ELDISINE
ELILILLY ITALIA SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Vindesina solfato.
ECCIPIENTI:
Flacone di liofilizzato: mannitolo. Flacone di diluente: cloruro di sodio, alcol benzili-co, acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico.
INDICAZIONI:
Puo` essere impiegato sia in monoterapia che in associazione ad altri farmaci anti-tumorali. Come farmaco singolo puo` essere impiegato nel trattamento di: Leucemia linfoblastica acuta dei bambini resistente ad altri farmaci; Crisi blastiche di leucemia mieloide cronica;Melanoma maligno non responsivo ad altre forme di terapia.
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato nei pazienti che presentano granulocitopenia e tromboci-topenia indotte da farmaci od infezioni in atto. Tali infezioni devono essere prevenute con l`uso di antisettici o antibiotici prima di usare Eldisine. La somministrazione di Eldisine per via intra-tecale causa la morte del paziente. Non debbono ricevere Eldisine i pazienti affetti da sindrome di Charcot-Marie-Tooth.
EFFETTI INDESIDERATI:
Prima della somministrazione i pazienti e/o i loro genitori o tutori debbono es-sere avvertiti sulla possibilita` di effetti indesiderati. L`incidenza degli effetti sembra correlata non
solo alla dose impiegata, ma anche alla dose cumulativa totale. E` piu` probabile che la tossicita`acuta si manifesti impiegando dosi al di sopra di 4 mg/m
2. Abitualmente i sintomi persistono
per non piu` di 24 ore. La comparsa di neuropatia periferica sembra essere correlata alla dosetotale cumulativa somministrata. Sono stati riferiti i seguenti effetti indesiderati: Gastro-intestinali: comparsa di vescicole sulla mucosa orale. Disfagia, anoressia, nausea, vomito, dispepsia,ulcera duodenale perforata, dolore addominale, ileo, diarrea, stipsi. La nausea ed il vomito sono generalmente controllati con gli antiemetici. Neurologici: torpore, parestesie delle dita, neuritiperiferiche, perdita dei riflessi tendinei profondi, mialgia, piede cadente, convulsioni, dolori mascellari, sindromi depressive, cefalea. Cecita` corticale e` stata riportata in pazienti trattati conpolichemioterapia che includeva vindesina, il cui contributo a questa reazione e` incerto. Cutanei: eruzioni maculopapulari, cellulite da stravaso, alopecia da modica a totale. L`alopecia e` l`ef-fetto collaterale piu` comune. La ricrescita dei capelli puo` avvenire anche durante la terapia. Ematologici: granulocitopenia (fattore dose-limitante), trombocitosi, trombocitopenia, anemiadi lieve entita`. Polmonari: difficolta` respiratorie acute e grave broncospasmo. Vari: malessere, puntate febbrili, brividi, mialgie diffuse, fenomeni reattivi e dolore nella sede di iniezione, aste-nia.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
E` necessario attenersi scrupolosamente ai dosaggi indicati. Clinica-mente la tossicita` dose-limitante di Eldisine e` la granulocitopenia, sebbene in generale l`attivita` antitumorale venga ottenuta a dosi che causano scarso o nessun effetto a carico dei polimor-fonucleati. Il nadir della granulocitopenia si verifica dopo 3-5 giorni dall`ultimo giorno di somministrazione del farmaco. In seguito la normalizzazione della conta di polimorfonucleati e`rapida e abitualmente completa entro 6-8 giorni dall`ultima dose. La conta delle piastrine e` abitualmente o non modificata o aumentata dalla terapia settimanale con Eldisine. Tuttavia occa-sionalmente si e` verificata una trombocitopenia significativa, soprattutto somministrando le dosi a una frequenza superiore di una volta alla settimana. Cio` e` piu` probabile che avvengaquando i pazienti sono trombocitopenici (meno di 100.000 cellule/mm
3) prima della terapia con
l`Eldisine. L`effetto dell`Eldisine sulla conta degli eritrociti e la concentrazione di emoglobina e`abitualmente insignificante quando altri trattamenti non complicano il quadro generale. Quantunque la neurotossicita` non sia abitualmente dose-limitante, particolare cura va riservata al do-saggio ed agli effetti collaterali neurologici quando viene somministrato a pazienti con preesistenti malattie neuromuscolari, ed anche quando vengono usati altri farmaci potenzial-mente neurotossici. La neurotossicita` associata con l`Eldisine puo` essere additiva. Occorre fare attenzione al dolore addominale acuto, causato dall`Eldisine dal momento che l`ileo paraliticopuo` rappresentare un rischio significativo se vengono somministrate ulteriori dosi e particolarmente se la dose viene aumentata. Poiche` l`Eldisine viene escreta principalmente dal fegato puo`essere necessario ridurre le dosi iniziali in presenza di funzioni epatiche e biliari significativamente compromesse. C ARCINOGENESI,
MUTAGENESI ED ALTERAZIONI DELLA FERTILITA`:
il prodotto,come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprieta` cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.
