ALDURAZYME
ALDURAZYME
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
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ALDURAZYME 100 U/ml concentrato per soluzione per infusione.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
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1 ml contiene 100 U (circa 0,58 mg) di laronidasi.
Ciascun flaconcino da 5 ml contiene 500 U di laronidasi.
L`unita` di attivita` (U) e` definita come l`idrolisi di una
micromole di substrato (4-MUI) al minuto.
La laronidasi e` una forma ricombinante della alfa-L-iduronidasi
umana ed e` frutto della tecnologia del DNA ricombinante,
attraverso l`uso di colture cellulari di ovario di criceto cinese
(CHO).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Concentrato per soluzione per infusione.
Una soluzione da limpida a leggermente opalescente, e da incolore
a giallo chiaro.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Aldurazyme e` indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a
lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di
Mucopolisaccaridosi I (MPS-I; deficit di alfa-L-iduronidasi), per
il trattamento delle manifestazioni non neurologiche della
patologia (vedere sezione 5.1).
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Il trattamento con Aldurazyme deve essere somministrato sotto la
supervisione di un medico con esperienza nella gestione dei
pazienti colpiti da MPS I o da altre patologie metaboliche
ereditarie. La somministrazione di Aldurazyme va effettuata in
mabiente clinico idoneo in cui siano immediatamente disponibili
attrezzature per la rianimazione per la gestione di emergenze
mediche.
Il regime posologico consigliato di Aldurazyme e` 100 U/Kg di peso
corporeo, somministrato una volta la settimana con infusione
endovenosa. L`iniziale velocita` di infusione di 2 U/kg/ora puo`
essere aumentata gradualmente ogni quindici minuti, se tollerato,
fino a un massimo di 43 U/kg/ora. Il volume totale
dell`infusione deve essere somministrato in 3-4 ore circa. Per
informazioni sul pretrattamento vedere sezione 4.4. e per
ulteriori istruzioni, vedere sezione 6.6.
La sicurezza e l`efficacia di Aldurazyme nei bambini di eta`
inferiore a 5 anni o nei pazienti di oltre 65 anni di eta` non
sono state determinate. Pertanto, nel caso di questi pazienti non
e` possibile avanzare alcuna raccomandazione posologica.
La sicurezza e l`efficacia di Aldurazyme non sono state valutate
in pazienti con insufficienza renale o epatica. Pertanto, nel caso
di questi pazienti non e` possibile avanzare alcuna
raccomandazione posologica.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` grave (ad es. reazione anafilattica) al principio
attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedi sezione 4.4 e
4.8).
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
I pazienti trattati con Aldurazyme potrebbero sviluppare reazioni
connesse all`infusione (IAR), definite come qualsiasi evento
avverso connesso, che si verifica nel corso dell`infusione oppure
durante il giorno di infusione (vedere sezione 4.8). Alcune di
queste reazioni connesse all`infusione possono essere gravi
(vedere sotto).
I pazienti trattati con Aldurazyme vanno tenuti strettamente sotto
controllo e tutte le reazioni connesse all`infusione, le reazioni
ritardate ed eventuali reazioni immunologiche vanno riportate. Lo
stato anticorpale deve essere regolarmente monitorato e riportato.
Sulla base dello studio clinico di Fase III, si ritiene che quasi
tutti i pazienti sviluppino anticorpi IgG anti-laronidasi,
soprattutto entro 3 mesi dall`inizio del trattamento.
I pazienti che hanno sviluppato anticorpi o sintomi di IAR devono
essere trattati con cautela durante la somministrazione di
laronidasi (vedi sezioni 4.3 e 4.8).
Nello studio clinico di Fase III le reazioni connesse
all`infusione sono state solitamente controllate rallentando in
velocita` d`infusione e (pre) trattando il paziente con
antistaminici e/o con antipiretici (paracetamolo oppure
ibuprofene), consentendo in tal modo al paziente di proseguire il
trattamento.
Poiche` esistono pochi dati sulla ripresa del trattamento in
seguito ad interruzione prolungata, adottare le dovute precauzioni
a causa dell`aumentato rischio teorico di reazione di
ipersensibilita`.
