AGGRASTAT
MERCKSHARP & DOHME SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Tirofiban cloridrato monoidrato 0,281 mg equivalente tirofiban 0,25 mg.
ECCIPIENTI:
Cloruro di sodio, citrato di sodio biidrato, acido citrico anidro, acqua per preparazioniiniettabili, acido cloridrico e/o idrossido di sodio (per l`aggiustamento del pH).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Il tirofiban cloridrato e` un antagonista non peptidico del recet-tore GP IIb/IIIa, un importante recettore di superficie delle piastrine coinvolto nell`aggregazione piastrinica. Il tirofiban cloridrato previene il legame del fibrinogeno al recettore GP IIb/IIIa, bloc-cando in questo modo l`aggregazione piastrinica.
INDICAZIONI:
Aggrastat e` indicato per la prevenzione a breve termine di infarti del miocardio inpazienti con angina instabile o infarto miocardico non-Q con l`ultimo episodio di dolore toracico che si manifesta entro le 12 ore e con alterazioni all`ECG e/o enzimi cardiaci elevati. I pazientiche piu` verosimilmente traggono beneficio dal trattamento con Aggrastat, sono quelli ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico entro i primi 3-4 giorni successivi l`inizio dei sintomidi angina acuta compresi, ad esempio, coloro che probabilmente saranno sottoposti ad una precoce PTCA (PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty). E` previsto che Ag-grastat venga usato con acido acetilsalicilico ed eparina non frazionata.
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato in pazienti ipersensibili ad uno dei costituenti della prepa-razione o in coloro che hanno sviluppato trombocitopenia durante una precedente somministrazione di un antagonista del recettore GP IIb/IIIa. Poiche` l`inibizione dell`aggregazione piastrinicaaumenta il rischio di sanguinamento, e` controindicato in pazienti con: anamnesi positiva per ictus entro i 30 giorni precedenti o anamnesi positiva per ictus emorragico; anamnesi positivaper patologia intracranica (per es. neoplasia, malformazione arterovenosa, aneurisma); sanguinamento clinicamente rilevante in atto o recente (entro i 30 giorni precedenti il trattamento) (peres. sanguinamento gastrointestinale); ipertensione maligna; trauma rilevante o intervento di chirurgia maggiore entro le sei settimane precedenti; trombocitopenia (conta piastrinica<100.000/mm
3), alterazioni della funzione piastrinica; alterazioni della coagulazione [per es.
tempo di protrombina >1,3 volte la norma o INR (International Normalized Ratio) >1,5]; insuf-ficienza epatica severa.
EFFETTI INDESIDERATI:
Sanguinamenti: l`evento indesiderato correlato alla terapia con Aggrastat (usa-to in concomitanza con eparina non frazionata ed ASA) piu` comunemente riportato, e` stato il sanguinamento di solito di natura piu` lieve. Nello studio PRISM-PLUS, l`incidenza globale disanguinamento importante secondo i criteri TIMI (definito come riduzione dell`emoglobina di oltre 50 g/l con o senza sito identificato, emorragia intracranica o tamponamento cardiaco) in pa-zienti trattati con Aggrastat in associazione con eparina, non e` stata significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo. L`incidenza di sanguinamento importante secondo icriteri TIMI e` stata dell`1,4 % per Aggrastat in associazione con eparina e dello 0,8 % per il gruppo di controllo (che riceveva eparina). L`incidenza di sanguinamento minore secondo i criteriTIMI (definiti come riduzione dell`emoglobina di oltre 30 g/l con sanguinamento da sito noto, ematuria macroscopica spontanea, ematemesi o emottisi) e` stata del 10,5 % per Aggrastat inassociazione con eparina e dell`8,0 % per il gruppo di controllo. Non ci sono state segnalazioni di sanguinamento intracranico per Aggrastat in associazione con eparina o nel gruppo di con-trollo. L`incidenza di sanguinamento retroperitoneale segnalata per Aggrastat in associazione con eparina e` stata dello 0,0 % e per il gruppo di controllo dello 0,1 %. La percentuale di pazientiche ha ricevuto una trasfusione (inclusi concentrati d`emazie, plasma fresco congelato, sangue intero crioprecipitato e piastrine) e` stata del 4,0 % per Aggrastat e del 2,8 % per il gruppo dicontrollo. Aggrastat somministrato con eparina non frazionata ed ASA e` stato associato con sanguinamenti gastrointestinali, emorroidari, e post operatori, epistassi, sanguinamenti gengi-vali e dermatorragie superficiali cosi` come stillicidio emorragico nell`area dei siti di puntura intravascolare (per es., negli esami di cateterismo cardiaco) significativamente piu` spesso checon eparina non frazionata ed ASA da soli. Reazioni indesiderate non associate a sanguinamento