AVVERTENZE SPECIALI:
Deve essere usato esclusivamente per via endovenosa. Il farmaco deve es-sere somministrato da personale con esperienza nella somministrazione di vindesina solfato e
le siringhe che contengono Eldisine, preparate estemporaneamente dal personale, dovrebberoriportare la scritta "solo per uso endovenoso". L
A SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE DI SOLFATO DI VINDESINA E` FATALE. Il seguente trattamento ha efficacemente arrestato la paralisi progressiva inun paziente cui era stato somministrato per sbaglio un altro Alcaloide della Vinca, la vincristina
solfato, per via intratecale. Se la vindesina solfato e` somministrata per sbaglio per via intrate-cale, si raccomanda tale trattamento che dovrebbe essere iniziato immediatamente dopo l`iniezione intratecale. Rimuovere la maggior quantita` possibile di liquido cefalorachidiano attraversol`accesso lombare. Inserire un catetere in un ventricolo cerebrale laterale allo scopo di lavare lo spazio subaracnoideo dalla parte superiore con rimozione attraverso un accesso lombare. Ini-ziare il lavaggio attraverso il catetere cerebrale con soluzione di Ringer lattato infusa alla velocita` di 150 ml/h. Rimpiazzare la soluzione di Ringer lattato con plasma fresco congelato non appenadisponibile. Infondere 25 ml di plasma fresco congelato in 1 litro di soluzione di Ringer lattato alla velocita` di 75 ml/h con rimozione attraverso l`accesso lombare. La velocita` d`infusione do-vrebbe essere regolata in modo da mantenere una concentrazione proteica nel liquido spinale di 150 mg/100 ml. Ripetere questo trattamento usando un secondo litro di plasma fresco con-gelato diluito. Somministrare 10 g di acido glutammico per via endovenosa in 24 ore seguito da 500 mg 3 volte al di` per via orale per 1 mese o fino a quando la situazione neurologica sistabilizza. Il ruolo dell`acido glutammico in questo trattamento non e` certo e puo` non essere essenziale. Per la presenza di alcool benzilico, il solvente accluso non puo` essere usato per lasomministrazione ai bambini al di sotto dei due anni. In tal caso il prodotto puo` essere disciolto in soluzione fisiologica o acqua per iniezioni nelle identiche quantita`. Le soluzioni preparate inquesto modo devono essere conservate in frigorifero ed essere usate entro 24 ore dalla loro preparazione. E` estremamente importante che l`ago sia adeguatamente posizionato nella venaprima dell`iniezione del prodotto. Una notevole irritazione puo` essere causata da una fuoriuscita di Eldisine nei tessuti circostanti durante la somministrazione endovenosa. L`iniezione va inter-rotta immediatamente e ogni quantita` residua della dose deve essere iniettata in un`altra vena. Una iniezione locale di ialuronidasi o idrocortisone e l`applicazione di moderato calore aiutanoa disperdere il farmaco e potrebbero ridurre il dolore e la possibilita` di cellulite. E` necessario evitare contaminazioni degli occhi con le concentrazioni di Eldisine usate clinicamente. Unacontaminazione accidentale, puo` causare una grave irritazione (o se il farmaco e` sotto pressione perfino ulcerazioni corneali). L`occhio deve essere lavato accuratamente e immediatamentecon acqua o soluzione fisiologica. Non sono noti effetti sfavorevoli sulla capacita` di guida e sull`uso di macchinari.
USO IN GRAVIDANZA:
Questo prodotto non deve di norma essere somministrato a pazienti in gravi-danza o a madri che allattano al seno. Sebbene non siano state riportate fino ad ora anormalita` a carico del feto umano, studi nell`animale con Eldisine suggeriscono che possono aversi effettiteratogeni.
INTERAZIONI:
Quando la chemioterapia e` somministrata in concomitanza con la terapia irradiantel`impiego dell`Eldisine deve essere ritardato fino a che la terapia irradiante sia conclusa. Difficolta` respiratorie acute e grave broncospasmo sono stati riportati dopo somministrazione di Eldi-sine. Queste reazioni sono state piu` frequenti quando l`Eldisine e` stata impiegata in combinazione con mitomicina C e cio` puo` richiedere trattamento aggressivo, particolarmentequando esiste una precedente disfunzione polmonare. L`evento si puo` verificare entro pochi minuti o dopo diverse ore dall`iniezione o anche fino a 2 settimane dopo la somministrazione dimitomicina C. Potrebbe aversi dispnea progressiva richiedente terapia cronica; in questo caso Eldisine non dovrebbe essere risomministrato. Sebbene non riportata con Eldisine, la sommi-nistrazione contemporanea orale ed endovenosa di fenitoina e combinazioni di chemioterapia antineoplastica (inclusi gli altri Alcaloidi della Vinca) e` risultata aver ridotto i livelli plasmatici de-gli anticonvulsivanti e aver aumentato l`attivita` dell`attacco epilettico. L`interazione puo` essere spiegata da un ridotto assorbimento della fenitoina e da un aumento del tasso del suo metabo-lismo ed eliminazione. Puo` essere necessario un aggiustamento del dosaggio di fenitoina in caso di combinazione con Eldisine. Il contributo degli Alcaloidi della Vinca in questa interazionenon e` stato stabilito.