Nella prima somministrazione di Aldurazyme o al momento della
ripresa del trattamento in seguito ad interruzione, si consiglia
il pretrattamento dei pazienti (con antistaminici e/o
antipiretici) circa 60 minuti prima dell`inizio dell`infusione,
per minimizzare la potenziale insorgenza di IAR. Se indicato
clinicamente, considerare la somministrazione di medicinali di
pretrattamento anche nelle successive infusioni di Aldurazyme.
In caso di reazione connessa all`infusione da lieve a moderata,
prendere in considerazione un trattamento con antistamine e
paracetamolo/ibuprofen e/o una riduzione della velocita`
d`infusione ad un valore pari alla meta` della velocita` a cui si
e` verificata la reazione.
In caso di una singola reazione connessa all`infusione grave,
interrompere l`infusione fino alla scomparsa dei sintomi e
prendere in considerazione il trattamento con antistamine e
paracetamolo/ibuprofen. L`infusione potra` essere ripresa con una
riduzione della velocita` d`infusione a 1/2-1/4 della velocita` a
cui si e` verifcata la reazione.
In caso di IAR moderata ricorrente o ripresa del trattamento dopo
una reazione grave singola, instaurare un pretrattamento
(antistamine e paracetamolo/ibuprofen e/o corticosteroidi) ed una
riduzione della velocita` d`infusione a 1/2 - 1/4 della velocita`
a cui si e` verificata la reazione precedente.
Come per qualsiasi prodotto proteico endovenoso, sono possibili
severe reazioni di ipersensibilita` di tipo allergico.
Nell`eventualita` di reazioni di questo tipo, si consiglia di
sospendere immediatamente Aldurazyme e di avviare il trattamento
medico del caso. Attenersi agli standard medici attuali per il
trattamento delle emergenze.
Non sono stati effettuati studi in pazienti con insufficienza
epatica o renale.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Non sono stati effettuati studi sulle interazioni con il prodotto
medicinale. Da un punto di vista metabolico, e` improbabile che la
laronidasi possa andare soggetta ad interazioni mediate dal
Citocromo P450.
Non somministrare Aldurazyme simultaneamente alla clorochina o
alla procaina, per via del potenziale rischio d`interferenza con
la captazione intracellulare della laronidasi.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non si dispone di dati circa l`uso di Aldurazyme nelle donne in
gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto
nocivo diretto o indiretto sulla gravidanza, sullo sviluppo
embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere
sezione 5.3). Il rischio potenziale per l`uomo e` sconosciuto.
Non usare Aldurazyme durante la gravidanza salvo evidente
necessita`. E` possibile che la laronidasi venga escreta nel latte
materno. A causa dell`assenza di dati circa i neonati esposti alla
laronidasi attraverso il latte materno, si consiglia di
interrompere l`allattamento durante il trattamento con Aldurazyme.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare veicoli
e sull`uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
La tabella sottostante indica per sistema organico le reazioni
avverse (ADR) ad Aldurazyme riferite durante lo Studio di Fase III
in un totale di 45 pazienti, trattati per fino a 12 mesi. Le
reazioni avverse sono presentate come valore percentuale di
pazienti con ADR ed il numero assoluto di pazienti fra parentesi.
Nella quasi totalita` dei casi, le ADR erano di entita` da lieve a
moderata.
DISORDINI DEL SISTEMA MUSCOLOSCHELETRICO Artropatia 11% (5pt)
Artralgia 9% (4pt)
DISORDINI DEL SISTEMA GASTROINTESTINALE Dolore addominale
7% (3pt)
ORGANISMO-DISORDINI GENERALI Mal di schiena
7% (3pt)
DISORDINI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Cefalea 7% (3pt)
E PERIFERICO
DISORDINI CUTANEI E DEGLI ANNESSI Rash 9% (4pt)
DISORDINI VASCOLARI (EXTRA-CARDIACI) Vampate 13% (6pt)
Circa il 32% di questi pazienti ha riferito reazioni connesse
all`infusione. Il numero di queste reazioni e` diminuito nel
tempo. La maggior parte delle IAR era di lieve intensita` e le
reazioni piu` comuni consistevano in vampare e cefalea. Un unico
paziente con pregressa compromissione delle vie aeree ha
sviluppato una grave reazione a tre ore dall`inizio dell`infusione
(alla settimana 62 del trattamento) con orticaria e ostruzioni
delle vie aeree e necessita` di tracheotomia. Tre pazienti hanno
manifestato angioderma nella Fase I/II dello studio.