:
le piu` comuni reazioni indesiderate da farmaco (incidenza oltre 1 %) associate con Ag-grastat somministrato in concomitanza con eparina, a prescindere dal sanguinamento, sono state nausea (1,7 %), febbre (1,5 %) e cefalea (1,1 %); nausea, febbre e cefalea si sono verfi-cate con un`incidenza rispettivamente dell`1,4 %, 1,1 % e 1,2 % nel gruppo di controllo. L`incidenza di eventi indesiderati non correlati a sanguinamento e` stata piu` elevata nelle donne(rispetto agli uomini) e nei pazienti piu` anziani (rispetto ai pazienti piu` giovani). Comunque, le incidenze degli eventi indesiderati non correlati al sanguinamento in questi pazienti erano com-parabili per il gruppo "Aggrastat con eparina" e il gruppo "eparina da sola". Parametri di laboratorio: le piu` comuni modificazioni dei parametri di laboratorio associate con Aggrastat correlateal sanguinamento sono state: riduzione dei livelli dell`emoglobina e dell`ematocrito e un aumento dell`incidenza di sangue occulto nelle urine e nelle feci. Occasionalmente, durante la terapiacon Aggrastat, si e` verificata una riduzione acuta della conta piastrinica o la trombocitopenia. La percentuale di pazienti nei quali la conta piastrinica e` scesa al di sotto di 90.000/mm3 e` statadell`1,5 %. La percentuale di pazienti nei quali la conta piastrinica e` scesa al di sotto di 50.000/ mm3 e` stata dello 0,3 %. Queste riduzioni sono state reversibili con la sospensione di Aggrastat.Nell`esperienza post-marketing sono state riportate raramente le seguenti ulteriori reazioni indesiderate ; si tratta di dati provenienti da comunicazioni spontanee di cui non e` possibile calco-lare le precise incidenze: Sanguinamento: sanguinamento intracranico, sanguinamento retroperitoneale ed emopericardio. Sanguinamenti fatali sono stati riportati raramente. Organi-smo nella sua interezza: riduzioni acute e/o gravi (<20.000/mm
3) delle conte piastriniche che
possono essere associate a brividi, lieve rialzo febbrile o complicanze emorragiche (vedere so-pra Parametri di laboratorio); Ipersensibilita
`:
rash ed orticaria.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Non e` raccomandata la somministrazione da solo senza eparina nonfrazionata. L`efficacia e la sicurezza in associazione con eparine a basso peso molecolare non e` stata studiata. L`esperienza sull`uso del tirofiban cloridrato nelle seguenti malattie e condizionie` insufficiente; tuttavia, e` prevedibile un aumentato rischio di sanguinamento. Quindi, il tirofiban cloridrato non e` raccomandato in: rianimazione cardiopolmonare traumatica o protratta, biopsiad`organo o litotripsia entro le 2 settimane precedenti; trauma severo o chirurgia maggiore >6 settimane ma <3 mesi precedenti; ulcera peptica in fase attiva entro i 3 mesi precedenti; iper-tensione non controllata (>180/110 mm Hg); pericardite acuta; vasculite in atto o anamnestica nota; sospetta dissezione aortica; retinopatia emorragica; sangue occulto nelle feci o ematuria;terapia trombolitica - in concomitanza o entro le 48 ore precedenti la somministrazione di tirofiban cloridrato; uso concomitante di farmaci che aumentano in modo rilevante il rischio di san-guinamento (per es. cumarinici, altri inibitori GP IIb/IIIa per uso parenterale, soluzioni di destrano). Non c`e` esperienza terapeutica con tirofiban cloridrato in pazienti per i quali e` indicatala terapia trombolitica (per es. infarto miocardico transmurale acuto con nuove onde Q patologiche o sovraslivellamento del tratto ST o blocco di branca sinistro all`ECG). Di conseguenza,in queste circostanze, l`uso del tirofiban cloridrato non e` raccomandato. L`infusione di Aggrastat deve essere interrotta immediatamente se le circostanze fanno ritenere che sia necessaria laterapia trombolitica (inclusa l`occlusione acuta durante PTCA) o se il paziente debba essere sottoposto ad intervento di bypass coronarico (CABG = coronary artery bypass graft) d`urgenza
