa concentrazione minima di neutrofili (nadir) e laconta degli stessi non sia rientrata in limiti stabili compatibili con l`interruzione del trattamento, fino a un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Si prevede che entro 14giorni dal trapianto di midollo osseo nel 50% dei pazienti si raggiunga un normale livello di neutrofili. In corso di chemioterapia citotossica
:
Myelostim alla dose raccomandata di 150 mcg(19,2 MIU) per m
2 al giorno deve essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea iniziando il giorno successivo il completamento della chemioterapia. La somministrazio-ne quotidiana di Myelostim deve essere continuata fino a che non venga superato l`atteso nadir
e la conta dei neutrofili non abbia raggiunto valori stabili compatibili con la cessazione del trat-tamento, fino ad un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Anche se si puo` verificare un incremento transitorio dei neutrofili entro i primi due giorni di terapia, con ilprotrarsi del trattamento, si osserva generalmente una comparsa piu` precoce del nadir seguito da un piu` rapido ritorno alla norma. Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangueperiferico (PBPC): Dopo chemioterapia, Myelostim deve essere somministrato alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno per iniezione sottocutanea a cominciare dalgiorno successivo il completamento della chemioterapia fino a quando non venga superato l`atteso nadir e la conta dei neutrofili ritorni entro limiti compatibili con la cessazione del trattamen-to. Le leucaferesi devono essere effettuate nel periodo successivo al nadir, quando la conta leucocitaria e` in aumento, o dopo la determinazione del contenuto di cellule CD34+ nel sanguecon un metodo convalidato. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso e` sufficiente una singola leucaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (>= 2,0x 10
6 CD34+ cellule per kg). Nella mobilizzazione di PBPC con Myelostim usato da solo, questo
deve essere somministrato alla dose raccomandata di 10 mcg (1,28 MIU) per kg al giornocome iniezione sottocutanea per 4-6 giorni. La leucaferesi deve essere effettuata tra il 5-o e il 7-o
giorno. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso e` sufficienteuna singola leucaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (>= 2,0 x 10
66 CD34+ cellule per kg). Nei donatori sani una dose giornaliera di 10 mcg/kg somministrata per via sottocutanea per 5-6 giorni permette una raccolta di cellule CD34+ >=3 x 106/kg di peso corporeo conuna singola leucaferesi nell`83% dei soggetti e con due leucaferesi nel 97% dei soggetti. La terapia dovrebbe essere effettuata solo in collaborazione con centri specializzati in oncologia e/oematologia. N
ELL`ANZIANO:
Negli studi clinici con Myelostim e` stato incluso un piccolo numerodi pazienti fino a 70 anni ma non sono stati condotti studi mirati nell`anziano e quindi non si
possono raccomandare dosi specifiche.
N EL BAMBINO:
La sicurezza e l`efficacia di Myelostimsono state verificate in pazienti con eta` maggiore di due anni nel trapianto di midollo osseo.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Togliere la capsula blu del tappo. Disinfettare il tappo. Estrar-re dal blister la siringa e i due aghi, uno con cono marrone e uno con cono beige. Togliere il cappuccio della siringa e fissare l`ago col cono beige. Operando in asepsi, aggiungere il solven-te contenuto nella siringa preriempita (1,05 ml di acqua per preparazioni iniettabili) al flaconcino contenente Myelostim
34:
mantenere il flaconcino verticale e forare il tappo con l`ago, iniettarequindi il contenuto della siringa nel flaconcino. Agitare delicatamente fino a dissoluzione completa (circa 5 secondi). Non agitare energicamente. Mantenere uniti insieme flacone e siringae capovolgere il flacone. Assicurarsi che l`estremita` dell`ago resti nel liquido. Aspirare il liquido tirando il pistone della siringa. Togliere l`ago con cono beige e sostituirlo con quello con conomarrone. Eliminare le bolle d`aria picchiettando leggermente sul corpo della siringa e premendo dolcemente il pistone. Se necessario aggiustare il volume da somministrare, Myelostim 34 e`pronto per essere iniettato. Somministrare immediatamente. Nel caso di iniezione endovenosa, diluire con soluzione salina di NaCl allo 0,9%. Sono sconsigliate diluizioni fino a concentrazionifinali inferiori a 0,32 MIU/ml (2,5 mcg/ml) per Myelostim 34. In ogni caso, un flaconcino di Myelostim 34 sottoforma di prodotto ricostituito non puo` essere diluito in volumi superiori a100 ml. Quando diluito con soluzione salina, Myelostim e` compatibile con i set di perfusione comunemente utilizzati (polivinil cloruro).
SOVRADOSAGGIO:
Nell`uomo con dosi fino a 40 mcg/kg/die non si sono osservati effetti collateralitossici, ad eccezione del dolore muscoloscheletrico. Gli effetti di un sovradosaggio di Myelostim non sono stati identificati. L`interruzione della terapia generalmente determina una riduzio-ne del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con ritorno ai livelli di normalita` in 1-7 giorni. E` stata descritta una conta di globuli bianchi di circa 50 x 10 9/l in uno dei tre pazienti a cui e`stata somministrata la piu` alta dose di Myelostim, pari a 40 mcg/kg/die (5,12 milioni di Unita`/ kg/die) al 5-o giorno di trattamento.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare in frigorifero a temperatura compresa fra +2-o e + 8-oC. Validita
`:
24 mesi. Brevi esposizioni dei flaconcini a temperature elevate (fino a due
settimane a + 30-o C) non danneggiano la stabilita` del prodotto. Myelostim 34 deve essere ri-costituito e diluito entro le 24 ore prima della somministrazione e la soluzione deve essere conservata in frigorifero a temperatura compresa tra + 2-o - + 8-oC. I flaconcini di Myelostim 34devono essere utilizzati una sola volta. Dopo la ricostituzione in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili, come raccomandato, il prodotto si mantiene stabile per 24 ore alla temperatura di +25-oC. Non e` stata osservata una riduzione dell`attivita` per diluizioni con concentrazioni finali non inferiori a 0,32 MIU/ml (2,5 mcg/ml), se il prodotto e` conservato per 24 ore tra + 5-o e + 25-oC.