Nello studio clinico di Fase III la quasi totalita` dei pazienti
ha sviluppato anticorpi IgG alla laronidasi, pertanto si prevede
la sieroconversione nella maggioranza dei pazienti in trattamento.
Tutti i pazienti sieropositivi sono stati sottoposti a test per
valutare gli effetti di neutralizzazione in vitro. Tre pazienti
presentavano una marginale attivita` inibitoria di
neutralizzazione in vitro che non e` parsa avere effetti
sull`efficacia clinica. Due dei pazienti che inizialmente avevano
sviluppato anticorpi IgG alla laronidasi non presentavano piu`
livelli rilevabili di anticorpi IgG dopo un totale di 12 mesi di
trattamento con Aldurazyme. Non sembra che la presenza di
anticorpi sia legata all`incidenza delle IAR. Tuttavia, a causa
della rarita` della condizione e dei pochi dati a disposizione al
momento, gli effetti della formazione anticorpale sulla sicurezza
e l`efficacia non sono stati completamente stabilito. Inoltre la
presenza degli anticorpi IgF non e` stata investigata
completamente.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: prodotti per apparato
gastrointestinale e metabolismo - enzimi Codice
ATC:
A16AB05.
I disordini da accumulo di mucopolisaccaridi sono causati dal
deficit degli specifici enzimi lisosomiali necessari al
catabolismo dei glicosaminoglicani (GAG). La MPS I e` una malattia
eterogenera e multisistemica, caratterizzata da deficit di Alfa-L-
iduronidasi, un`idrolasi lisosomiale che catalizza l`idrolisi dei
residui ALFA-L-iduronici terminali del dermatansolfato e
dell`eparansolfato. Un`attivita` ridotta o assente di ALFA-L-
iduronidasi porta all`accumulo di GAG, dermatansolfato ed
eparansolfato in molte tipologie cellulari e tissutali.
La base logica della terapia enzimatica sostitutiva consiste nel
ripristinare un livello d`attivita` enzimatica sufficiente per
idrolizzare il substrato accumulatosi e per prevenire l`ulteriore
accumulo. A seguito dell`infusione endovenosa, la laronidasi e`
rapidamente eliminata dalla circolazione e captata dalle cellule
nei lisosomi, molto probabilmente tramite i recettori di mannosio-
6-fosfato.
La laronidasi purificata e` una glicoproteina con peso molecolare
di circa 83kD. La laronidasi comprende 628 aminoacidi a seguito
della scissione del N terminale. La molecola contiene 6 siti di
modificazioni oligosaccaridi N-collegati.
I due studi clinici condotti con Aldurazyme si sono concentrati
prevalentemente sulla valutazione delle manifestazioni sistemiche
della MPS I quali epatomegalia, alle rigidita` delle
articolazioni, malattia polmonare restrittiva, ostruzione delle
vie aeree superiori e malattie oculari. Finora non esistono dati
clinici che dimostrino un beneficio per le manifestazioni
neurologiche di questa malattia.
La sicurezza e l`efficacia di Aldurazyme sono state valutate in
uno studio di Fase III randomizzato, in doppio cieco e controllato
verso placebo di 45 pazienti con un eta` da 6 a 43 anni.
Nonostante siano stati arruolati pazienti rappresentativi
dell`intero spettro patologico, la maggior parte dei pazienti
erano di fenotipo intermedio con solo un paziente che presentava
il fenotipo grave. I pazienti sono stati arruolati con un FCV
inferiore all`80% del valore previsto per l`altezza e dovevano
essere capaci di rimanere in piedi per almeno 6 minuti e di
camminare per 5 metri.