POSOLOGIA:
Deve essere usato esclusivamente per via endovenosa e deve essere somministra-to da personale con esperienza nella somministrazione di vindesina solfato. Deve essere usata una grandissima cura nel calcolare e somministrare la dose di Eldisine, dal momento che so-vradosaggi possono avere esito grave o fatale. Si raccomanda che il farmaco venga somministrato per via endovenosa in una sola iniezione ad intervalli settimanali. La dose vienedeterminata per mezzo della superficie corporea. Negli adulti la dose di inizio raccomandata e` 3 mg/m2, mentre nei bambini puo` essere 4 mg/m2. In seguito la conta dei granulociti deve es-sere eseguita prima di ogni dose successiva per determinare la sensibilita` del paziente al farmaco. Se non si verificano granulocitopenia o altri eventi tossici il dosaggio puo` essereaumentato con incrementi di 0,5 mg/m
2 alla volta ad intervalli settimanali. La dose non deve
essere aumentata dopo quel dosaggio che: riduce la conta dei granulociti al di sotto di 1500cellule/mm
3 o in rare occasioni, riduce le piastrine al di sotto di 100.000/mm3, causa dolore
addominale acuto. In ciascuno di questi casi si deve avere un pieno recupero prima di sommi-nistrare la dose successiva, che deve essere ridotta rispetto a quella che ha causato la reazione
avversa. Per la maggioranza dei pazienti, tuttavia, il dosaggio settimanale sara` dell`ordine di 3,0-4,0 mg/m
2 negli adulti e 4,0-5,0 mg/m2 nei bambini (e` disponibile a richiesta un nomogramma
per il calcolo della superficie corporea). L`uso di piccole quantita` giornaliere di Eldisine per lun-ghi periodi non e` consigliato, anche se il dosaggio totale settimanale risultante puo` essere simile a quello raccomandato. Quando sono stati utilizzati tali schemi di dosaggio non si e` avutose non scarso o nessun vantaggio terapeutico, mentre gli effetti collaterali sono aumentati. Una stretta aderenza allo schema di dosaggio raccomandato e` molto importante.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE E INIEZIONE DELLA SOLUZIONE.Aggiungere i 10 ml del diluente accluso ai 5 mg di Eldisine nel flacone sterile. Il farmaco si scioglie rapidamente fornendo una soluzione limpida. La dose di soluzione di Eldisine (calcolata perfornire il numero desiderato di mg/m
2 di superficie corporea del paziente) puo` essere iniettata
o nel tubo di una infusione endovenosa in corso (infusioni compatibili sono: soluzione fisiolo-gica glucosata al 5%, soluzione fisiologica di NaCl, soluzione glucosata per uso endovenoso)
o direttamente in vena. L`ultima procedura e` facilmente adattabile alla terapia domiciliare. Inogni caso l`iniezione deve essere compiuta in 1-3 minuti, assicurandosi che l`ago sia sicuramente in vena e che la soluzione contenente Eldisine non venga iniettata al di fuori del vaso.Cosi` facendo, il rischio di comparsa di cellulite e/o flebite e` raro. Per evitare il rischio di trombosi e` sconsigliabile iniettare una soluzione di Eldisine in una zona in cui la circolazione e` alterata opotrebbe divenirlo a causa di neoplasie comprimenti o invasive, flebiti o varicosita`.
SOVRADOSAGGIO:
Segni e Sintomi. Gli effetti indesiderati conseguenti all`impiego del solfato di vin-desina sono dose-correlati. Nelle sindromi da sovradosaggio, i pazienti potrebbero accusare gli stessi effetti indesiderati in maniera accentuata. Trattamento. La terapia di supporto deve com-prendere:(1) prevenzione degli effetti collaterali attribuibili alla "Sindrome da inappropriata secrezione dell`ormone antidiuretico" che include la restrizione di liquidi e, possibilmente, lasomministrazione di un diuretico ad azione sull`ansa di Henle e sul tubulo distale; (2) somministrazione di agenti anticonvulsivanti; (3) uso di catartici per prevenire l`ileo paralitico; (4) moni-toraggio del sistema cardiovascolare; (5) determinazione quotidiana dell`esame emocromocitometrico completo, dei globuli bianchi e delle piastrine come guida alla terapiaemotrasfusionale ed antibiotica.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare in frigorifero (fra +2-oC e +8-oC).
STABILITA`:
Se ricostituita con il diluente annesso, la soluzione puo` essere conservata per 30 giornisenza significativa perdita di potenza. Quando il flacone di Eldisine deve essere mantenuto per
piu` di 48 ore e` essenziale impiegare un diluente che contiene un conservante. Se ricostituita con un diluente senza conservante, non impiegare la soluzione oltre le 24 ore dalla ricostituzio-ne.