o richieda una pompa a palloncino intra-aortica. Ci sono dati limitati sull`efficacia nei pazientiimmediatamente sottoposti a PTCA. Altre note e misure preventive. I dati su una nuova somministrazione di Aggrastat sono insufficienti. Durante il trattamento con Aggrastat i pazienti de-vono essere monitorizzati attentamente per i sanguinamenti. Se e` necessario il trattamento dell`emorragia, deve essere considerata la sospensione di Aggrastat . In caso di sanguinamentimaggiori o incontrollabili, il tirofiban cloridrato deve essere interrotto immediatamente. Aggrastat deve essere usato con particolare cautela nelle seguenti condizioni e gruppi di pazienti:sanguinamenti recenti clinicamente rilevanti (entro l`anno); puntura di un vaso non comprimibile entro le 24 ore precedenti la somministrazione di Aggrastat; insufficienza cardiaca severa acutao cronica; shock cardiogeno; insufficienza epatica da lieve a moderata; conta piastrinica < 150.000/mm3, anamnesi nota per coagulopatia o anomalie della funzione piastrinica o trombo-citopenia; concentrazione emoglobinica inferiore a 11 g/dl o ematocrito < 34 %. Deve essere usata particolare cautela durante la concomitante somministrazione di ticlopidina, clopidogrel,adenosina, dipiridamolo, sulfinpirazone e prostaciclina. Pazienti anziani, pazienti di sesso femminile e pazienti con basso peso corporeo. Pazienti anziani e/o di sesso femminile hanno avutouna incidenza piu` elevata di complicanze emorragiche rispetto ai pazienti piu` giovani o di sesso maschile, rispettivamente. Pazienti con un basso peso corporeo hanno avuto una incidenza piu`elevata di sanguinamenti rispetto a pazienti con un peso corporeo piu` elevato. Per tali ragioni Aggrastat deve essere usato con cautela in questi pazienti e l`effetto dell`eparina deve esseremonitorizzato attentamente. Funzione renale compromessa. Negli studi clinici e` stato evidenziato che il rischio di sanguinamento aumenta con la riduzione della clearance della creatininae, dunque, anche con la ridotta clearance plasmatica del tirofiban. Percio`, i pazienti con ridotta funzione renale (clearance della creatinina <60 ml/min) devono essere monitorizzati attenta-mente per il sanguinamento durante il trattamento con Aggrastat e deve essere attentamente monitorizzato l`effetto dell`eparina. Nella insufficienza renale severa il dosaggio di Aggrastatdeve esere ridotto. Via arteriosa femorale. Durante il trattamento con Aggrastat c`e` un significativo incremento nell`incidenza di sanguinamenti, specialmente nell`area arteriosa femorale,dove viene introdotta la cannula del catetere. Prestare attenzione al fine di assicurare che sia punta solo la parete anteriore dell`arteria femorale. Le cannule inserite nelle arterie possono es-sere rimosse quando la coagulazione e` tornata nella norma, per es. quando il tempo di coagulazione attivata (ATC = activated clotting time( e` inferiore a 180 secondi, (generalmente 2-6ore dopo la sospensione dell`eparina). Dopo la rimozione della cannula guida deve essere assicurata, con un assiduo controllo, la validita` dell`emostasi. Misure generali di assistenza. Il nu-mero di punture vascolari e quello delle iniezioni intramuscolari, deve essere ridotto al minimo durante il trattamento con Aggrastat. Si deve utilizzare una via endovenosa solo in siti corporeicomprimibili. Tutti i siti di punture vascolari devono essere documentati e strettamente monitorizzati. Deve essere considerato in modo critico l`uso di cateteri urinari, l`intubazione nasotra-cheale ed i sondini nasogastrici. Monitoraggio dei valori di laboratorio. La conta piastrinica, i livelli dell`emoglobina e dell`ematocrito devono essere determinati sia prima del trattamento conAggrastat che entro 2-6 ore dopo l`inizio della terapia con Aggrastat e successivamente, durante la terapia, almeno una volta al giorno (o piu` frequentemente se c`e` l`evidenza di una marcatariduzione). Se la conta delle piastrine scende sotto le 90.000/mm
3 , deve essere effettuata una
ulteriore conta delle piastrine al fine di escludere la pseudotrombocitopenia. Se la trombocito-penia e` confermata, Aggrastat e l`eparina devono essere interrotti. I pazienti devono essere monitorizzati per i sanguinamenti e, se necessario, trattati. Inoltre, il tempo di tromboplastinaattivata (APTT) deve essere determinato prima del trattamento, gli effetti anticoagulanti dell`eparina devono essere attentamente monitorizzati con ripetute determinazioni dell`APTT edil dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza. Possono verificarsi sanguinamenti potenzialmente pericolosi per la vita, specialmente quando l`eparina viene somministrata con altriprodotti che influenzano l`emostasi, quali gli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa.