I pzienti hanno ricevuto 100 U/kg di Aldurazyme oppure placebo,
ogni settimana per un totale di 26 settimane. Gli endpoints
principali per l`efficacia erano i cambiamenti in percentuale
della normale capacita` vitale forzata (CVF) prevista, e inoltre
la distanza assoluta percorsa durante il test della marcia di sei
minuti. Tutti i pazienti sono stati successivamente arruolati in
uno studio di estensione in aperto in cui sono stati trattati con
100 U/kg di Aldurazyme per settimana.
Dopo 26 settimane di terapia, nei pazienti trattati con Aldurazyme
si e` riscontrato un miglioramento medio in percentuale di 5,9
della funzione polmonare, come misurata dal cambio in percentuale
della CVF prevista rispetto al gruppo del placebo. Per la
capacita` di deambulazione, cosi` come misurata col test della
marcia di 6 minuri, si e` dimostrato in media un miglioramento di
38,1 m rispetto al gruppo del placebo.
Dopo 50 settimane di trattamento nello studio di estensione in
aperto, si manteneva il miglioramento nella FVC. Nel caso della
capacita` di deambulazione si aveva un ulteriore miglioramento,
come dimostrato da un cambiamento medio di 42,9 m rispetto ai
valori basali nel test della marcia di 6 minuti.
FASE III, 26 SETTIMANE DI TRATTAMENTO
CONFRONTO CON PLACEBO:
valore p Intervallo di confidenza
(95%)
CVF
(PUNTO
PERCENTUALE) media 5,9 ---
mediana 3,0 0,016 0,8-9,2
6MWT1 media 38,1 ---
(METRI) mediana 38,5 0,066 -2,0-79,0
FASE DI ESTENSIONE III, 50 SETTIMANE TOTALI
DI TRATTAMENTO
CONFRONTO CON I VALORI DI BASE:
valore p Intervallo di confidenza
(95%)
CVF
(PUNTO
PERCENTUALE) media 5,9 0,003 2,52-9,28
mediana 3,4
6MWT(1) media 42,9 0,005 16,27-69,53
(METRI) mediana 48,0
Nell`80% dei pazienti con volumi epatici anormali al basale si e`
riscontrata la normalizzazione del volume epatico. Vi e` stata una
rapida riduzione (entro le prime 4 settimane) nell`escrezione
urinaria di GAG, mantenuta nel rimanente periodo dello studio.
Alla Settimana 50 si e` osservata una riduzione media del 64,8%
nei GAG urinari.
Durante lo studio, con gli strumenti di valutazione della qualita`
della vita utilizzati, non sono stati rilevati miglioramenti
significativi. Tali strumenti non sono stati adattati
specificamente ai pazienti affetti da MPS-I.
Indice di Apnea-Ipopnea ed il range movimento articolare non ha
presentato un significativo miglioramento statistico nella
popolazione "intent-to-treat". Tuttavia lo studio non e` stato
potenziato per queste variabili secondarie e molti pazienti
presentavano valori normali al basale.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
A seguito della somministrazione endovenosa di laronidasi, con
tempo di infusione pari a 240 minuti e a dosi di 100 U/kg di peso
corporeo, si sono misurate le proprieta` farmacocinetiche alle
Settimane 1, 12 e 26.
PARAMETRO INFUSIONE 1 INFUSIONE 12 INFUSIONE 26
Media +/- SD Media +/- SD Media +/- SD
Cmax (U/mL) 0,197 +/- 0,052 0,210 +/- 0,079 0,302 +/- 0,089
AUC
(h*U/mL) 0,930 +/- 0,214 0,913 +/- 0,445 1,191 +/- 0,451
CL (mL/min/
kg) 1,96 +/- 0,495 2,31 +/- 1,13 1,68 +/- 0,763
Vz (L/kg) 0,604 +/- 0,172 0,307 +/- 0,143 0,239 +/- 0,128
Vss (L/kg) 0,440 +/- 0,125 0,252 +/- 0,079 0,217 +/- 0,081
t1/2 (h) 3,61 +/- 0,894 2,02 +/- 1,26 1,94 +/- 1,09
La Cmax ha mostrato un aumento del tempo. Il volume di
distribuzione si e` ridotto col trattamento continuato, forse per
via della formazione di anticorpi e/o del calo del volume epatico.
La laronidasi e` una proteina e si prevede la sua degradazione
metabolica attraverso l`idrolisi dei peptidi. Di conseguenza, non
si prevede che l`eventuale funzione epatica compromessa possa
avere effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica
della laronidasi. L`eliminazione renale della laronidasi e`
ritenuta una modalita` di eliminazione secondaria (vedi sezione
4.2).
(1) 6MWT, six-minute walk test
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani
sulla base di studi di farmacologia di sicurezza, tossicita` per
singola somministrazione, tossicita` per somministrazioni ripetute
e tossicita` riproduttiva. Non si prevede un potenziale
genotossico e cancerogeno.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Sodio cloruro
Sodio fosfato monobasico, monoidrato
Sodio fosfato dibasico, eptaidrato
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
In assenza di studi d`incompatibilita`, il medicinale non deve
essere miscelato con altri prodotti, fatta eccezione per quelli
indicati alla sezione 6.6.
6.3)
PERIODI DI VALIDITA`:
Flaconcini intatti:
2 anni.
Soluzioni diluite:
Dal punto di vista della sicurezza microbiologica, il prodotto
deve essere usato immediatamente. Se esso non e` usato
immediatamente, la conservazione in uso non deve superare 24 ore a
2 gradi C - 8 gradi C, sempre che la soluzione sia stata ottenuta
in condizioni asettiche controllate e convalidate.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura compresa tra 2 gradi C e 8 gradi C (in
frigorifero).
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
5 ml concentrato per soluzione in flaconcino (vetro tipo I) con
chiusura (in gomma clorobutile siliconata) e con sigillo (in
alluminio) con apertura a scatto (in polipropilene).
Confezioni: 1, 10 e 25 flaconcini.
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Ciascun flaconcino di Aldurazyme e` destinato esclusivamente ad
una singola somministrazione. Il concentrato per soluzione per
infusione va diluito con SOLUZIONE PER INFUSIONE DI CLORURO DI
SODIO 9 MG/ML (0,9%), valendosi di una tecnica asettica. Si
consiglia di somministrare ai pazienti la soluzione diluita di
Aldurazyme con l`ausilio di un set per infusione provvisto di
filtro in linea da 0,2 microm.
PREPARAZIONE DELL`INFUSIONE DI ALDURAZYME (UTILIZZARE UNA TECNICA
ASETTICA)
* Determinare il numero di flaconcini da diluire, sulla base del
peso del singolo paziente. Togliere i necessari flaconcini dal
frigorifero circa 20 minuti prima, per portarli a temperatura
ambiente.
* Prima della diluizione, ispezionare visivamente ciascun
flaconcino, per escludere che contenga materiale particellare o
che presenti scolorimento. La soluzione, da limpida a leggermente
opalescente e da incolore a giallo chiaro, non deve contenere
particelle visibili. Non utilizzare i flaconcini che presentano
particelle o scolorimento.
* Determinare il volume totale dell`infusione sulla base del peso
del singolo paziente, ossia 100 ml (se il peso del paziente e` 20
kg o meno), oppure 250 ml (se il peso supera 20 kg) di soluzione
per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
* Aspirare e scartare un volume di soluzione per infusione di
cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) dalla sacca per infusione, pari al
volume totale di Aldurazyme che si desidera aggiungere.
* Aspirare il necessario volume dai flaconcini di Aldurazyme e
combinare i volumi aspirati.
* Aggiungere i volumi combinati di Aldurazyme alla soluzione per
infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
* Miscelare piano la soluzione per infusione.
* Prima dell`uso, ispezionare visivamente la soluzione per
escludere che presenti particelle.
Utilizzare esclusivamente soluzioni limpide ed incolori, prive di
particelle visibili.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformita` ai requisiti di
legge locali.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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Genzyme Europe B.V., Gooimer 10, NL-1411 DD Naarden, Olanda
8)
NUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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EU/1/03/253/001-003
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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10 giugno 2003
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL GIUGNO 2003)