USO IN GRAVIDANZA:
Per il tirofiban cloridrato non sono disponibili dati clinici riguardanti le donnein stato di gravidanza. Studi sugli animali hanno fornito un`informazione limitata nei confronti degli effetti sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post natale. Non deveessere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Non e` noto se Aggrastat venga escreto nel latte umano, ma e` noto che viene escreto nel latte di ratto. Vista la po-tenzialita` di effetti indesiderati sul lattante, deve essere deciso se sospendere l`allattamento o il farmaco, tenendo conto dell`importanza del farmaco per la madre.
EFFETTI SULLA GUIDA E USO DI MACCHINARI:
Non c`e` esperienza terapeutica con Aggrastat in eta` pediatrica;percio`, l`uso di Aggrastat non e` raccomandato in questi pazienti. Non ci sono dati che indichino
che Aggrastat comprometta la capacita` di guidare e l`uso di macchinari.
INTERAZIONI:
La somministrazione concomitante di Aggrastat ed ASA aumenta l`inibizionedell`aggregazione piastrinica ex vivo indotta dall`adenosin difosfato (ADP) in maniera maggiore
rispetto all`ASA da solo. La somministrazione concomitante di Aggrastat ed eparina non frazio-nata aumenta il prolungamento del tempo di emorragia in maniera maggiore rispetto all`eparina non frazionata da sola. Usando in concomitanza Aggrastat con eparina non frazionata ed ASAsi e` verficata una piu` alta incidenza di sanguinamenti rispetto a quando sono stati usati insieme solo eparina non frazionata ed ASA. La somministrazione concomitante di Aggrastat (circa lameta` della dose raccomandata) e ticlopidina, ha aumentato significativamente l`inibizione dell`aggregazione piastrinica indotta sia da ADP che collagene. Aggrastat ha prolungato il tempodi emorragia; comunque, con la somministrazione concomitante di Aggrastat e ticlopidina non si e` osservato un effetto additivo sul tempo di emorragia. La somministrazione concomitantedi ticlopidina non ha alterato la farmacocinetica del tirofiban cloridrato. L`uso concomitante del warfarin con Aggrastat piu` eparina e` stato associato con un aumentato rischio di sanguinamen-to.
POSOLOGIA:
Questo prodotto e` solo per uso ospedaliero da parte di medici specialisti esperti nel-la gestione di sindromi coronariche acute. Aggrastat concentrato per soluzione per infusione endovenosa deve essere diluito prima dell`uso. Aggrastat viene somministrato per via endove-nosa ad una iniziale velocita` di infusione di 0,4 mcg/kg/min in 30 minuti. Alla fine dell`infusione iniziale, Aggrastat deve essere proseguito ad una velocita` di infusione di mantenimento di 0,1mcg/kg/min. Aggrastat deve essere somministrato con eparina non frazionata (usualmente un bolo endovenoso di 5.000 unita` (U) contemporaneamente all`inizio della terapia con Aggrastat,poi circa 1.000 U per ora, titolata sulla base del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), che deve essere circa il doppio del valore normale), e con ASA, salvo controindicazioni.Non e` necessario un aggiustamento del dosaggio per gli anziani. Pazienti con insufficienza renale severa. Nell`insufficienza renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min) il dosaggiodi Aggrastat deve essere ridotto del 50 %. La seguente tabella viene fornita come guida per l`aggiustamento del dosaggio in base al peso. La maggior parte dei pazienti Insufficienza renale severa Peso dei Velocita` di Velocita` di Velocita` di Velocita` dipazienti infusione di infusione di infusione infusione di
(kg) carico per mantenimento di carico per mantenimento
30 min (ml/h) (ml/h) 30 min (ml/h) (ml/h) 30-37 16 4 8 2 38-45 20 5 10 3
46-54 24 6 12 355-62 28 7 14 4 63-70 32 8 16 471-79 36 9 18 5 80-87 40 10 20 5 88-95 44 11 22 696-104 48 12 24 6
105-112 52 13 26 7 113-120 56 14 28 7121-128 60 15 30 8
129-137 64 16 32 8 138-145 68 17 34 9146-153 72 18 36 9
Inizio e durata della terapia con Aggrastat. Aggrastat, in modo ottimale, deve essere iniziato entro 12 ore dopo l`ultimo episodio anginoso. La durata raccomandata della terapia non deve es-sere inferiore a 48 ore. L`infusione di Aggrastat e di eparina non frazionata puo` essere
proseguita durante l`angiografia coronarica e deve essere mantenuta per almeno 12 ore e non oltre le 24 ore successive all`angioplastica/aterectomia. L`infusione deve essere sospesa unavolta che il paziente sia clinicamente stabile e non siano programmate dal medico curante tecniche d`intervento coronarico. L`intera durata del trattamento non deve essere superiore a 108 ore. Terapia concomitante (eparina non frazionata, ASA). Il trattamento con eparina non frazio-nata va iniziato con un bolo endovenoso di 5.000 U e quindi proseguito con un`infusione di
mantenimento di 1.000 U per ora. Il dosaggio dell`eparina e` titolato in modo da mantenere un APTT di circa il doppio del valore normale. Salvo controindicazioni, tutti i pazienti devono rice-vere ASA per os prima dell`inizio di Aggrastat. Il trattamento con questo farmaco deve essere
proseguito almeno per la durata dell`infusione di Aggrastat. Se e` richiesta l`angioplastica coronarica (PTCA), l`eparina deve essere sospesa dopo PTCA e le cannule devono essere rimosseuna volta che la coagulazione sia ritornata nella norma, per es. quando il tempo di coagulazione
attivata [ATC = activated clotting time] e` inferiore a 180 secondi (di solito 2-6 ore dopo la sospensione dell`eparina).
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Aggrastat concentrato deve essere diluito prima dell`uso:estrarre 50 ml da un contenitore con 250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % o soluzione glucosata al 5 % sterili e sostituire con 50 ml di Aggrastat (da un flacone perforabile di 50 ml) inmodo da costituire una concentrazione di 50 (g/ml. Mescolare bene prima dell`uso; usare in accordo ai corrispondenti calcoli del dosaggio descritti in precedenza. Ove la soluzione ed il con-tenitore lo permettano, i farmaci parenterali devono essere esaminati prima dell`uso per particelle o variazioni di colore rilevabili visivamente. Aggrastat deve essere somministrato soloper via endovenosa e puo` essere somministrato con eparina non frazionata attraverso lo stesso deflussore. Si raccomanda che Aggrastat sia somministrato con un set da infusione calibrato,usando materiale sterile. Prestare attenzione al fine di assicurare che non si verifichi il prolungamento del tempo d`infusione della dose iniziale e che siano evitati errori di calcolo della velo-cita` di infusione, sulla base del peso del paziente, per la dose di mantenimento. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione, una volta diluita, deve essere usata immedia-tamente. Se non viene usata immediatamente, le condizioni di conservazione adottate sono sotto la responsabilita` del preparatore e normalmente non si dovrebbero superare le 24 ore a 2-8-oC, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni controllate e convalidate di asepsi. Avvertenza. Incompatibilita
`:
non sono state riscontrate incompatibilita` fra Aggrastate le seguenti formulazioni endovenose: eparina, dopamina, lidocaina, cloruro di potassio e famotidina per via iniettabile. E` stata riscontrata incompatibilita` con il diazepam. Pertanto Aggra-stat e il diazepam non devono essere somministrati nella stessa via endovenosa.
SOVRADOSAGGIO:
Negli studi clinici si e` verificato sovradosaggio involontario con tirofiban cloridra-to, fino a 50 mcg/kg in bolo in 3 minuti o 1,2 mcg/kg/min come infusione iniziale. Si e` verificato anche un sovradosaggio fino a 1,47 mcg/kg/min come velocita` di infusione di mantenimento.Sintomi di sovradosaggio
:
il sintomo di sovradosaggio piu` comunemente riportato e` stato il sanguinamento, usualmente sanguinamento delle mucose e sanguinamento localizzato nel sitodella puntura arteriosa per il cateterismo cardiaco ma anche casi singoli di emorragie intracraniche e sanguinamenti retroperitoneali. Misure: il sovradosaggio con tirofiban cloridrato deveessere trattato in accordo con le condizioni del paziente e con la valutazione del medico curante. Se e` necessario il trattamento dell`emorragia, l`infusione di Aggrastat deve essere interrotta. De-vono essere anche considerate le trasfusioni di sangue e/o trombociti. Aggrastat puo` essere rimosso mediante emodialisi.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Non congelare.